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小兒白血病

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就診指南

• 相關癥狀： 小兒白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 白血病由于惡性細胞克隆無節(jié)制地不斷增殖，結果引起骨髓衰竭和全身組織器官受浸潤，由此產(chǎn)生了臨床一系列的癥狀和體征。目前認為造成骨髓衰竭的原因一是由于大量增殖細胞在空間上擠占了骨髓腔，二是由于白血病細胞能產(chǎn)生一些體液抑制因子，如酸性同種鐵蛋白(isoferritin)等抑制正常造血細胞的增殖。白血病患者常見臨床特征見表5。 1.起病 小兒急性白血病半數(shù)以上病例急性發(fā)病，初期主要表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱、感染等癥狀，病程拖延后器官受浸潤的癥狀體征越來越明顯。少數(shù)病兒緩慢起病，表現(xiàn)為乏力、納差、精神不振，面色蒼白日趨明顯，并出現(xiàn)輕微出血現(xiàn)象，此時多能確診。 2.貧血 貧血出現(xiàn)早且進行性加重，多為正細胞正色素性，表現(xiàn)為進行性皮膚黏膜蒼白、易倦、虛弱、活動后氣促等，年長兒可訴頭昏、頭痛、心悸、耳鳴。貧血主要由于紅細胞生成受抑，此外骨髓內紅細胞無效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。 3.出血 大部分急白病兒有不同程度的出血，癥狀以鼻出血、牙齦出血及皮膚紫癜最常見。輕者僅見下肢少量瘀點、瘀斑和少量鼻出血;重者可見全身廣泛出血，皮膚大片瘀斑、鼻出血、牙齦出血、尿血等，呼吸、消化道出血和顱內出血常可致命。通常AML較ALL出血為重，尤其是M3的治療初期易并發(fā)彌散性血管內凝血而致命。血小板的質和量的改變是出血的重要原因，肝臟受浸潤后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛細血管受損后通透性增加均可加重出血。 4.白血病細胞浸潤特征 白血病細胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通過血液循環(huán)幾乎可以浸潤全身所有的組織器官, 表現(xiàn)可有骨痛，關節(jié)痛，肝、脾、淋巴結腫大，皮膚黏膜浸潤，神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，睪丸浸潤及其他系統(tǒng)、器官的浸潤等。 淋巴結及肝脾腫大是病兒常見的就診原因之一，淋巴結從黃豆、花生米大到鴿蛋大小不等，圓而飽滿，質韌無觸痛，常見于頸部、腋下及腹股溝部，深部淋巴結腫大可引起鄰近組織器官的受壓癥狀，如縱隔淋巴結腫大可壓迫上腔靜脈引起“上腔靜脈綜合征”。不同類型的白血病肝脾受浸潤的程度不同，通常ALL較ANLL顯著。在ALL中又以T細胞性急淋(T-ALL)及成熟B細胞急淋(B-ALL)更明顯。肝脾淋巴結腫大的程度表明機體的腫瘤負荷量，是臨床用以判別復發(fā)危險度的指標，但是隨著近年早期強烈化療的實施，其預后價值已明顯降低，只是在化療的敏感度觀察上是一種方便的指標。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和睪丸白血病(TL)可發(fā)生于發(fā)病的初期或復發(fā)時。CNSL以浸潤軟腦膜為主，臨床出現(xiàn)顱內壓增高、腦神經(jīng)受損和腦脊液改變，重者可有意識改變或抽搐、癱瘓等。睪丸受損主要表現(xiàn)為無痛性、硬性結節(jié)狀腫大。髓外白血病防治的成敗，決定整個治療計劃的成敗，應高度重視。 骨和關節(jié)疼痛是白血病細胞浸潤骨膜、關節(jié)及骨皮質所致。小兒以四肢長骨及其關節(jié)受累為主，常易誤診為風濕、類風濕性關節(jié)炎等病。此外心、腎、肺、胸膜、皮膚黏膜等都可侵犯，但是不同類型的白血病表現(xiàn)有所不同，如急性單核細胞白血病常有齒齦增生、出血和潰瘍;急性粒細胞白血病易見到眼眶周圍的綠色瘤，先天性白血病常有無色，青灰或紫紅色的白血病浸潤結節(jié)。有人統(tǒng)計了急性白血病患兒常見癥狀及其發(fā)生率，具體見表6。 5.發(fā)熱與感染 ALL患兒發(fā)病時發(fā)熱較ANLL患兒多見，急性白血病本身多不發(fā)熱或僅有低熱，凡熱度>38.5℃以上者應高度疑有感染。熱型多為不規(guī)則，熱度高低不等，隨感染部位及程度而異，常見的有呼吸道、消化道、皮膚、肛周、軟組織、泌尿道等。由于患者特異及非特異免疫功能均降低，感染易擴散為敗血癥。病原體可為細菌、病毒、真菌、結核桿菌等，但常見的仍以大腸埃希桿菌、沙門菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等居多，有報告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趨勢。 診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象檢查。 小兒急性白血病有時首發(fā)癥狀類似類風濕性關節(jié)炎、心包炎、腦膜炎、腦神經(jīng)麻痹、胃腸道出血、上腔靜脈壓迫綜合征等表現(xiàn)。臨床醫(yī)師須對此提高警惕，增強識別能力，避免貽誤診斷。
