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進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 傳統(tǒng)分為以下類型： 1.假性肥大型肌營養(yǎng)不良(pseudohypertrophic muscular dystrophy) X性連鎖隱性遺傳，基因位點在Xp21，基因的缺陷可導(dǎo)致骨骼肌中其編碼蛋白dystrophin的缺乏。分為Duchenne和Becker兩型，前者起病年齡早，病情重、進(jìn)展快，dystrophin幾乎缺如;后者起病年齡較遲，病情相對較良性，dystrophin量減少或有質(zhì)的改變。 (1)Duxhenne型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)：是肌營養(yǎng)不良中發(fā)病率最高、病情最為嚴(yán)重的一型，常早年致殘并導(dǎo)致死亡，故稱為“嚴(yán)重型”。幾乎所有患者均為男孩，女孩患病極為罕見。多在3歲之后發(fā)病，可見患兒動作笨拙，跑、跳等均不及同齡小孩。因骨盆帶及股四頭肌等無力，致使行走緩慢、易跌倒，登樓上坡困難，下蹲或跌倒后起立費勁;站立時腰椎過度前凸，步行時挺腹和骨盆擺動呈“鴨步”樣步態(tài)，仰臥起立時，必須先翻身與俯臥，以雙手撐地再扶撐于雙膝上，然后慢慢起立，稱Gower征。隨病情發(fā)展累及肩帶及上臂肌時，則雙臂上舉無力，呈翼狀肩胛。萎縮無力的肌肉呈進(jìn)行性加重，并可波及肋間肌等。假性肌肥大最常見于雙側(cè)腓腸肌，因肌纖維被結(jié)締組織和脂肪所取代，變得肥大而堅硬，假肥大也可見于三角肌、股四頭肌等其他部位的肌肉，肌腱反射減弱或消失。隨肌萎縮無力之加重及關(guān)節(jié)活動的減少，可出現(xiàn)肌腱攣縮及關(guān)節(jié)強硬畸形，大約在12歲左右便不能站立和行走。不少患兒伴心肌病變，心電圖多有異常，如高R波、Q波加深等。部分患兒智力低下。大約在20歲左右。病人多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。 (2)Becker型(Beker muscular dystrophy，BMD)：與DMD相似，區(qū)別要點主要在于病程長，發(fā)展相對緩慢，有一段正常的生活期，故稱之為“良性型”。本型一般在5～20歲發(fā)病，大約在出現(xiàn)癥狀后20余年才不能行走。四肢近端肌肉萎縮無力，尤以下肢明顯，腓腸肌肥大常為早期征象。心肌受損及關(guān)節(jié)攣縮畸形較少見，智力一般正常，大多可存活至40～50歲。 2.Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良 是一種少見的良性X連鎖隱性遺傳病。多于2～10歲發(fā)病，初期常表現(xiàn)上肢近端及肩胛帶肌無力，數(shù)年后逐漸累及骨盆帶及下肢遠(yuǎn)端肌群，一般以脛骨前肌和腓骨肌無力和萎縮最為明顯。少數(shù)可伴有面肌輕度無力。本型常在早期出現(xiàn)頸、肘、膝、踝關(guān)節(jié)攣縮。幾乎所有病人均伴有不同程度的心臟損害，可由心臟傳導(dǎo)阻滯而突然致死。 3.面肩肱型肌營養(yǎng)不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy，F(xiàn)SHD)為常染色體顯性遺傳病。男女均可罹患。發(fā)病年齡差異很大，一般為5～20歲。 病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌群。面肌受累時表現(xiàn)面部表情淡漠，閉眼、示齒力弱，不能蹙眉、皺額、鼓氣、吹哨等。由于常合并口輪匝肌的假性肥大，以致上下嘴唇增厚而微噘。同時病變會延及雙側(cè)肩胛帶及臂肌群，常為不對稱性，以致患者雙臂不能上舉，外展不能過頭，出現(xiàn)梳頭、洗臉、穿衣等困難。由于肩胛帶肌無力萎縮，表現(xiàn)明顯的翼狀肩，有的表現(xiàn)游離肩或“衣架樣肩胛”?？梢娙羌?、腓腸肌假性肥大。心肌受累罕見。晚期才累及骨盆帶肌群。病情進(jìn)展緩慢，一般預(yù)后較好。 4.肢帶型肌營養(yǎng)不良(limb girdle muscular dystrophy，LGMD) 以往由于對該類病變認(rèn)識甚少，只是根據(jù)臨床癥狀和遺傳方式來分型的。隨著分子生物學(xué)研究的深入，Bushby和Beckmann(1995)根據(jù)基因分析的結(jié)果，對LGMD提出一個全新的分型命名。他們按遺傳方式將LGMD分為兩型：LGMD1代表常染色顯性遺傳，LGMD2代表常染色體隱性遺傳;并在LGMD1或LGMD2后加字母表示不同的致病基因所導(dǎo)致的相應(yīng)亞型。