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閉經(jīng)溢乳綜合征

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 閉經(jīng)溢乳綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、溢乳、血泌乳素增高和不孕。絕大部分是繼發(fā)性閉經(jīng)(89%)，但也有原發(fā)性閉經(jīng)(4%)和青春發(fā)育延遲伴高泌乳素血癥的報(bào)道。閉經(jīng)前多有月經(jīng)稀少。2/3者合并有溢乳，可雙側(cè)性或單側(cè)性。乳房多正?；虬樾∪~增生。一般先發(fā)生閉經(jīng)，而溢乳常被醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，亦有先出現(xiàn)溢乳，以后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂乃至閉經(jīng)者。高泌乳素血癥時(shí)，卵巢黃體功能不足，排卵稀少或不排卵而引起不孕。泌乳素輕度增高者，可為排卵性月經(jīng)，但黃體期縮短，有時(shí)可有孕激素撤退性出血。一些伴高泌乳素血癥的婦女不出現(xiàn)溢乳，可能與同時(shí)缺乏雌激素有關(guān)。也有少數(shù)溢乳婦女泌乳素水平正常。高泌乳素血癥伴排卵性月經(jīng)周期者可分泌大分子泌乳素(巨泌乳素)。 長期閉經(jīng)者可出現(xiàn)雌激素缺乏，如潮紅、心悸、出汗、陰道干澀、性交疼痛、性欲減退等。頭痛、肢端肥大、視力下降、視野縮小及甲狀腺功能減退的表現(xiàn)，多為PRL瘤或下丘腦垂體病變所致。泌乳素瘤絕大部分生長緩慢，很少為巨大腺瘤，部分病人的臨床癥狀及影像學(xué)可自發(fā)改善，甚至自行消退。 高泌乳素血癥病人如未經(jīng)治療，常出現(xiàn)肥胖，并伴有胰島素抵抗和骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松癥主要與雌激素不足和PRL升高本身有關(guān)。 Fiedeleff等對一組圍青春發(fā)育期PRL瘤(40例，女29例，男l(wèi)l例)的病情演變進(jìn)行了仔細(xì)觀察。女性患者發(fā)病年齡為8～16歲，絕大多數(shù)為微小PRL瘤。臨床表現(xiàn)以月經(jīng)紊亂、溢乳等為主。男性的發(fā)病年齡為8～17歲，絕大多數(shù)為大的PRL腺瘤，臨床表現(xiàn)以腫瘤本身引起局部癥狀為突出。因此，圍青春期前女性的PRL瘤與生育期患病者的表現(xiàn)不盡相同，藥物治療可使多數(shù)病人的促性腺激素分泌正常。 Kleinberg等分析235例(5.5%為男性)溢乳患者的臨床資料，女性伴閉經(jīng)者有34%存在垂體腫瘤，其血清PRL也較高，約1/3病人僅有溢乳而無閉經(jīng)，在這些病人中，86%的血PRL正常，5例伴空泡蝶鞍綜合征。有些人經(jīng)藥物、手術(shù)甚至放射治療后仍有溢乳和(或)閉經(jīng)。溴隱亭或甲磺酸麥角腈(lergotrile mesylate)可使半數(shù)病例的溢乳停止，使70%患者恢復(fù)月經(jīng)。 1.病史著重了解閉經(jīng)、溢乳出現(xiàn)的誘因、全身疾病及引起高泌素血癥相關(guān)藥物史。如病人乳罩是否合適，有無乳頭瘙癢，經(jīng)常摩擦等刺激，有無不耐寒、嗜睡、浮腫等甲減的病史及頭痛、視力改變等與下丘腦-垂體病變有關(guān)的癥狀，對于可能引起高泌乳素血癥的藥物如避孕藥、抗組胺制劑、多巴胺拮抗劑應(yīng)詳細(xì)了解其用法、用量及與本征的關(guān)系。 2.體格檢查 凡閉經(jīng)者，不論有無溢乳癥狀，均需檢查雙側(cè)乳腺有無溢乳(雙手輕擠壓乳腺)，有泌乳者即可診斷為閉經(jīng)-溢乳綜合征，注意乳腺大小、形態(tài)、有無腫塊，乳頭有無皺裂，溢出物的性狀和量等。同時(shí)注意全身檢查，有無肢端肥大、黏液性水腫等與甲狀腺及下丘腦、垂體相關(guān)方面的體征，注意檢查視力、視野。婦科檢查需了解與性器官和第二性征有關(guān)的體征。 3.眼科檢查 包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以確定有無顱內(nèi)腫瘤壓迫征象。 根據(jù)病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，一般可確診閉經(jīng)-溢乳綜合征，并鑒別和區(qū)分引起閉經(jīng)-溢乳綜合征的各類病因，以指導(dǎo)治療。