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關疾?。?/span> 小兒白血病可以并發(fā)哪些疾??？ 1.貧血和出血 貧血進行性加重，可出現(xiàn)心悸、耳鳴?？砂l(fā)生不同程度的出血，皮下血腫;眼底視網(wǎng)膜出血，導致視力減退;消化道和泌尿道出血;顱內出血時顱內壓增高，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等。消化道和顱內出血可致患兒死亡。可發(fā)生溶血，可并發(fā)DIC等。 2.感染 常并發(fā)感染，易擴散為敗血癥;常見的感染部位有呼吸系統(tǒng)、皮膚癤腫、腸道炎癥，肛周炎等, 可發(fā)生鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染等。 3.白血病細胞浸潤 可并發(fā)骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤，肝脾、淋巴結腫大;上腔靜脈綜合征;關節(jié)腫痛，使行動受礙;中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤時可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可表現(xiàn)為顱內壓增高，有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經(jīng)損害癥，甚至發(fā)生癲癇樣發(fā)作，意識障礙等;兩側腮腺無痛性增大;睪丸白血病;腎臟明顯腫大;皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤時，引起相應臟器功能障礙的癥狀等。
• 多發(fā)檢查： 小兒白血病應該做哪些檢查？ 1.血象 急白患兒血象通常表現(xiàn)為血小板計數(shù)(BPC)降低、血紅蛋白(Hb)降低，貧血一般為正細胞正色素性。白細胞總數(shù)高低不一，白細胞計數(shù)(WBC)約半數(shù)以上增高，余可正?；蚪档?。白細胞升高者外周血中易見到白血病細胞，是診斷白血病的有力證據(jù)。白細胞降低者血中不易見到白血病細胞，又稱為非白血性白血病(aleukemic leukemia)。血小板常減少。有報告1024例ALL患兒的血象如下： (1)白細胞：50×109/L者占19%。 (2)Hb水平：110g/L占14%。 (3)BPC：≤20×109/L占29%，(20～49)×109/L占23%，(50～99)×109/L占20%，≥100×109/L占29%。 2.骨髓象 初診急白患兒的骨髓象絕大部分增生明顯活躍或極度活躍，少數(shù)病例顯示增生低下稱為低增生性白血病，后者預后較佳。至今為止骨髓象仍是診斷急白的最確切依據(jù)，其中原始加幼稚細胞的比例≥30%方可診斷，ANLL還要去掉紅系再計算這個比例。由于骨髓中正常造血細胞的分化成熟障礙，代之而起的是大量停滯于某個階段的白血病細胞，因之出現(xiàn)成熟過程中的一至多個階段缺如，稱為“裂孔”現(xiàn)象。AML中尤其是原幼粒細胞中，?？梢姷桨魻畹腁uer小體，在與ALL的鑒別中有一定價值。近年發(fā)現(xiàn)3，3-二基聯(lián)苯胺染色的AML細胞中可見到棒狀或紡錘形phi小體，50%以上的急粒中可檢出，有助于鑒別診斷。 3.糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GCR)測定 幾乎所有ALL的誘導緩解治療均采用了糖皮質激素，但是治療結果并不一致，研究發(fā)現(xiàn)白血病細胞膜上的GCR數(shù)與其對糖皮質激素的敏感度有很大關系，也與預后有很大關系。常用的方法有受體放射配基結合分析法等。 4.其他 白血病的免疫學、細胞化學、細胞遺傳學檢查前已述及，透射電鏡等的使用可幫助診斷M7和急性未分化性白血病，末端脫氧核苷酸轉移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明顯減低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明顯增高，因而有一定鑒別意義。 X線表現(xiàn)：急白的X線多為非特異性，胸片常有肺門淋巴結腫大，白血病浸潤肺時可見斑狀影。T-ALL常有縱隔腫塊影。骨X線常顯示骨質疏松和脫鈣，有時有局灶性溶骨和層狀骨膜反應征，長骨干骨骺端出現(xiàn)密度降低的橫紋帶稱為白血病線。
• 治療方法： 　　(一)治療 　　1.一般治療及支持療法 　　(1)加強護理，臥床休息 　　2)作好保護性隔離：應與有感染的患者隔離。對粒細胞缺乏的患兒，力爭創(chuàng)造條件給予單間病房或層流病室。 　　(3)積極防治繼發(fā)感染：堅持口腔、會陰部及皮膚清潔護理。當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染。一般多主張自化療開展即長期口服磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方新諾明)每天25mg/kg，每周服3天停4天，預防卡肺囊蟲肺炎。已有感染癥狀時應送細菌培養(yǎng)后選用恰當?shù)目股?，對消化道真菌病選用制霉菌素(制真菌素)、克霉唑等。接觸水痘給人血丙種球蛋白每天1.3ml/kg，肌注3天或阿糖胞苷(Ara-C)每天30mg/m2肌注3天。對合并水痘或帶狀皰疹患兒應停用皮質激素，給予阿糖胞苷(Ara-C)每天(100mg/m2)靜滴3～5天或給予阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)治療。 　　(4)尿酸腎病的防治： ①對白細胞數(shù)極高的患兒在化療開始前應給予“水化”、“堿化”，即：供給充分液量每天2000～3000ml/m2;靜注或口服，以維持尿量每小時>100ml/m2。 ②堿化尿液：碳酸氫鈉靜滴或口服，保持尿pH>7.0。 　　(5)輸血或成分輸血：糾正貧血可輸新鮮血或濃縮紅細胞，使血紅蛋白達70～80g/L。血小板過低可輸濃縮血小板，每天可給4～6U(400ml全血中所獲血小板為1U)。最好使血小板維持在30×109/L以上。粒細胞過低，可考慮輸濃縮白細胞。