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成骨不全

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就診指南

• 相關癥狀： Sillence 的四型分類法 類型 MIM 編號 遺傳方式 表型 產(chǎn)前診斷 I 166200 常顯 藍鞏膜，輕至重度骨脆性，早期聽力喪失，牙本質發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析 II 166210 常顯或散發(fā) 極度骨脆性，宮內骨折，呼吸衰竭，新生兒死亡 超聲學 Ⅲ 259420 散發(fā)，常隱或常顯 中至重度骨脆性，明顯骨畸形，脊柱側凸，不同鞏膜顏色 超聲學 Ⅳ 166220 常顯 鞏膜顏色正常，輕中度骨脆性及畸形，牙本質發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析 本病有家族性，國內曾有多次同一家族連續(xù)四代多人發(fā)病的報道。根據(jù)臨床特征，過去分為兩型——先天型與遲發(fā)型，每一型又分為兩個亞型。胎內天折或出生時已有多處骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、寬、扭曲者為先天1型；初生時除骨折外骨形態(tài)正常的為先天2型。站立行走以前出現(xiàn)骨折為遲發(fā)1型，步行以后出現(xiàn)骨折為遲發(fā)2型。 本病以骨骼發(fā)育不良，骨質疏松，脆性增加及畸形，藍色鞏膜及聽力喪失為特征，但臨床差異很大，重者出現(xiàn)胎兒宮內多發(fā)骨折及死亡，輕者至學齡期才有癥狀，并可存活至高齡。廣泛采用的臨床分類方法是 Sillence 的四型分類法。Sillence等(1979)從遺傳發(fā)生學角度將成骨不全分為四型，此種分型方法已得到學術界的認同。1型為常染色體顯性遺傳，藍鞏膜，只表現(xiàn)輕度骨畸形；2型相當于過去的先天型；3型為嚴重型，很多病例呈現(xiàn)宮內發(fā)育延遲，初生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴重的骨關節(jié)畸形，嬰兒期表現(xiàn)藍鞏膜，兒童期以后則不顯著，這一類型病人一般可以存活到成年；4型為常染色體顯性遺傳，但無藍鞏膜，中度骨關節(jié)畸形，雖無宮內發(fā)育延遲，一般發(fā)育速度慢，身材矮小。反復骨折是成骨不全的特征，以橫斷骨折、螺旋形骨折最常見，約15%的骨折發(fā)生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。文獻中有因4根長骨骨折后大量骨癡增生，導致高排出性心力衰竭及大量骨癡增生引起間隔綜合征的報道。骨折不愈合易發(fā)生于進行性畸形加重反復骨折的部位，3型多于4型。局部可呈現(xiàn)萎縮或增殖改變。 4歲時，70%的I型成骨不全患兒可以獨立步行，1/3的4型患兒可以走或爬，而3型患兒此時還不能獨立坐穩(wěn)。10歲時，80%的3型患兒可獨立坐穩(wěn)，20%的患兒可 扶拐短距離行走。 50%1型與4型患兒牙齒形成缺陷，80%以上的3型患兒牙齒形成不全。并發(fā)先天性心臟畸形在3型也并非罕見。個別病例因耳硬化癥造成聽力障礙。近來文獻中還有合并腎結石、腎乳頭鈣化及糖尿病的報道。 （一）骨脆性增加 輕微的損傷即可引起骨折，嚴重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨為好發(fā)部位。多次骨折所造成的畸形又進一步減少了骨的長度。青春期過后，骨折趨勢逐漸減少。 （二）藍鞏膜 約占90%以上。這是由于患者的鞏膜變?yōu)榘胪该鳎梢钥吹狡湎路降拿}絡膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結構并無異常，其半透明是由于膠原纖維組織的性質發(fā)生改變所致。 （三）耳聾 常到11～40歲出現(xiàn)，約占25%，可能因耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，但亦有人認為是聽神經(jīng)出顱底時受壓所致。 （四）關節(jié)過度松弛 尤其是腕及踝關節(jié)。這是由于肌腱及韌帶的膠原組織發(fā)育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時有習慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。 （五）肌肉薄弱。 （六）頭面部畸形 嚴重的顱骨發(fā)育不良者，在出生時頭顱有皮囊感。以后頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。 （七）牙齒發(fā)育不良 牙質不能很好的發(fā)育，乳齒及恒齒均可受累。齒呈黃色或藍灰色，易齲及早期脫落。 （八）侏儒。這是由于發(fā)育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發(fā)性骨折畸形愈合所致。 （九）皮膚疤痕寬度增加，這也是由于膠原組織有缺陷的緣故。
