遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥，是常染色體顯性遺傳性疾病，男女患病機(jī)會(huì)相等，以雜合子多見，多無(wú)臨床癥狀，在靜脈血栓患者中僅4%為ATⅢ缺乏癥患者。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

常染色體顯性遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏。

(二)發(fā)病機(jī)制

ATⅢ基因位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂(1q23～25)。在單倍體染色體基因組中為單拷貝，含7個(gè)外顯子，DNA全長(zhǎng)14kb。采用人肝RNA啟動(dòng)子延伸分析法已獲ATⅢmRNA起始位圖譜。ATⅢ轉(zhuǎn)錄起始于5’端距ATG啟動(dòng)編碼子72bp處。3’端距終末編碼子49bp處，含AATKAA序列。該序列下游224bp處為酶解或多聚腺苷酸作用位點(diǎn)?；虮磉_(dá)有組織特異性，但對(duì)其調(diào)控機(jī)制為順式調(diào)控序列或逆式調(diào)控因子，尚不了解。已發(fā)現(xiàn)兩個(gè)調(diào)控元件，但在5’區(qū)中不能發(fā)現(xiàn)常見的TATA、CCAAT或GC等調(diào)控元件。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病主要表現(xiàn)是靜脈血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病臨床表現(xiàn)。雖然各年齡都可發(fā)生，但67%患者初次發(fā)病年齡為10～35歲(中位數(shù)20歲)，其中約1/3血栓發(fā)生無(wú)誘因。常見誘因?yàn)槿焉?、分娩、長(zhǎng)期臥床、口服含雌激素避孕藥、手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等。血栓常見部位是下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈，其次是盆腔靜脈、上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈(后二者可產(chǎn)生Budd-Chiari綜合征)。少數(shù)報(bào)道為腎、腋、肱、腦和視網(wǎng)膜靜脈血栓。動(dòng)脈血栓的報(bào)道亦屬少數(shù)。

根據(jù)病史，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查確診。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥應(yīng)該做哪些檢查？

對(duì)于年輕血栓患者，復(fù)發(fā)性血栓或家族好發(fā)傾向者，是否值得進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室篩選，尚無(wú)統(tǒng)一意見，這種因?yàn)榫哂行┐?項(xiàng)臨床特征的靜脈血栓患者中僅30%可查出屬ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中僅13%呈現(xiàn)上述本項(xiàng)臨床特征。英國(guó)血液學(xué)會(huì)建議對(duì)年齡40～45歲靜脈血栓、復(fù)發(fā)性靜脈血栓或血栓性靜脈炎、不尋常部位的血栓、明顯血栓家族史者或反復(fù)習(xí)慣性流產(chǎn)者進(jìn)行病因調(diào)查。低ATⅢ活性水平有診斷價(jià)值。①免疫學(xué)試驗(yàn)測(cè)血漿ATⅢ抗原;②交叉免疫電泳試驗(yàn)測(cè)定異常分子，在存在肝素下出現(xiàn)慢峰則提示ATⅢ-肝素結(jié)合部位變異;③功能試驗(yàn)，包括ATⅢ肝素輔因子活性試驗(yàn)和漸進(jìn)性ATⅢ抑制試驗(yàn)。輔因子活性試驗(yàn)是本病的最佳篩選試驗(yàn)，所有缺乏癥均表現(xiàn)出異常。漸進(jìn)性ATⅢ抑制試驗(yàn)是基于缺乏肝素加速條件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性與靶物蛋白酶之間的互相反應(yīng)。該試驗(yàn)?zāi)芎Y選出ATⅢ-肝素親和力受損的患者，表現(xiàn)為ATⅢ漸進(jìn)性抑制活性正常，但肝素輔因子活性低下。

ATⅢ缺乏癥分型：ATⅢ缺乏癥變異型已知50余種，分類方法尚未完善，可分為2型(表1)。

1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏癥) 屬經(jīng)典型缺乏癥?；颊卟荒芎铣葾TⅢ，故血漿ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型測(cè)不到變異蛋白，交叉免疫電泳泳動(dòng)及峰形正常，但峰值減低。Ⅰb型伴少量變異蛋白，散抗原性與活性的減少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫電泳出現(xiàn)慢峰。這些變異蛋白與肝素的親和力減低，和凝血酶無(wú)反應(yīng)。分子病基礎(chǔ)Ⅰa型少數(shù)為大基因缺失或重排導(dǎo)致無(wú)功能等位基因。多數(shù)Ⅰ型患者為外顯子區(qū)的點(diǎn)狀改變，如單個(gè)堿基替代、插入或缺失，而造成：翻譯框架遷移;②過早生成終止編碼子;③產(chǎn)生不穩(wěn)定蛋白;④影響RNA加工過程等機(jī)理參與分子病形成過程。

2.Ⅱ型(ATⅢ缺乏癥) 本型血漿中半數(shù)ATⅢ為變異蛋白，故抗原量正常但活性減弱。交叉免疫電泳中見慢峰(分子量增高)，與肝素形成的復(fù)合物無(wú)活性。某些功能缺陷者的分子結(jié)構(gòu)缺陷性質(zhì)尚未明確。