因粒細胞壽命僅數(shù)小時。療效不確切。目前對此多持否定態(tài)度，認為粒細胞含有白細胞抗原。受者會產(chǎn)生抗白細胞抗體。最好粒細胞懸液經(jīng)過15Gy射線照射后再用。 　　2.化學藥物療法 為白血病的主要療法。 　　(1)化療的主要原則：聯(lián)合、足量、按型、間歇、長期。 ①聯(lián)合用藥：協(xié)同增效、減少復發(fā)?？商岣呔徑饴屎烷L期存活率。 ②足量給藥：在誘導治療階段足夠大量的投藥，盡可能多的殺滅白血病細胞，使骨髓迅速達到抑制狀態(tài)，對以后減少復發(fā)極為重要。 ③按型治療：白血病是一組異質性疾病，不同類型的白血病在治療方案上有所不同，應按型施治。 ④間歇化療：兩療程之間應有間歇，以利正常血細胞再生，并使處于G0期白血病細胞進入增殖循環(huán)，在下次化療中易被殺死。 ⑤長期治療：防止復發(fā)，提高長期生存率。 　　(2)化療的基本程序：在長達數(shù)年的化療中，可歸納為兩大基本程序： ①誘導緩解治療(包括誘導分化治療)：即用幾種不同的藥物聯(lián)合、足量用藥，盡可能多的殺滅白血病細胞，力爭在較短時間內(一般4周)使病人盡快達到完全緩解，骨髓原始細胞降至20%，包括無效者。分析療效時，凡治療不足2個療程者(急淋為2周，急非淋為4周)不予統(tǒng)計。完全緩解時間從治療后CR時算起。 　　(4)持續(xù)完全緩解(CCR)：是指經(jīng)治療達到CR后從未復發(fā)。 　　(5)長期存活：自白血病確診之日算起，存活時間包括無病或帶病生存。 (6)臨床治愈：指停止化學治療5年或無病生存達10年者。 5.高危急淋化療 　　(1)誘導緩解化療(4周)： ①方案1：VDLP 長春新堿(VCR)每次1.5mg/m2，靜注每周1次(第1，8，15，22天)，共4周。潑尼松(Pred)每天60mg/m2，口服，第1～28天。柔紅霉素(DNR)每天20～30mg/m2，靜滴每周1次(第1，8，15，22天)，或連用3天(第1～3天)。門冬酰胺酶(L-ASP)每次6000～1萬U/m2，靜滴或肌注，于第1～15天內給10次，或隔天1次共用10次。 ②方案2：CODP 門冬酰胺酶(L-ASP)(即VDLP 環(huán)磷酰胺)。長春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)同上。柔紅霉素(DNR)每天30～40mg/m2，靜滴共2天(第1，2天)。環(huán)磷酰胺(CTX)600～1000mg/m2，靜滴第1天。門冬酰胺酶(L-ASP)劑量同方案1，靜滴或肌注，于第15～28天內，共給10次。 ③誘導緩解化療注意事項： A.診斷時外周血白細胞過高(>100×109/L)，宜先用較緩和化療方案(如VP方案)1周左右，并同時口服?a href=\\\"http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/4e310.html \\\" target=\\\"_blank\\\" class=blue>疣堰蝕跡?緩笤儆們苛一?品槳鋼瘟啤?B.若患兒合并嚴重感染，應先用有效抗感染藥物治療數(shù)天，待感染好轉再開始化療，或酌情先用較緩和VP方案化療，待感染基本控制后再改用強烈誘導化療方案。 C.門冬酰胺酶(L-ASP)可引起過敏反應，用前須作皮膚過敏試驗，治療期間要吃低脂肪飲食，防止出血性胰腺炎發(fā)生。 D.要密切觀察血象改變，加強支持療法。 E.應在正規(guī)誘導化療后第2，4周作骨穿檢查，如第4周仍未達到CR，要考慮更換方案。 　　(2)鞏固治療(4周)：采用CAT方案：環(huán)磷酰胺(CTX)600～1000mg/m2，靜滴第1天。阿糖胞苷(Ara-C)每天75～100mg/m2，分2次肌注，第1～4天及第8～11天。硫鳥嘌呤(6-TG)或巰嘌呤(6-MP)每天75mg/m2口服，第1～21天。 　　(3)髓外白血病預防： ①三聯(lián)鞘注：于誘導治療期間每周鞘注1次，鞏固及早期強化治療期間各鞘注1次。鞘注藥物及劑量見表7。 ②HDMTX-CF(大劑量甲氨蝶呤-四氫葉酸)療法：于鞏固治療休息1～3周后，如中性粒細胞絕對值(ANC)>1.0×109/L，血小板(plt)>100×109/L，尿常規(guī)及肝、腎功能正常者開始治療，每10天為一療程，共3個療程。每療程甲氨蝶呤(MTX)3.0g/m2，1/6量(不超過500mg/次)作為突擊量在30～60min內快速靜脈滴入，余量于12～24h內勻速滴入。于突擊量甲氨蝶呤(MTX)滴入后，行三聯(lián)鞘注1次。滴注甲氨蝶呤(MTX)開始后第25～36小時(即輸完后12h)用四氫葉酸鈣解救，首次60mg/m2，以后24mg/m2，每12小時1次，共6～8次。為預防腎毒性，治療期間需“堿化”、“水化”，即治療前后3天口服碳酸氫鈉1g，3次/d，使尿pH>7，必要時治療當天給5%碳酸氫鈉3～5ml/kg，靜點。用大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)當天及后3天需“水化”(每天2000～3000ml/m2)。大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)治療期間同步用VP方案。有大量胸腔積液及腹水者不應用大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)治療。 ③顱腦放療：用于3歲以上患兒，于CR后6個月開始。作大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)療法后3個月內不進行顱腦放療?？倓┝?8Gy，分15次于3周內完成，同時每周鞘注1次。放療期間口服硫鳥嘌呤(6-TG)(或巰嘌呤)和甲氨蝶呤(MTX)，或用VP方案。 　　