• 發(fā)病部位： 四肢
• 相關疾?。?/span> 嚴重者在子宮內死亡，或在娩出后1周內死亡。大多數(shù)由于顱內出血所致，或因繼發(fā)性感染。如能存活1個月，就有長期存活的可能性。在嬰兒期，多次多處的骨折，為處理上的主要困難。過了青春期，骨折次數(shù)即逐漸減少。婦女在絕經(jīng)期后骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常愈合，但因未及時發(fā)現(xiàn)或因處理不當而發(fā)生假關節(jié)者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發(fā)生困難。神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括腦積水，顱神經(jīng)受壓而產(chǎn)生相應的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱。
• 多發(fā)檢查： 血鈣、磷均正常，堿性磷酸酶正?；蛏栽龈?，血漿胰島素樣生長因子(IGF)正常，經(jīng)脯氨酸在正常范圍。 X線表現(xiàn) （一）關節(jié) 主要有以下四種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內凹陷；②骨干的膜內成骨發(fā)生障礙可致骨干變細，但由于軟骨鈣化和軟骨內成骨依然正常，而使組成關節(jié)的骨端相對粗大；③部分病人骨骺內有多數(shù)鈣化點?？赡苡捎谲浌莾瘸晒沁^程中軟骨內鈣質未吸收所致；④假關節(jié)形成，由于多發(fā)骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關節(jié)形成。 （二）骨骼 骨干過細或骨干過粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變；長骨皮質缺損毛糙；肋骨變細、下緣不規(guī)則或彎曲粗細不一；手指呈花生樣改變（見第3篇圖3-1-50）；牙槽板吸收；脊椎側凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現(xiàn)為小椎體、椎弓根增長；顱骨菲薄，縫間骨存在，前后凸出，枕部下垂；四肢長骨的干骺端有多數(shù)橫行致密線；干骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻。早發(fā)型與晚發(fā)型成骨不全的骨損害表現(xiàn)有所不同。早發(fā)型者多表現(xiàn)為全身長骨的多發(fā)性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形（見第3篇圖3-1-49）；晚發(fā)型者有明顯OP、多發(fā)性骨折、長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風琴”樣改變。MRI和CT檢查可發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型成骨不全（osteogenesis imperfecta tarda）病灶處有增生性骨痂形成，有時酷似骨腫瘤[17]。凡有成骨不全病史者均有兒童期多次、多處骨折和肢骨局部緩慢增大畸形并有觸痛，X線和CT均可顯示一囊樣膨脹性骨塊，并經(jīng)CT測定低密度區(qū)為脂肪組織（CT值為–40~–90Hu）。腫瘤樣骨痂是成骨不全少見而又很重要的臨床和放射學表現(xiàn)，大量骨痂增生可能與骨膜的附著松弛而易剝離，同時伴有脂髓組織大量浸潤增生有關。成骨不全的特殊表現(xiàn)多而復雜，與其病因有關，也是致殘的主要因素。 Ⅰ型的主要X線表現(xiàn)有（圖3-1-49）：Tan O’Shanter顱骨，表現(xiàn)為顱的上下徑變短、橫徑增寬，顱板變薄、多發(fā)縫間骨，額竇和乳突竇擴大；全身骨骼較廣泛OP，長骨骨皮質變薄，并可因多發(fā)性骨折而致骨骼畸形變；椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。 Ⅱ型為常染色體顯性遺傳伴基因突變性疾病，發(fā)病率約1/60,000。