截止目前，LGMD1分為LGMD1A、1B和1C 3種類型;LGMD2則分LGMD2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G和2H，共8種類型。在LGMD中，90%以上為LGMD2。 現(xiàn)將其中較常見的類型簡述如下： (1)LGMD1A型：基因定位于5q22.3-q31.3，其編碼蛋白為myotilin。多在青壯年期間發(fā)病。初期表現(xiàn)為四肢近端無力，逐漸累及肢體遠(yuǎn)端，后期見有踝關(guān)節(jié)攣縮。病情進(jìn)展緩慢，最終失去行走能力。血清CPK水平升高，EMG呈肌源性損害。 (2)LGMD2A：基因定位于15q15.1-p121.1，其編碼蛋白為calpain-3。臨床嚴(yán)重程度不一，大部分表現(xiàn)較輕。發(fā)病年齡4～15歲。主要表現(xiàn)為雙下肢近端無力，呈對稱性，后累及肩胛帶肌群。多于30歲左右喪失行走能力。有些患者可有腓腸肌假性肥大，但程度較輕。后期可有小腿肌攣縮，脊柱強直。血清CPK水平明顯升高。 (3)LGMD2C (重型兒童常染色體隱性遺傳性肌營養(yǎng)不良，SCARMD)：基因定位于13q12，編碼蛋白為r-sarcoglycan。病情嚴(yán)重，部分病例有類似DMD的病程，其他多介于DMD和BMD之間。發(fā)病年齡為3～12歲，首先侵犯骨盆帶肌，以后波及胸部、頸部肌，尚伴有心肌受累，一般不影響智力。多有腓腸肌假性肥大。常于10～13歲喪失行走能力，30～40歲出現(xiàn)呼吸衰竭。血清CPK水平明顯升高。 5.眼咽型肌營養(yǎng)不良(oculopharyngeal muscular dystrophy) 屬常染色體顯性遺傳性肌病。多在40歲左右起病，首先出現(xiàn)對稱性眼外肌無力和(或)眼瞼下垂，后逐漸表現(xiàn)吞咽、構(gòu)音困難，進(jìn)展十分緩慢。少數(shù)患者以吞咽障礙作為首發(fā)癥狀。尚有些患者伴有輕度的面肌、咬肌、顳肌以及肢帶肌等的無力和萎縮。 6.遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良(distal muscular dystrophy) 目前已將該型肌營養(yǎng)不良至少分為4個亞型，即常染色體顯性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型及常染色體隱性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型。前者多出現(xiàn)在歐洲，而日本報道的病例多為常染色體隱性遺傳Ⅰ型和Ⅱ型。該類肌病的共同特點是：肌無力主要表現(xiàn)在四肢的遠(yuǎn)端，以伸肌的無力和萎縮最明顯;無感覺障礙及自主神經(jīng)損害的表現(xiàn);肌電圖為肌源性損害。其中有些類型的病理學(xué)檢查與遺傳性包涵體肌病相似。 7.強直性肌營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy) 本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于19q13.3，編碼蛋白為強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶(myotonic dystrophy protein kinase，MDRK)或稱DM-kinase(DMK)。正常健康人的DMK有5～37個CAG核苷酸重復(fù)序列，而強直性肌營養(yǎng)不良患者該基因CAG重復(fù)可達(dá)50～300個，此類由于三核苷酸串重復(fù)導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱為三核苷酸重復(fù)疾病(triplet repeat diseases)。本病的病理特點與其他類型的肌營養(yǎng)不良不同，肌纖維壞死和再生少見，而主要改變?yōu)榧±w維周邊大量的肌漿塊形成，內(nèi)核肌纖維明顯增多，縱切面可見核鏈形成。此外還可有選擇性Ⅰ型纖維萎縮。因此現(xiàn)在有一種觀點認(rèn)為強直型肌營養(yǎng)不良在分類上不屬于肌營養(yǎng)不良，而屬強直性肌病的范疇。 本病又稱營養(yǎng)不良性肌強直(dystrophia myotonica)。臨床分為成人型、先天型和輕癥型三種類型。發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，發(fā)病越早，臨床癥狀越重。頭面諸肌、頸肌和四肢遠(yuǎn)端肌肉受累較重，表現(xiàn)為雙瞼下垂，咬肌和頰肌萎縮形成特有的“斧型臉”;胸鎖乳突肌萎縮無力致使頸部彎曲、過度前傾，形成“天鵝頸”。早期即可有脛骨前肌無力、萎縮和足下垂。