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關(guān)疾?。?/span> 閉經(jīng)溢乳綜合征可以并發(fā)哪些疾??？ 高泌乳素血癥病人如未經(jīng)治療，常出現(xiàn)肥胖，并伴有胰島素抵抗和骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松癥主要與雌激素不足和PRL升高本身有關(guān)。
• 多發(fā)檢查： 閉經(jīng)溢乳綜合征應(yīng)該做哪些檢查？ 1.垂體功能 (1)PRL：正常生育期婦女血PRL100μg/L泌乳素瘤發(fā)生率達(dá)50%：PRL100～300μg發(fā)生率更高;PRL>300μg/L，如無妊娠幾乎全部為垂體腫瘤所致。腫瘤越大PRL越高，如直徑≤5mm，PRL為171±38μg/L;5～10mm，PRL為206±29μg/L;≥10mm，PRL為485±158μg/L。巨大腺瘤出血壞死時(shí)PRL可不升高。 藥物引起者，血PRL一般在80μg/L以內(nèi)，停藥36h后可降至正常。雌激素引起者，停藥數(shù)月后PRL可明顯下降。Imai等總結(jié)Chiari-Frommel綜合征(3例)、Argonzdel Castillo綜合征(5例)、藥物所致性閉經(jīng)-溢乳綜合征(12例)的臨床特征發(fā)現(xiàn)：①血PRL正常的閉經(jīng)溢乳綜合征患者所占比例相當(dāng)高，其中Chiari-Frommel綜合征占66.7%，Argonz-del Castillo綜合征占40%，藥物性者占33.3%;②許多閉經(jīng)-溢乳綜合征血PRL，正常，對TRH等的刺激反應(yīng)也無過度反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制未明;③月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)的主要原因不是LH/FSH分泌減少或分泌異常所致。 由于PRL的分泌波動較大，應(yīng)多次采血測定。目前臨床所用PRL放免藥盒僅測定小分子PRL(2500)，而不能測定大分子和巨大分子(5萬～10萬)PRL，故某些臨床癥狀明顯而PRL正常者，不能排除所謂隱匿型高泌乳素血癥(occult hyperprolactinemia)，即大分子和巨大分子RL抗體，或作不同組分PRL的HPLC分析與定量。 (2)FSH、LH常降低，LH/FSH比值升高。 (3)GH、TSH、ACTH根據(jù)病情需要測定。 2.卵巢功能檢查血 E2、孕酮降低，測定E2可準(zhǔn)確判斷患者的雌激素分泌狀態(tài)，孕酮測定僅用于未閉經(jīng)的溢乳患者，而對閉經(jīng)-溢乳者無必要。對于高泌乳素血癥伴多毛者睪酮可升高。 3.甲狀腺功能檢查 合并甲減時(shí)，T3、T4降低，TSH升高。 4.泌乳素動態(tài)試驗(yàn) (1)TRH興奮試驗(yàn)：TRH除刺激垂體釋放TSH外，還同時(shí)刺激PRL分泌。正常婦女1次靜注TRH 100～400μg，15～30minPRL較注藥前升高5～10倍，TSH升高2倍。垂體瘤時(shí)不升高，或PRL水平較基值升高不到1.5倍時(shí)，有助于泌乳素瘤的診斷。試驗(yàn)前應(yīng)停用一切對PRL分泌有干擾的藥物。飲酒和吸煙對結(jié)果無明顯影響，但甘草或甘草制劑(絕大部分中藥處方中含有甘草)可抑制PRL的基礎(chǔ)分泌及TRH刺激后的最大分泌量。 (2)氯丙嗪試驗(yàn)(Chlorpromazine test)：氯丙嗪通過受體作用，阻抑去甲腎上腺素吸收、轉(zhuǎn)化及多巴胺功能，從而促進(jìn)PRL分泌。基礎(chǔ)狀態(tài)取血后空腹服氯丙嗪25～50mg，服藥后60min與120min分別取血測PRL，正常婦女經(jīng)氯丙嗪興奮后，PRL峰值較基礎(chǔ)值增加2～5倍，垂體腫瘤者不升高。 (3)甲氧氯普胺(滅吐靈)試驗(yàn)(胃復(fù)安，Metoclopramide test)：該藥為多巴胺受體拮抗劑，可促進(jìn)PRL合成和釋放，空腹取血后注射甲氧氯普胺(滅吐靈)10mg，于注藥后20、30和60min分別取血測PRL，正常人注射甲氧氯普胺(胃復(fù)安)后，PRL高峰出現(xiàn)于20～30min，PRL峰值比基礎(chǔ)值增加7～16倍，而功能性溢乳者，PRL升高為基礎(chǔ)值2～3倍，泌乳素瘤者升高不明顯，PRL峰值至少要超過基礎(chǔ)值的3倍，才能認(rèn)為屬正常，低于以上標(biāo)準(zhǔn)者，提示有泌乳素瘤可能。 (4)維拉帕米(Verapamil)興奮試驗(yàn)：維拉帕米為鈣通道阻滯劑，靜注維拉帕米(異搏定)后，雖不能激發(fā)正常人分泌PRL但特發(fā)性高PRL血癥者的血清PRL明顯升高，而垂體PRL瘤者無反應(yīng)。Barbaro等認(rèn)為此兩組病人無重疊現(xiàn)象，因而是鑒別特發(fā)性高PRL血癥和PRL瘤的良好試驗(yàn)，但對基礎(chǔ)PRL已較高，PRL的凈增值可不明顯，而且維拉帕米(異搏定)試驗(yàn)不能將假性PRL瘤(即多巴胺能神經(jīng)沖動減弱)鑒別開來。 (5)泌乳素抑制試驗(yàn)：左旋多巴為多巴胺前體物，經(jīng)脫羧酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常人口服500mg后2～3hPRL明顯降低。垂體腫瘤者不降低。溴隱亭為多巴胺受體激動劑，可強(qiáng)力抑制PRL的合成和釋放。正常婦女口服2.5～5.0mg后2～4hPRL降低≥50%，持續(xù)20～30h。功能性高泌乳素血癥和PRL腺瘤時(shí)下降明顯，而GH、ACTH下降幅度低于前者。 1.蝶鞍X線斷層 對垂體腫瘤診斷有重要價(jià)值，但不能發(fā)現(xiàn)微腺瘤，正常婦女蝶鞍前后徑
• 治療方法： 　　1.病因治療 主要包括下列數(shù)個(gè)方面的治療：①由藥物引起者(包括口服避孕藥)，一般停藥可自然恢復(fù)，若停藥半年后月經(jīng)未恢復(fù)，可用藥物治療。②原發(fā)性甲狀腺功能減退者用甲狀腺素制劑替代治療，不宜因溢乳或閉經(jīng)而盲目用溴隱亭治療，如單用溴隱亭可通過下丘腦抑制TSH分泌，使病情加重。③顱內(nèi)腫瘤患者，根據(jù)病情采用手術(shù)切除或放射治療。近來臨床觀察，對垂體泌乳素瘤合并不孕者，單純藥物治療優(yōu)于手術(shù)及放射治療。由于無損傷，有利于性腺軸功能的恢復(fù)，但巨腺瘤出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)，以及溴隱亭治療無效和無激素分泌性垂體瘤且D2受體減少者，宜手術(shù)治療，手術(shù)前后配合溴隱亭治療可提高療效。 　　2.藥物治療 　　(1)溴隱亭：屬半合成麥角堿衍生物，為多巴胺受體激動劑，促進(jìn)PIF合成和分泌，抑制PRL合成和釋放，并直接作用于垂體腫瘤和PRL細(xì)胞，遏制腫瘤生長和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌，適用于各種類型高泌乳素血癥，也是垂體腺瘤(微腺瘤或巨腺瘤)首選療法，尤其適合于年輕不孕患者希望生育時(shí)的治療。一般從小劑量開始，每天1.25～2.5mg，根據(jù)血PRL、癥狀及基礎(chǔ)體溫變化判斷療效并調(diào)整用藥劑量，當(dāng)增至5mg以上，則需分次服用，70%～90%的患者治療8周左右可恢復(fù)排卵，溢乳停止。副作用為惡心、頭暈、體位性低血壓等，與用量有關(guān)，停藥后消失。用藥期間妊娠者，不增加流產(chǎn)率及畸胎率，但因藥物能通過胎盤并抑制胎兒PRL合成，故早期妊娠者應(yīng)盡量停用溴隱亭;由于泌乳素微腺瘤的自然病程是良性的，經(jīng)過幾年治療，一些病人可恢復(fù)排卵性月經(jīng)。 　　(2)左旋多巴：在體內(nèi)代謝為多巴胺，作用于下丘腦，釋放PIF，每次0.2～0.5g，3次/d，可使PRL下降，促性腺激素上升，多數(shù)用藥1個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)，2個(gè)月后溢乳停止，但惡心、嘔吐反應(yīng)較重。 　　