Ⅱa型：能試驗(yàn)顯示ATⅢ-肝素結(jié)合部位及ATⅢ反應(yīng)部位均有異常。

Ⅱb型：僅反應(yīng)部位異常。

Ⅱc型：僅肝素結(jié)合部位異常。

Ⅱa及Ⅱb型變異體都產(chǎn)生無(wú)功能蛋白，主要是由于單個(gè)堿基替代，使反應(yīng)部位功能異常。例如ATⅢ North Wick Park Arg393→Cys。

Ⅱc的單個(gè)堿基替代使ATⅢ肝素結(jié)合部位功能異常，如ATⅢ Toyama，精47→半胱氨酸而無(wú)肝素加速，ATⅢ活性。ATⅢ Rouen-1精47→組及ATⅢ Rouen-2精47→絲使肝素親和力減低。Ⅱc型僅肝素結(jié)合部位(輔因子)活性減低者的血栓發(fā)生傾向低。

根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做B超、X線、CT、心電圖、血尿便常規(guī)及生化等檢查。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥容易與哪些疾病混淆？

目前暫無(wú)相關(guān)資料

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥可以并發(fā)哪些疾??？

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遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥應(yīng)該如何預(yù)防？

遺傳性ATⅢ缺乏癥無(wú)癥狀者無(wú)需預(yù)防性抗凝治療，因回顧性分析資料均表明本病血栓并發(fā)率及死亡率均不高，但是因各家系的血栓發(fā)生率有所不同，目前對(duì)15～40歲ATⅢ缺乏者，處血栓高危期，如妊娠、手術(shù)，則主張給以抗凝預(yù)防血栓并發(fā)癥。手術(shù)期應(yīng)用ATⅢ濃縮劑或低劑量肝素皮下給藥，都有不少成功的報(bào)道。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

ATⅢ缺乏癥并發(fā)血栓，可采用的藥物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治療及雄激素制劑。

1.肝素 是并發(fā)靜脈血栓急性期的主要治療手段，某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時(shí)間1.5～2倍延長(zhǎng)。無(wú)血栓并發(fā)癥的ATⅢ缺乏婦女，妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使APTT延長(zhǎng)10s。常采用肝素皮下注射6250U，2次/d，分娩日停肝素，在產(chǎn)后48～72h恢復(fù)使用肝素，之后改為口服抗凝并維持口服抗凝3個(gè)月。肝素治療本身可使血漿ATⅢ水平輕度下降，但不致因此引起血栓。ATⅢ水平減低對(duì)肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無(wú)反應(yīng)者，有指征合并應(yīng)用ATⅢ濃縮劑1000～5000U/周，肝素長(zhǎng)期使用，尤其妊娠婦女有并發(fā)骨質(zhì)疏松的報(bào)道。

2.口服抗凝 華法林口服抗凝，常在肝素治療同時(shí)或后期給藥，以抵消華法林治療初1周內(nèi)誘發(fā)的短暫高凝期。華法林治療誘發(fā)短暫高凝的原因?yàn)?，依賴維生素K的抗凝蛋白——蛋白C，因其半衰期最短而最先被華法林抑制，之后才發(fā)生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤，故妊娠早期(6周內(nèi))及分娩期婦女禁用，以避免致畸或產(chǎn)婦分娩期出血。此時(shí)應(yīng)該用肝素抗凝?？稍谌焉锏?期采用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉(zhuǎn)為肝素治療。分娩后經(jīng)肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設(shè)計(jì)的治療方案可以避免肝素使用期過長(zhǎng)致骨質(zhì)疏松并發(fā)癥。華法林抗凝強(qiáng)度采用凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)作監(jiān)測(cè)。首次發(fā)作或妊娠后的血栓，維持INR值2.0～3.0(即1～2倍延長(zhǎng))，復(fù)發(fā)性血栓病則維持INR值3.0～4.0(2～3倍延長(zhǎng))，治療至少3～6個(gè)月。

3.ATⅢ替代治療 冷凍血漿替代，因輸注容量極大而使用受限。ATⅢ濃縮劑國(guó)外已有商品，雖經(jīng)高溫滅活HIV及肝炎病毒，但與一般生物制劑應(yīng)用原則相似，給藥前需權(quán)衡利弊。各種商品ATⅢ制品都含某些無(wú)功能分子，需以功能試驗(yàn)監(jiān)測(cè)療效，使血漿ATⅢ水平維持80%～120%。輸注ATⅢ 0.75～0.8U/kg可升高血漿水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2為61～92h，故ATⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000～1500U，1次/周，同時(shí)合并肝素12500～15000U可增強(qiáng)抗栓療效，但肝素可使ATⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至ATⅢ1000U，每天或隔天輸注。

4.雄激素 遺傳性ATⅢ缺乏者使用達(dá)那唑、司坦唑(康力龍)、羥甲烯龍(康復(fù)龍)等雄激素制劑可升高血漿ATⅢ水平，也有作者報(bào)道同時(shí)升高依賴維生素K的促凝因子的血漿水平而無(wú)應(yīng)用前景。故作為常規(guī)推廣應(yīng)用尚需對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其安全性。

(二)預(yù)后

經(jīng)治療后癥狀可緩解。