該型為宮內型，所有患兒均有宮內骨折，多于圍產(chǎn)期夭折，少有生命大于一歲者。患者軀干短、全身結締組織脆性增加、有牙齒發(fā)育不全、小鼻小頜畸形、可能有藍色鞏膜、聽力下降多不明顯。 Ⅱ型的X線表現(xiàn)有（圖3-1-50）：串珠狀肋骨，長骨粗短、增寬并因多發(fā)骨折而有各種畸形，廣泛骨質疏松，椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。 Ⅲ型為常染色體顯性遺傳伴基因突變疾病，罕見情況下亦有隱性遺傳的形式，發(fā)病率為1/70,000。該型一半于宮內發(fā)生多發(fā)骨折，另一半于新生兒期出現(xiàn)多發(fā)骨折。臨床上有牙齒發(fā)育不全，藍色鞏膜隨年齡增大而變淺，肢體變短呈侏儒狀并有進行性畸形，臉呈三角形伴前額突出，有肺動脈高壓。Ⅲ型患者常因呼吸道感染及顱骨骨折而使壽命明顯縮短，如患兒生命超過10歲，愈后會有明顯改善。 Ⅲ型的X線表現(xiàn)有長骨干骺端呈囊樣變并有爆玉米花樣改變（圖3-1-51）。廣泛骨質疏松征象，早期長骨正?；虼侄淘鰧?，后期長骨變細、皮質變薄，多發(fā)骨折并畸形愈合。 Ⅳ型為常染色體顯性遺傳性疾病，罕見。常于幼年期發(fā)生多發(fā)骨折。其鞏膜顏色正常，聽力正常，長骨因骨折而有成角及短縮，無出血傾向。該型又分為A、B兩個亞型，A型無牙齒發(fā)育異常，B型有牙齒發(fā)育異常。 Ⅳ型的Ⅹ線表現(xiàn)有彌漫OP，長骨變細、皮質變薄，多發(fā)骨折并因骨折畸形愈合而形成畸形。 Honscon(1992)根據(jù)x線表現(xiàn)將其分為六組 A組：輕型成骨不全，脊柱輪廓好，多數(shù)長骨是直的，只有少數(shù)輕微彎曲； B組：長骨弓形彎曲，皮質增寬，骨盆輪廓正常，椎體呈雙凹形、后突、側彎； C組：長骨皮質變薄、弓形彎曲，約10歲出現(xiàn)髖臼內突，嚴重脊柱畸形； D組：除C組上述表現(xiàn)外，約5歲膝關節(jié)周圍出現(xiàn)囊狀變、骺早閉，15歲囊狀變消失； E組：完全依賴他人，很小就出現(xiàn)脊柱畸形，長骨沒有骨皮質； F組：肋骨完全破壞，不能生存。 B、C、D、E組的脊柱側彎呈單曲線，隨生長逐漸加重。 其他特殊檢查 OI病人的BMD有泛發(fā)性明顯下降，一般以脊椎和松質骨為主的骨骼更明顯。I型前膠原C端前肽（PICP）排出量明顯降低，其他生化指標如ALP、骨鈣素、尿羥脯氨酸等稍升高。這表明，OI病人的主要改變是I型膠原合成障礙，同時也伴有繼發(fā)性礦化不良和骨微結構失常。PICP是了解I型膠原合成的較好指標[18]。 超聲檢查胎兒的骨骼系統(tǒng)可早期發(fā)現(xiàn)先天性骨發(fā)育障礙性疾病。Garjian等的經(jīng)驗顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優(yōu)于二維超聲檢查，較后者更易發(fā)現(xiàn)頭、面部和肋骨的畸形[19]。 Sarathchandra等測量OI患者骨組織的鈣/磷比值，并用電子探針（electron probe）和透射電鏡X線微分析（X-ray microanalysis）發(fā)現(xiàn)OI患者的骨組織中的鈣/磷比值下降（下降程度可反映病情的嚴重性），其中II型OI患者的鈣/磷比值（1.49）下降最明顯（正常人為1.69），這可能是骨脆性增加的原因之一[20]。用光鏡、偏振光鏡、微放射照片和掃描電鏡等檢查病人的牙組織有助于OI的診斷及分型?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，150多種I型原膠原基因的突變類型，可用I型膠原cDNA的PCR產(chǎn)物對前α1和前α2鏈進行自動測序篩選OI[21]。 生化檢查 患者血鈣、磷和ALP一般正常，少數(shù)病人ALP也可增高，尿羥脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲狀腺素增高，白細胞氧化代謝亢進，可有血小板聚集障礙。 根據(jù)患者臨床特征結合 X 線檢查，不難作出診斷。產(chǎn)前診斷則依靠超聲學檢查、放射學檢查、羊水及絨毛的基因分析。