(4)早期強化治療(4周)： ①強化方案1：用VDLP 4周或VDLP 2周，然后繼用替尼泊苷(VM-26，鬼臼噻吩甙) 阿糖胞苷(Ara-C) 2周，具體用法：替尼泊苷(VM-26) 160mg/m2 10%葡萄糖液500ml/m2，靜滴4h，繼給阿糖胞苷(Ara-C)200～300mg/m2靜滴1h，每周1～2次。 ②強化方案2：COAP 2個療程。VP同上，環(huán)磷酰胺(CTX) 600～800mg/m2靜滴，第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2，分2次肌注，第1～7天。待血象恢復后再用第2療程。 　　(5)維持及加強治療： ①維持用藥：硫鳥嘌呤(6-TG)(或硫嘌呤)每天75mg/m2，持續(xù)口服，甲氨蝶呤(MTX)20～40mg/m2，靜注或口服，每周1次，連用4周，休息1周，再用4周后再休息1周，如此反復循環(huán)，遇強化治療時暫停。 ②加強治療(又稱小強化)：每隔10～12周用COAP強化1療程，或用VCP 2周(VP 環(huán)磷酰胺)。 ③加強強化治療(又稱大強化)：維持治療期間每年第6個月用VDP 依托泊苷(VP-16，表鬼臼甲基甙)1個療程[VP同前，DNR每天20～30mg/m2靜滴，連用2～3天，依托泊苷(VP-16)每天100～150mg/m2靜滴，連用2～3天]。每年第12個月用替尼泊苷(VM-26)或依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)1個療程(同早期強化方案)。為預防DNR心臟毒性發(fā)生，DNR累積量不超過360～450mg/m2。 ④維持治療期間三聯(lián)鞘注，每3個月1次。 ⑤總療程：維持治療至持續(xù)完全緩解(CCR)3.5～4年可停藥觀察。 　　6.標危急淋化療 　　(1)誘導緩解方案：同高危急淋。 　　(2)鞏固治療方案：同高危急淋。 　　(3)髓外白血病預防：三聯(lián)鞘注及HDMTX-CF(大劑量甲氨蝶呤-四氫葉酸)療法同高危急淋。對標危急淋可不用顱腦放療，而采用定期重復HDMTX-CF(大劑量甲氨蝶呤-四氫葉酸)療法。如有條件也可酌情行顱腦放療，總劑量18Gy。 　　(4)早期強化治療：同高危急淋。 　　(5)維持治療：硫鳥嘌呤(6-TG)、甲氨蝶呤(MTX)用法同高危急淋。每4周用VP加強1周或每隔10周用VCP或VDP加強2周。未做顱腦放療者每半年重復HDMTX-CF(大劑量甲氨蝶呤-四氫葉酸)療法1～2次，已行顱腦放療者每半年用COAP方案強化1次，總療程維持CCR 3～3.5年，然后停藥觀察。 　　7.國外方案 現(xiàn)介紹當前國外治療小兒急淋的幾個方案供參考： 　　(1)德國BFM協(xié)作組的BFM 76/79方案：其特點是在誘導鞏固治療后進行維持治療(中間維持)6周，然后進行7周的強化治療，可將白血病細胞再次殺到更低水平。德國5年EFS達68%～70%。美國5年EFS達73%，小于10歲患兒達77%。方案簡介如下： ①誘導緩解治療(4周)：長春新堿(VCR)：1.5mg/m2(最大2mg)，靜注，每周1次，用4周。潑尼松(Pred)：每天60mg/m2分次口服，連用28天。門冬酰胺酶(L-ASP)6000U/m2，肌注，每周3次，用9次。柔紅霉素(DNR)25mg/m2，靜滴，每周1次，用4周。甲氨蝶呤(MTX)鞘注，第1，14，28天(1歲8mg、2歲10mg，≥3歲12mg)。 ②鞏固治療(4周)：環(huán)磷酰胺(CTX)1000mg/m2，靜滴，第0，14天。阿糖胞苷(Ara-C)75mg/m2，分2次，每12小時1次，靜滴或肌注。第1～4，8～11，15～18，22～25天。 6MP 60mg/(m2·d)，口服。連用28天。甲氨蝶呤(MTX)，鞘注，每周1次，用4次(劑量同誘導方案)。此階段如行頭顱照射，前2周分10次進行，總量18Gy。 ③中間維持治療(6周)：甲氨蝶呤(MTX)15mg/m2，口服或肌注，每周1次，用4周。巰嘌呤(6-MP)每天60mg/m2，口服連用4周。休2周。 ④再強化治療(7周)：長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜注，每周1次，用3周。 ADM：25mg/m2，靜點，每周1次。用3周。門冬酰胺酶(L-ASP)每天6000U/m2，肌注，每周3次，用6次。地塞米松(DEX)每天10mg/m2，口服，連用21天。甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第0天(用于鞏固階段未行頭顱放療者)。休1周。環(huán)磷酰胺(CTX)：1000mg/m2，靜滴，第29天。阿糖胞苷(Ara-C)：75mg/m-2，分2次，每12小時1次，肌注，第29～32天，36～39天。硫鳥嘌呤(6-TG)：60mg/m2，口服，第28～41天。甲氨蝶呤(MTX)鞘注，第29，36天。 ⑤維持治療：甲氨蝶呤(MTX)：20mg/m2，口服或靜注，每周1次，用4周。巰嘌呤(6-MP)：每天75mg/m2，口服，連用4周。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜注，4周1次。潑尼松(Pred)：每天40mg/m2，口服，連用5天。未行頭顱放療者每12周甲氨蝶呤(MTX)鞘注1次。治療時間，自維持治療開始，男孩3年，女孩2年。 　　(2)美國CCSG協(xié)作組的CCG-192P方案：其特點是鞏固治療采用4種藥物聯(lián)合使用;維持治療階段的治療與標準維持治療(硫鳥嘌呤 甲氨蝶呤)不同，用數(shù)種藥物組成4個組合，輪回交替使用，治療強度大于標準治療。用此方案治療高危急淋CR率為96%，4年EFS為67%，而對照組僅為60%。方案簡介如下： ①誘導緩解治療(28天)：環(huán)磷酰胺(CTX)：1200mg，第0天。潑尼松(Pred)：每天60mg/m2，第1～28天。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2(最大量2mg)，第1，8，15，22，29天。