(3)八氫苯并啉(CV205-502)：是一種非麥角堿類多巴胺能激動劑，為新一代特異、高效、長效的抗PRL藥，適應(yīng)證同溴隱亭，尤其適用于不能耐受溴隱亭、治療無效和復(fù)發(fā)者，開始劑量0.025mg/d，睡前服用。根據(jù)治療反應(yīng)和PRL水平調(diào)整劑量，在3個(gè)月內(nèi)達(dá)0.1mg/d，劑量范圍為0.04～0.1mg/d。 　　(4)維生素B6：增加下丘腦多巴胺的轉(zhuǎn)換率，從而增加PIF的作用。 　　多巴胺能神經(jīng)激動劑為PRL瘤的主要有效治療藥物，但其療效取決于腫瘤細(xì)胞(亦包括增生的PRL細(xì)胞和非PRL分泌性其他垂體腫瘤細(xì)胞)膜上的多巴胺D2受體的表達(dá)強(qiáng)度。用123Ⅰ-甲氧苯酰胺(123Ⅰ-methoxybenzamide;123I-IBZM)閃爍掃描可估計(jì)D2受體密度，如腫瘤呈123I-IBZM高攝取(D2受體高表達(dá))，一般對溴隱亭、喹高利特(Quinagolide)和卡麥角林(Cabergoline)治療有良好反應(yīng)。123I-IBZM掃描對所謂的“無功能”性垂體瘤也有重要診斷價(jià)值，尤其可篩選出適合于用多巴胺激動劑治療的患者。 　　3.促排卵治療 單純溴隱亭治療不能成功排卵和妊娠者，即采用以溴隱亭為主，配合其他促排卵藥物的綜合療法，縮短治療周期，提高排卵率和妊娠率。雖高PRL血癥對排卵過程有不良影響，但不是可靠的避孕方法，事實(shí)上輕至中度(70～100ng/ml)PRL血癥的患者仍能自然妊娠。另外，要求避孕的患者，避孕藥能治療高PRL血癥婦女存在的低雌激素癥狀，研究表明激素替代治療對垂體腺瘤所致的高泌乳素血癥沒有不良影響。Zennaro等報(bào)道，1例45歲婦女患閉經(jīng)-溢乳綜合征和C型肝炎，在接受干擾素α治療后，閉經(jīng)-溢乳綜合征自行緩解，血PRL降至正常，干擾素α是否對PRL瘤有治療作用，尚待進(jìn)一步觀察。 　　閉經(jīng)-溢乳綜合征者經(jīng)藥物治療后，可恢復(fù)月經(jīng)、排卵及妊娠。妊娠前為微腺瘤者，妊娠后變?yōu)檩^大腺瘤的幾率為1%，妊娠促使巨腺瘤進(jìn)一步增大的幾率為23%，故PRL瘤者妊娠可先停用藥物治療(至少在懷孕后4～6周內(nèi)應(yīng)停止藥物治療)，嚴(yán)密觀察病情變化，如發(fā)現(xiàn)血PRL升高與妊娠不呈比例，或見腫瘤增大，應(yīng)服用多巴胺激動劑，溴隱亭對胎兒發(fā)育無明顯影響，但最好選用新一代的卡麥角林(Cabergoline)。 　　4.手術(shù)治療和放射治療 當(dāng)藥物治療無效，或當(dāng)腫瘤引起明顯壓迫癥狀，或合并有其他激素分泌性腫瘤時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療或放射治療(γ刀治療)。
• 相關(guān)手術(shù)： 閉經(jīng)溢乳綜合征容易與哪些疾病混淆？ 1.首先詢問服藥史，因氯丙嗪、甲基多巴、哌嗪類、奮乃靜、氟哌啶醇(氟哌丁苯)、利血平等均可引起催乳激素增多。停藥后多數(shù)癥狀逐漸消失。除外乳腺及胸壁疾患(如手術(shù)、外傷、帶狀皰疹等)，以及乳頭刺激、長期吸吮等所引起。 2.如果在產(chǎn)后發(fā)病，可能是“chiari-Frommel綜合征”。 3.X線蝶鞍檢查提示有垂體腫瘤者，屬于Forbes-Albright綜合征。 4.原發(fā)甲狀腺功能低下，伴有全身癥狀，測定甲狀腺功能低下，用甲狀腺激素治療有效。 5.空蝶鞍綜合征，通過氣腦造影檢查，可發(fā)現(xiàn)氣體自由出入鞍內(nèi)，有時(shí)可見液平面。 原發(fā)性甲狀腺功能低下的患者可能只出現(xiàn)乳溢-閉經(jīng)綜合征，而血中PRL濃度并不升高。
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 閉經(jīng)溢乳綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？ 預(yù)防：對垂體PRL 瘤來說，不應(yīng)首選手術(shù)治療或放射治療。因?yàn)檫@兩項(xiàng)治療對下丘腦-垂體的正常功能干擾大，手術(shù)后的性腺功能恢復(fù)率低，而且還有促使良性腫瘤轉(zhuǎn)為惡性腫瘤可能。

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