咽喉肌受累可導(dǎo)致鼻音、語音單調(diào)、聲音低鈍。食管上部骨骼肌受累可引起食管擴(kuò)張。隨病情進(jìn)展，近端肌群和骨骼肌也受累，腱反射低下或消失。肌強直表現(xiàn)為輕輕叩擊或電刺激后，肌肉出現(xiàn)自發(fā)性長時間收縮，大魚際肌、舌肌和眼輪匝肌容易誘發(fā)。強直癥狀可先于肌肉無力多年出現(xiàn)，有些患者早期可能被誤診為先天性肌強直。先天型和嬰兒期發(fā)病的強直型肌營養(yǎng)不良，早期較長的一段時間內(nèi)可無肌強直癥狀，有些甚至在20～30歲以后才出現(xiàn)。本病多在15～20歲喪失行走能力，多數(shù)患者不能存活到正常壽命。 強直型肌營養(yǎng)不良為多系統(tǒng)損害疾病，除肌萎縮、肌無力和肌強直外，還有內(nèi)分泌系統(tǒng)損害如陽痿、脫發(fā)、睪丸萎縮、乳房腫大和卵巢功能下降;心臟損害如心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯;神經(jīng)精神損害如精神發(fā)育遲滯、遺忘、多疑;眼部損害如晶體渾濁和白內(nèi)障(見于90%的患者)。有些患者還可以伴有運動感覺性周圍神經(jīng)病。 根據(jù)臨床癥狀和體征，參考家族遺傳史，再加血清酶、肌電圖和肌活檢的陽性發(fā)現(xiàn)，常可確診。
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關(guān)疾?。?/span> 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥可以并發(fā)哪些疾??？ 晚期,四肢攣縮,活動完全不能.常因伴發(fā)肺部感染,褥瘡等于20歲之前喪生.智商常有不同程度減退,半數(shù)以上可伴心臟損害,心電圖異常.早期呈現(xiàn)心肌肥大,除心悸外一般無癥狀.
• 多發(fā)檢查： 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥應(yīng)該做哪些檢查？ 1.血生化檢查 血清肌酸磷酸激酶(CPK)增高是重要而敏感的指標(biāo)，以假性肥大型升高最明顯，肢帶型次之，面肩肱型輕度升高或正常。在假性肥大型的早期CPK增高最為顯著，晚期活性下降。此外，血清肌紅蛋白(Mb)、丙酮酸激酶(PK)及乳酸脫氫酶(LDH)也是較敏感的指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)也常升高。多種酶指標(biāo)的聯(lián)合測定更有利于相互參照。 2.尿肌酸測定 24h尿液肌酸排出量增高。 1.肌電圖 松弛時可出現(xiàn)自發(fā)電位，輕收縮時運動單位電位的平均時限縮短、平均波幅降低、出現(xiàn)短棘波多相電位，強收縮時呈病理干擾相、峰值電壓一般小于1000μV。 2.骨骼肌CT或MRI檢查 通過多部位骨骼肌的CT或MRI影像檢查可了解骨骼肌損害的分布范圍和嚴(yán)重程度，有助于早期診斷和提供肌肉活檢的優(yōu)選部位。 3.肌活檢 (1)形態(tài)學(xué)：光鏡和電鏡下顯示骨骼肌的病理改變見前所述。 (2)骨骼肌基因產(chǎn)物——蛋白的測定：以相應(yīng)蛋白的特異性抗體，應(yīng)用免疫組化技術(shù)和免疫印跡技術(shù)檢測骨骼肌中相應(yīng)蛋白質(zhì)的分布以及其質(zhì)和量的變化。如Duchenne型肌營養(yǎng)不良的骨骼肌膜dystrophin幾乎缺如。 4.心功能檢查 90%DMD患者伴有心臟損害。一般心電圖檢查多可出現(xiàn)竇性心動過速、異常R波、V1導(dǎo)聯(lián)S波變淺、深的Q波、P-R間期縮短以及束支傳導(dǎo)阻滯等異常。Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良在心功能檢查方面常有心肌損害、心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙等異常表現(xiàn)。而在其他類型心臟受累均較少見。 5.基因檢測 采取病人外周血，運用分子生物學(xué)技術(shù)，對致病基因進(jìn)行直接檢測或間接進(jìn)行連鎖分析，從DNA水平上進(jìn)行診斷。如在Duchenne肌營養(yǎng)不良中檢測外顯子的缺失或其他類型的基因缺陷。 (1)DMD/BMD基因檢測：在DMD基因缺陷中，有65%為缺失突變，5%為重復(fù)突變，其余為點突變及其他突變形式。目前，可針對其不同的突變形式采取不同的方法進(jìn)行診斷： ①對于基因缺失和重復(fù)者，可聯(lián)合應(yīng)用多對引物進(jìn)行多重PCR擴(kuò)增。 ②對于非缺失型，多采用PCR-STR連鎖分析法。 ③對于點突變者，可采用PCR-SSCP和DNA測序技術(shù)。 (2)FSHD基因檢測：近年來研究發(fā)現(xiàn)，95%以上的FSHD病例與4q35區(qū)的3.3kb重復(fù)單位缺失，導(dǎo)致該區(qū)的一個EcoRI片段縮短有關(guān)。此片段可通過P13E-11探針經(jīng)Southern雜交的方法進(jìn)行檢測。正常人此片段為35～300kb，患者由于上述缺失而小于35kb。因此，直接檢測該片段大小可對本病進(jìn)行基因診斷。