柔紅霉素(DNR)60mg/m2，第2，3天。門冬酰胺酶(L-ASP) 6000U/m2，每周3次，用6次。阿糖胞苷(Ara-C)：鞘注，第0天(1歲20mg;1～2歲30mg;2～3歲50mg;>3歲70mg)。甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第15，29天(1歲6mg;1～2歲8mg;2～3歲10mg;>3歲12mg)。 ②鞏固治療(31天)：阿糖胞苷(Ara-C)每天150mg/m2，第0～7天。硫鳥嘌呤(6-TG)每天75mg/m2，第0～7天。潑尼松(Pred)：減量至0，第0～14天。門冬酰胺酶(L-ASP)：每天6000U/m2，第8～19天(12次)。甲氨蝶呤(MTX)：每天10mg/m2，第20～24天。甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第7，14，21，31天。放療：第0～14天，預防量18Gy(1.8Gy×10次);CNSL治療，頭顱24Gy(2Gy連用12天)，脊髓6Gy(2Gy連用3天)。 ③維持治療：56天1個療程，下列A、B、C、D 4個周期循環(huán)順序使用。治療時間自診斷算起36個月。 A.硫鳥嘌呤(6-TG)每天300mg/m2，第0～3天;環(huán)磷酰胺(CTX)：1200mg/m2，第4天(第1療程用600mg)。 B.長春新堿(VCR)：1.5mg/m2 (最大量2mg)，第11，18，25天;潑尼松(Pred)：每天180mg/m2，第11～17天(不停減)。 C.甲氨蝶呤(MTX)：150mg/m2，靜滴4h，第25天，每療程增加50mg/m2，達到最大耐受量后不再增加。 D.ADM：15mg/m2，第39，40天[累積量達500mg/m2或心功能異常時不用ADM，換用放線菌素D(actinomycin D)750μg/m2，靜注，第40天];阿糖胞苷(Ara-C)：每次40mg/m2，每12小時1次，第41～43天;6TG：每次35mg/m2，每12小時1次，第41～43天;甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第56天。注意事項：A、B、C、D每周開始前，應當中性粒細胞>1.0×109/L，血小板>100×109/L。如前一周期使后一周期推遲(因血象達不到上述要求而等待)，則在下一個56天的療程中，將前一周期用藥量減去20%。如A使B推遲，則下一療程的A應減量20%。 　　3.MSKNY-Ⅱ方案(NY-Ⅱ)：紐約-Ⅱ方案特點是鞏固治療加入大劑量阿糖胞苷(Ara-C)及較大劑量的門冬酰胺酶(L-ASP)及甲氨蝶呤(MTX)。此方案維持治療與CCG-192P方案相似。報告44例中，高危急淋患兒，估計4年EFS達86%，方案簡介如下： 　　(1)誘導治療(28天)：柔紅霉素(DNR)：每天60mg/m2，靜滴，第0，1天。環(huán)磷酰胺(CTX)：1200mg/m2，靜滴，第2天。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜推，第2，9，16，23天。潑尼松(Pred)：每天60mg/m2，口服，第2～23天(其中包括減量9天)。門冬酰胺酶(L-ASP)：每天6000U/m2，肌注，第4天開始，每周1，3，5用。阿糖胞苷(Ara-C)：鞘注，第0天(劑量同CCG-192P方案)。甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第15，22天(劑量同CCG-192P方案)。有CNSL患兒，甲氨蝶呤(MTX)鞘注，第8天;并于維持期進行脊髓放療。 　　(2)鞏固治療(28天)：阿糖胞苷(Ara-C)：3000mg/m2，靜滴3h以上，第1，2，8，9天。門冬酰胺酶(L-ASP)：每天6000U/m2，肌注，每周1，3，5用。甲氨蝶呤(MTX)：150mg/m2，靜滴4h以上，第4天。甲氨蝶呤(MTX)：200mg/m2，靜滴4h以上，第11天。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜注，第12，19天。潑尼松(Pred)：每天180mg/m2，口服，第12～19天。 ③維持Ⅰ期(60天)：巰嘌呤(6-MP)：每天300mg/m2，口服，第0～3天。環(huán)磷酰胺(CTX)：600mg/m2，靜滴，第4天。門冬酰胺酶(L-ASP)每天2.5萬U/m2，第4天開始，每周1次，共用9次(9周)。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜推，第11，18，25天。潑尼松(Pred)：180mg/m2，口服，第18～25天。甲氨蝶呤(MTX)：150mg/m2，靜滴4h以上;第25天。柔紅霉素(DNR)：每天20mg/m2，靜滴，第40，41天。阿糖胞苷(Ara-C)：每天100mg/m2，靜滴，72h以上，第42，43，44天。硫鳥嘌呤(6-TG)：每次40mg/m2，口服，每12小時1次，第42，43，44天(共6次)。頭顱放療(18Gy)，分次(1.8Gy連用10天)，第0～12天(HR-ALL或伴CNSL患兒)。甲氨蝶呤(MTX)：鞘注，第0，7，15，22天。潑尼松(Pred)：每天15mg/m2，口服，第0～12天(用于頭顱放療患兒)。 ④維持治療：巰嘌呤(6-MP)：每天300mg/m2，口服，第0～3天。環(huán)磷酰胺(CTX)：1200mg/m2，靜滴，第4天。長春新堿(VCR)：1.5mg/m2，靜推，第11，18，25天。潑尼松(Pred)：每天180mg/m2，口服，第18～25天。甲氨蝶呤(MTX)：200mg/m2，靜滴4h，第25天(每療程增加50mg/m2至出現(xiàn)毒性反應，如黏膜炎、ANC1.0×109/L，Plt>100×109/L，如沒有達到則休息等待。 　　8.