• 治療方法： 主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨路強度，改善功能。 80年代后期，陸續(xù)有一些試用降鈣素治療的報道，可經(jīng)鼻腔粘膜吸收給藥，給鮭降鈣素(sal咖n calcitonin)2—12個月，但效果并不滿意，除了給藥后4—5個月時，尿經(jīng)脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、后骨密度無改變。Huaux(1988)報道對嚴重病例應用APD[(3—amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療后干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報告，羅鈣全與密鈣息聯(lián)合應用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，3個月后骨密度增加，骨皮質增厚。 隨著康復醫(yī)學的發(fā)展，Gerber等(1990)對嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統(tǒng)康復的概念。在嚴格保護下水療，練習坐直，加強骨盆與下肢肌力?？梢元毩⒆焙?，在長腿文具保護下練習站立，以后在支具保護、行走器幫助下練習行走。綜合康復加上手術治療可以收到較好的結果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發(fā)生率。康復治療后，骨密度也有所增加。 為了固定骨折，增加脆弱骨的強度，嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內穿針處理，暫時維持骨的力線順列，此時穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內，部分在骨旁，也有幫助，3—4歲以后更換可延伸的髓內支桿。多段截骨髓內釘或可延伸髓內支桿矯形術是治療因成骨不全復合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強脆弱骨的強度，明顯改善功能。手術不宜選擇非常嚴重的病例，應選擇肢體畸形矯正后，有恢復站立、行走能力的病例。正確的估計判斷畸形骨的實際狀態(tài)非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴重扭轉，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴大髓腔。重新組合后，用何種內支撐物加強，術前必須充分準備?？裳由焖鑳戎U有兩種類型：Balley—勛bow桿與Sheffield桿。放置的內支撐物一定要有足夠的長度。如股骨，遠端要穿過鋪板，直達相當于成人跺間的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可對骨干與干骺端發(fā)揮最佳的內支撐作用。雙側股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側股骨，再矯正雙側脛骨。同時矯正同側股骨與脛骨畸形，術后很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因為有出現(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術后有可能出現(xiàn)髖內翻。術后骨愈合時間長，可靠支具足夠的保護是必不可少的。隨著患兒生長要擇期更換內支撐物。 50%一70%的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護。若脊柱側彎超過60°時，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術。 對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏松。文獻上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。 對失聽患者，可做鐙骨切除。
• 相關手術： 有時要與嚴重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。
• 是否傳染： 否
• 預防： 預后： 不同類型、不同嚴重程度，預后不同。根據(jù)shapi；(1985)統(tǒng)計材料，先天I型的死亡率為94%，存活者終生坐輪椅。先天H型死亡率為8%，58%坐輪椅，33%可步行。遲發(fā)I型33%坐輪椅，67%可行走；遲發(fā)B型100%可行走。Porat(1991)總結20例使用32根B—D桿24根髓內釘?shù)慕Y果，術后8例行走能力改進，3例減退，9例無改變。stockley(1989)總結了24例83根B—D桿結果，其中17例更換了sheffields桿，24例中術前只有8例能行走，術后20例可以行走，其中15例不需要任何輔助器。 預防： 有此病遺傳的家族子女,即使癥狀未表現(xiàn)出來的,生育時應到醫(yī)院做咨詢或檢測,早發(fā)現(xiàn),早處理.避免生出有病的后代.

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