• 治療方法： 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥治療前的注意事項 (一)治療 本病目前尚無特效的治療方法。只能采取對癥療法及一般支持療法，包括應(yīng)用維生素E、肌苷、加蘭他敏、三磷腺苷、苯丙酸諾龍以及中藥等。適當(dāng)?shù)墓δ苠憻挘M(jìn)行各關(guān)節(jié)充分被動運動，針灸、推拿、按摩等均可延緩更嚴(yán)重的肌無力、肌萎縮和關(guān)節(jié)攣縮的發(fā)生。 積極預(yù)防和治療呼吸道感染，對延長患者的存活時間是有價值的。國外報道采用皮質(zhì)類固醇作為DMD的治療，對改善患者的肌力和運動功能，延緩病程的進(jìn)展有一定作用。但長期應(yīng)用這類藥物副作用較大，且其遠(yuǎn)期療效如何。還需作進(jìn)一步觀察。 有關(guān)DMD的基因治療，目前還限于動物試驗階段。由于Dys基因是迄今人類發(fā)現(xiàn)的最大基因之一，介導(dǎo)全長14kb cDNA進(jìn)入肌肉細(xì)胞尚難以實施。以往采用的病毒或非病毒轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)，都存在著轉(zhuǎn)移效率低以及其他問題。新近匹茲堡大學(xué)的研究人員構(gòu)建出一種小于4.2kb微型Dys基因，可裝載入腺病毒相關(guān)病毒載體，導(dǎo)入mdx鼠肌細(xì)胞，該轉(zhuǎn)移系統(tǒng)可長期維持具有治療意義的Dys蛋白表達(dá)，這是DMD基因治療方面最為引人注目的進(jìn)展。干細(xì)胞是一種能分化為多種組織細(xì)胞的始祖細(xì)胞，有報道靜脈注射正常造血干細(xì)胞，可使mdx大鼠造血功能重建，并部分恢復(fù)受累肌細(xì)胞Dys的表達(dá)，因而干細(xì)胞移植在近年來也成為DMD治療研究的又一熱點。 (二)預(yù)后 不同類型，預(yù)后不同。參見臨床表現(xiàn)，此處不贅述。
• 相關(guān)手術(shù)： 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥容易與哪些疾病混淆？ 主要需與脊肌萎縮癥、慢性多發(fā)性肌炎和線粒體肌病等進(jìn)行鑒別。除臨床病史和表現(xiàn)外，血清酶測定、肌電圖和肌活檢的結(jié)果在協(xié)助鑒別診斷上有重要價值。 1.少年型脊肌萎縮癥(Kugelberg-Welander病) 一般為幼年期至青春起病，表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體近端肌無力和萎縮，故易與DMD/BMD相混淆。但本病男女均可罹患，多伴有肌束震顫，根據(jù)血清酶測定、肌電圖及肌肉病理檢查等特點，一般鑒別并不困難。 2.多發(fā)性肌炎 須與肢帶型肌營養(yǎng)不良區(qū)別。多發(fā)性肌炎一般進(jìn)展較快，肌無力的程度比肌萎縮明顯，常有肌痛，無家族遺傳史，且應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療往往效果較好。通過肌肉活檢可以明確鑒別。 3.重癥肌無力 一般根據(jù)肌肉力弱呈波動性和易疲勞性，應(yīng)用抗膽堿酯酶藥物效應(yīng)良好以及肌電圖低頻重復(fù)刺激出現(xiàn)遞減現(xiàn)象等特點，作為與眼咽型肌營養(yǎng)不良進(jìn)行鑒別。
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥應(yīng)該如何預(yù)防？ 預(yù)防本病的惟一有效手段是遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)。特別對DMD/BMD，可采用生化方法，如血清CPK、Mb檢測，有助于判定致病基因攜帶者。分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，如cDNA探針檢測、PCR擴(kuò)增、Dys印跡及免疫熒光檢查等，大大提高了DMD/BMD致病基因攜帶者的檢出率，并可用于產(chǎn)前基因診斷，這對控制本病的發(fā)生具有極重要的意義。

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