復發(fā)及難治性急淋的治療 緩解期的骨髓或血液中又出現(xiàn)白血病細胞[骨髓中原幼淋巴細胞>25%～30%和(或)外周血原幼細胞>5%]稱為血液學復發(fā)。小兒急淋復發(fā)的最常見部位是骨髓，第2，3位是CNS及睪丸。凡復發(fā)或初治急淋用正規(guī)誘導方案治療6周達不到CR稱為難治性急淋。 　　(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)：一旦發(fā)生CNSL應立即三聯(lián)鞘注，隔天1次。腦脊液正常后改為每周2次，再至每周1次逐漸過渡到幾周1次。鞘注治療能較快地使腦脊液中的白血病細胞消失，但較易復發(fā)，必須盡早做顱腦放療以求徹底治療。如骨髓象仍在緩解中，也應同時重新進行全身誘導治療。 　　(2)睪丸白血?。捍髣┝考装钡?HDMTX)對睪白有一定預防作用。一旦發(fā)生睪白應做雙側睪丸放療，劑量為1.8～2.4Gy，或手術切除。同時也應開始全身誘導治療。病人喪失生殖功能及性征，青春期后須用雄性激素替代治療。 　　(3)血液學復發(fā)： ①停藥后復發(fā)者可用原誘導方案重新誘導。 ②治療過程中復發(fā)者，可用原有效藥物加大劑量治療。 ③換用新藥聯(lián)合治療： A.伊達比星(IDR，去甲氧柔紅霉素) 阿糖胞苷(Ara-C)：IDR每天12mg/m2，可連用3天，也可每周1次。阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2連用7天，或在VDLP、CODP、VADP方案中代替柔紅霉素(DNR)或ADM。 B.異磷酰胺(ISC) 依托泊苷(或替尼泊苷)聯(lián)合。 C.替尼泊苷(VM-26) 阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合：替尼泊苷(VM-26)每天160～200mg/m2，每周連用2天;阿糖胞苷(Ara-C)每天200～300mg/m2，分2次靜滴，每周連用2天。 D.大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 伊達比星(IDR)方案：阿糖胞苷(Ara-C)每天2g/m2，靜滴，持續(xù)3h，分2次，每12小時1次，第1～3天;伊達比星(IDR)每天12mg/m2，靜滴，第1～3天。 E.甲氨蝶呤(MTX) 門冬酰胺酶(L-ASP)方案：甲氨蝶呤(MTX)用藥后24h給門冬酰胺酶(L-ASP)兩藥有協(xié)同作用，且可減少甲氨蝶呤(MTX)對正常細胞的抗代謝作用。此方案的甲氨蝶呤(MTX)用量可在常規(guī)劑量和中劑量之間選用，不用四氫葉酸(CF)解救。如甲氨蝶呤(MTX)可100mg/m2開始，以后每次劑量遞增25～50mg/m2，以不出現(xiàn)毒性的最大耐受劑量，一般52～450mg/m2。對此方案進行改良可用大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)并加四氫葉酸(CF)解救，也可用長春新堿(VCR) 甲氨蝶呤(MTX) 門冬酰胺酶(L-ASP)。本法誘導緩解率達60%左右，但CR后維持時間較短。 F.阿柔比星(Acl) 依托泊苷(VP-16)方案：阿柔比星(Acl，阿克拉霉素)每天60mg/m2，連用5天。依托泊苷(VP-16)每天100mg/m2，連用5天。 G.阿柔比星(Acl) 阿糖胞苷(Ara-C) 潑尼松(Pred)方案：阿柔比星(Acl)每天120mg/m2，連用7天;阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2，連用7天;潑尼松(Pred)40mg/m2，連用7天。 H.此外，以上介紹的NY-Ⅱ方案、TSⅪ方案及CCG-192P方案也可作為復發(fā)急淋的治療選擇。 I.BMT：由于復發(fā)或難治性急淋預后較差，長期存活率較低，可爭取在第2次CR后作BMT。 　　9.急性非淋巴細胞白血病化療 　　(1)誘導緩解： ①方案1：DA方案：柔紅霉素(DNR)每天30～40mg/m2，靜滴，第1～3天。阿糖胞苷(Ara-C)每天150～200mg/m2，分2次靜滴或肌注，第1～7天。一般用2個療程，療程間歇2～3周。 ②方案2：HA方案：高三尖杉酯堿(H)每天4～6mg/m2靜滴，第1～9天。阿糖胞苷(Ara-C)：同DA方案。一般用2個療程，療程間歇2～3周。 ③方案3：DA 依托泊苷(VP-16)方案：柔紅霉素(DNR)每天20mg/m2，靜滴，第1～4及15～18天。阿糖胞苷(Ara-C)每天150mg/m2，分2次肌注，第1～4及15～18天。依托泊苷(VP-16)每天100～150mg/m2，靜滴，第1～4及15～18天。連用2個療程。 2.緩解后治療 ①鞏固治療：大劑量阿糖胞苷(Ara-C)與DA、HA及DA 依托泊苷(VP-16)三個方案交替治療半年，共6個療程，每療程28天。具體方法如下：第1，3，5療程用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)，方案有2種： A.大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 門冬酰胺酶(L-ASP)療法：每次阿糖胞苷(Ara-C)1～2g/m2，每12小時1次，共8次，靜滴，第1，2，8，9天，每4次阿糖胞苷(Ara-C)的第1次用藥開始后42h給門冬酰胺酶(L-ASP) 600U/m2，靜滴(第2，9天)。 B.依托泊苷(VP-16) 大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)療法：先給依托泊苷(VP-16)每天100mg/m2，靜滴，第1～3天，之后用阿糖胞苷(Ara-C)每次1～2g/m2，每12小時1次，共6次，第4，5，6天。第2，4，6療程分別用HA、DA、EA方案。 EA方案：依托泊苷(VP-16)每天100mg/m2，靜滴，第1，2，3天。阿糖胞苷(Ara-C)：每天100～150mg/m2，第1～7天。完成鞏固治療后可停藥觀察，亦可進入下述維持治療。 ②維持治療：選用COAP、HA、EA、AT(阿糖胞苷 硫鳥嘌呤)中的3個方案，定期序貫治療，至CCR達2～2.5年停藥觀察，第1年每2個月1療程，第2年每3個月1療程。 ③CNSL預防：三聯(lián)鞘注，誘導緩解期2周1次，共4次，緩解后鞏固治療中每2，4，6療程各鞘注1次，維持治療期間每3～6個月1次。M4、M5可加顱腦放療，方法同急淋。 M3型化療方案：誘導緩解可用ATRA(維A酸)每天30～60mg/m2，分次口服直至完全緩解，然后用ATRA與COAP或DA、HA方案交替治療。也可用ANLL方案。至CCR 2～2.5年停藥、預防CNSL與其他ANLL相同。 　　10.復發(fā)與難治性急非淋的治療 　　(1)大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) IDA方案(同難治性急淋)。 　　(2)中劑量阿糖胞苷(Ara-C) AMSA方案：阿糖胞苷(Ara-C)每天1g/m2，靜滴(多于1h)分2次，每12小時1次，第1～5天。安吖定(AMSA，胺苯吖啶)每天150mg/m2，靜滴(多于1h)，第1～3天。 　　(3)大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 米托蓖醌(MIT)方案：阿糖胞苷(Ara-C)每天1～3g/m2，靜滴，每12小時1次，第1，2，8，9天。米托蓖醌(MIT)每天10mg/m2，靜滴，第3，4，10，11天(需有較好的支?a href=\\\"http://jbk.39.net/keshi/waike/gc/9d195.html \\\" target=\\\"_blank\\\" class=blue>痔跫??縉誆∷纜矢?。 　　(4)阿柔比星(Acl) 阿糖胞苷(Ara-C)方案：阿柔比星(Acl)每天20mg/m2，靜滴，第1～7天。阿糖胞苷(Ara-C)：每天100mg/m2，靜滴，分2次，每12小時1次，第1～7天。 　　(5)米托蓖醌(MIT) 依托泊苷(VP-16)方案：米托蓖醌(MIT)每天10mg/m2，靜滴30min，連用5天。依托泊苷(VP-16)每天100mg/m2，靜滴30min，米托蓖醌(MIT)用后12h給，連用5天。此外，還可用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 依托泊苷(VP-16)，AMSA 依托泊苷(VP-16)等聯(lián)合。 　　(二)預后 　　1.關于兒童ALL 兒童ALL的長期無事件生存率和治愈率，在過去的30年中取得了顯著的穩(wěn)定增長，總體來說這應歸功于臨床上越來越準確的危險度或預后因素評估以及早期強化療的使用。就我國的國情而言，全國各地的經(jīng)濟發(fā)達程度(病家經(jīng)濟承受能力)，醫(yī)療裝備情況和檢驗、治療水平還存在很大差距，如何立足本地條件盡力使那些本可治好的病兒都能獲得滿意的療效這是我們臨床醫(yī)師值得深思的問題。小兒ALL的治療中下面幾點尤其值得重視： 　　(1)在原有準確分型的基礎上，認真提高臨床危險度和預后因素評估水平：這是涉及到檢驗水平和臨床水平的問題，因此應該一邊在形態(tài)、免疫分型和細胞遺傳學上下功夫，實際上現(xiàn)在要求的指標已較局限，一邊細致查體和認真觀察潑尼松反應，結合臨床和實驗室資料認真分析后就會得出正確結論，選擇最適合的治療方案。 　　(2)在系統(tǒng)化療基礎上：①強調早期強烈化療;②重視庇護所治療;③進行再誘導治療。實際上國內外優(yōu)秀的方案基本上都將這些融合進去了，但是側重點有所不同。以早期強化療而論，過去主要重視誘導治療期，但是初治病人治療前白血病細胞負荷大，機體狀態(tài)差，能承受的化療的強度有限，過強的治療反而導致嚴重的感染、出血而使治療方案不能順利執(zhí)行，甚或造成病人死亡。Bishop指出取得完全緩解后的病人，其骨髓含有正常比例的造血前體細胞，病人的一般狀態(tài)較好，適于強烈化療。我們曾對10例兒童急白(ALL 6例，ANLL 4例)病人，在鞏固期使用IDA Ara-C構成的強烈化療，結果治療經(jīng)過順利，病兒長期生存率高，取得良好療效。不少臨床醫(yī)師都感覺到，近年來國外優(yōu)秀方案誘導治療強度反不及80年代強了，然而鞏固和早期強化治療卻得到了加強。以本文列舉的ALL-BFM95方案為例，誘導緩解治療與中危組相同，接下來的6組治療卻相當強烈，可能是這種指導思想的反映。 ALL-BFM86方案總結報告指出，其他治療相同但未給予再誘導的110例SR組病人6年EFS僅為58%±5%，而另外給予再誘導治療的175例則6年EFS達87%±3%，突出地強調了再誘導的重要性。 　　(3)恰當控制化療強度和給予支持治療：病人機體狀態(tài)是不一樣的，臨床醫(yī)師要較準確地了解病人情況，根據(jù)分型分組的需要恰當?shù)剡M行強烈化療，既達到最大程度清除白血病細胞的效果，又能使病人機體經(jīng)受得住，這是十分重要的。為了幫助病人渡過困難時期，適當?shù)闹С种委熞彩潜匾摹? 　　2.關于兒童ANLL 兒童ANLL的長期生存和治愈率很低，尤其是M0.M4.M5型，目前多數(shù)人主張用HD/MD、Ara-C做鞏固期強烈化療，因此清潔的病房或層流室，恰當?shù)闹С职浯碳ひ蜃拥氖褂玫榷际潜匾模R床醫(yī)師掌握足夠的化療強度和病人能夠耐受之間的平衡。ANLL CR和鞏固后，如有條件仍宜作異基因骨髓移植?，F(xiàn)代白血病的化療已有100余年歷史，但真正取得迅速進展的還是20世紀70年代以后的事。這一方面是由于基礎相關學科的研究進展，使我們對白血病的本質有了更為深刻的認識;另一方面則是由于骨髓移植辦法的成功，強烈化療經(jīng)驗的積累，新的有效藥物的不斷出現(xiàn)，促使臨床上獲得了巨大的進步。相信依靠相輔相成的基礎與臨床研究進展，兒童ALL的徹底解決已為期不遠，兒童ANLL亦必將取得迅速的進展。雖然我們現(xiàn)在對兒童急性白血病的本質認識都是相似的，甚至連使用的治療方案都基本相似，但是療效卻相去甚遠。例如ALL-BFM86方案總的6年EFS已達72%±2%，St.Jud兒童研究醫(yī)院兒童ALL總體5年EFS已達81%±8%，國內各家醫(yī)院的療效也相去甚遠。現(xiàn)看來要進一步提高我國小兒急性白血病的療效，必須建立一支高素質的小兒血液病臨床醫(yī)師和血液病檢驗隊伍，其次才是必要的裝備，只要我們認真努力去做，認真去趕，相信我國兒童急白治療事業(yè)會迅速進步!幸而我國的兒童血液病醫(yī)師已經(jīng)開始聯(lián)合起來，進行全國性的大協(xié)作，小兒ALL的全國協(xié)作網(wǎng)已開始運行，并取得了美國兒童癌癥協(xié)作組(CCG)的支持，協(xié)作網(wǎng)的成熟和擴大又會促進小兒急白的治療事業(yè)。 新的療法在不斷出現(xiàn)，如外周血造血干細胞移植、臍血干細胞移植、基因治療等，雖然有些現(xiàn)在還不夠成熟，但是這些療法的前景卻是廣闊的，隨著新世紀的到來，還會有更多的藥物出現(xiàn)，更有效的療法出現(xiàn)，這些因素的綜合結果，必將最終根治急性白血病。
• 相關手術： 小兒白血病容易與哪些疾病混淆？ 須與類白血病反應、再生障礙性貧血、傳染性單核細胞增多癥、骨髓增生異常綜合征(MDS)、其他惡性腫瘤(如神經(jīng)母細胞瘤等)、骨髓外造血反應(雅克什貧血、骨髓纖維化及大理石骨病等)鑒別。臨床上出現(xiàn)典型的癥狀、體征、外周血中查見白血病細胞，骨髓中原始加幼稚細胞≥30%，此時診斷急性白血病并不困難。若是發(fā)病初期癥狀、體征并不典型，外周血不見原幼細胞，此時診斷有一定難度，應與下列疾病進行鑒別診斷。 1.類白血病反應 外周血白細胞增多、顯著增多和(或)出現(xiàn)幼稚白細胞者稱為類白血病反應，通常有感染、中毒、腫瘤、失血、溶血、藥物等原因。粒、單核細胞類白血病反應中常有白細胞顯著增加，又有外周血中出現(xiàn)幼稚白細胞，但前者中性粒細胞堿性磷酸酶積分顯著增高。淋巴細胞性外周血白細胞可輕度增加，但出現(xiàn)幼稚淋巴細胞。一般而言，去除誘因后類白血病反應即可恢復正常，而且通常類白血病反應外周血中紅細胞及血小板不受影響，骨髓無白血病樣改變。臨床上偶有病例的類白血病反應，難與白血病鑒別，此時宜嚴密觀察，輔以免疫、遺傳等方法仔細區(qū)別。 2.再生障礙性貧血 本病臨床有貧血、出血、發(fā)熱、全血象降低，易與低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴結不腫大，骨髓增生低下而無原始、幼稚細胞比例增高現(xiàn)象。 3.惡性組織細胞病 本病是單核-巨噬細胞系統(tǒng)惡性增殖性疾病，臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱，貧血，出血，肝、脾和淋巴結腫大，以及全身廣泛浸潤性病變，很難與白血病鑒別。外周血象也與白血病相似，出現(xiàn)Hb和BPC下降，白細胞降低者超過半數(shù)，且可發(fā)現(xiàn)幼稚紅細胞和幼稚粒細胞，只是若發(fā)現(xiàn)惡性組織細胞則高度提示本病。骨髓增生活躍或減低，網(wǎng)狀細胞增多，可見到多少不等的組織細胞，按形態(tài)可分為一般異常組織細胞、單核樣組織細胞、淋巴樣組織細胞、多核巨型組織細胞和吞噬型組織細胞，如果見到大量吞噬型組織細胞且出現(xiàn)一般異常組織細胞，則支持診斷本病。惡性組織細胞增生癥缺乏特異性診斷手段，骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷，反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷，所以本病依靠綜合分析診斷，有時骨髓及淋巴結等活檢可以提供一定證據(jù)。 4.傳染性單核細胞增多癥 本癥為EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。臨床有發(fā)熱，皮疹，咽峽炎，肝、脾、淋巴結腫大;血象白細胞增高以淋巴細胞升高為主，且變異淋巴細胞常達10%以上。臨床表現(xiàn)及血象易與急白相混淆，但本癥恢復快，骨髓象無原幼淋巴細胞出現(xiàn)，檢測EBV特異性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診。 5.骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS) 是一組因造血干細胞受損而致骨髓病態(tài)造血和功能紊亂性疾病。本病以貧血為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結腫大，少數(shù)病例還有骨痛。MDS不僅應與急性白血病相鑒別，而且有20%～30%的病例最終轉變成急性白血病。本癥骨髓象呈現(xiàn)三系或二系或任一系的病態(tài)造血，紅系如比例過高(>60%)或過低(
• 是否傳染： 否
• 預防： 小兒白血病應該如何預防？ 1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質時，應加強各種防護措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。 2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預防接種。 3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。

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