克里格勒-納賈爾綜合征(crigler-najjar syndrome，CNS)又稱為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸，是一種少見的，發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。

克里格勒-納賈爾綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

克里格勒-納賈爾綜合征Ⅰ型，首由Crigler等于1952年報道，系常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配?；純焊渭毎麅?nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，不能形成結(jié)合膽紅素，致血中非結(jié)合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結(jié)合膽紅素，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴散入腦脊液及腦實質(zhì)內(nèi)，引發(fā)膽紅素腦病。

克里格勒-納賈爾綜合征Ⅱ型，由Arias于1962年發(fā)現(xiàn)，故又稱Arias綜合征(Arias Syndrome)。一般認為系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。父母罕有近親婚配?；純焊渭毎麅?nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶部分缺乏，致膽紅素結(jié)合障礙，引起非結(jié)合膽紅素增高。因仍可產(chǎn)生少量結(jié)合膽紅素，故較少發(fā)生膽紅素腦病。

(二)發(fā)病機制

由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)的編碼區(qū)域不同部位的基因突變，UGT1Al酶活力減少甚至缺如;克里格勒-納賈爾綜合征根據(jù)UGT1A1的缺乏程度分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是常染色體隱性遺傳型，肝內(nèi)UGT1完全消失;Ⅱ型，常染色體顯性遺傳，系葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性減少但不消失。由于UGT1A1酶活力減少甚至缺如，從而造成膽紅素結(jié)合功能障礙。

病人肝臟組織病理學無特殊改變，僅可見毛細膽管內(nèi)有膽栓。在伴有核黃疸的病人，可見到大腦的基底節(jié)神經(jīng)核被非結(jié)合膽紅素所深染。

克里格勒-納賈爾綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

Ⅰ型罕見，由Crigler-Najjar于1952年首先報道?；颊呤侵耤riglel-najjar型基因的純合子。新生兒出生后迅速出現(xiàn)黃疸，多在出生后1～4天即有顯著黃疸，膽紅素濃度可高達289～816μmol/L，90%為非結(jié)合膽紅素;由于非結(jié)合膽紅素對腦組織有親和力，新生兒出生2周內(nèi)常出現(xiàn)肌肉痙攣和強直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現(xiàn)?；颊邿o溶血現(xiàn)象，膽汁呈無色、無膽紅素，膽囊造影正常。

Ⅱ型少見，但較Ⅰ型多見，于1962年發(fā)現(xiàn)，是致Grigler-Najjar型基因雜合子?；颊叱錾蟛痪贸霈F(xiàn)黃疸，也有在幼年或成年期發(fā)病。病情較Ⅰ型相對較輕，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智力發(fā)育亦正常。黃疸程度較Ⅰ型稍低，血清膽紅素波動于85～374μmol/L，膽紅素腦病少見。膽汁有色素，糞便中也有相當量的尿膽素。僅有少數(shù)病人因血中非結(jié)合膽紅素較高，從而引起錐體外系的損害。其他肝功能檢查皆正常。

Ⅰ型診斷主要根據(jù)血清非結(jié)合膽紅素明顯升高，且無溶血證據(jù)。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。Ⅱ型：因肝內(nèi)BGT部分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對酶誘導劑的治療反應(yīng)，來鑒別Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-納賈爾綜合征。

克里格勒-納賈爾綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

黃疸嚴重，血清膽紅素>340μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為本?、裥?黃疸較輕，血清膽紅素<340μmol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥治療有一定效果者，診斷為本病Ⅱ型。

肝活檢光鏡下正常，偶有膽栓存在。電鏡下肝細胞結(jié)構(gòu)大致正常。Ⅰ型可見肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較為突出，肝細胞內(nèi)偶見不規(guī)則小泡，細胞質(zhì)內(nèi)有特殊顆粒存在。Ⅱ型可有肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大和增生等改變。伴有膽紅素腦病時，可見腦皮質(zhì)、丘腦和基底神經(jīng)核被膽紅素深染。腎乳頭、腸黏膜、心內(nèi)膜等處有明顯的膽紅素沉積。

克里格勒-納賈爾綜合征容易與哪些疾病混淆？

需與感染、新生兒ABO溶血病、Rh溶血病等所引起的新生兒溶血性黃疸鑒別。

克里格勒-納賈爾綜合征可以并發(fā)哪些疾?。?

Ⅰ型可出現(xiàn)嗜睡、驚厥、角弓反張、肌肉痙攣和強直、昏迷。Ⅱ型可有智力異常、感覺缺陷、緊張性震顫。

克里格勒-納賈爾綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無相關(guān)資料。

克里格勒-納賈爾綜合征治療前的注意事項

(一)治療

1.Ⅰ型

(1)出生后1周內(nèi)應(yīng)采取血漿置換療法，以降低血漿中非結(jié)合膽紅素的濃度，防止腦組織損傷和膽紅素腦病發(fā)生;能暫時改善癥狀。

(2)因肝內(nèi)無BGT，故對酶誘導劑苯巴比妥無效。

(3)光照療法：每天須保持15h光療方能維持血清膽紅素濃度在安全范圍內(nèi)，可使黃疸降低，膽紅素腦病減少，能暫時改善癥狀。

(4)用錫原卟啉靜脈注射治療本病，取得滿意療效。錫原卟啉為一種血紅素加氧酶的抑制劑，使血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素的過程被抑制，減少膽紅素的生成。

2.Ⅱ型

(1)因肝內(nèi)BGT部分缺乏，用膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的誘導劑苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度;應(yīng)堅持長期持續(xù)治療，適當改善非結(jié)合型高膽紅素血癥，從而使部分病兒生存到成年。苯巴比妥(魯米那)衍生物之類的藥物，副作用較小。

(2)光照療法也有一定效果，利用日光或一定波長的人工燈光照射患兒。光照能改變膽紅素的有關(guān)異構(gòu)體，加速非結(jié)合膽紅素的排出而減輕黃疸。波長430～470nm的光波，可促使間接膽紅素氧化，產(chǎn)生無色的水溶性物質(zhì)，直接分泌入膽汁或從腎臟排出。隨著年齡增長光療的效果越來越差。

(3)應(yīng)避免使用阿司匹林(乙酰水楊酸)等藥物，因該藥能同血清非結(jié)合膽紅素競爭與白蛋白結(jié)合，使血清非結(jié)合膽紅素增加而誘發(fā)膽紅素腦病。

目前正在實驗的新的治療方法是肝臟移植和肝細胞移植。

(二)預(yù)后

Ⅰ型病人預(yù)后不良，大多數(shù)在出生后18個月內(nèi)死于膽紅素腦病或后遺癥。少數(shù)黃疸持續(xù)終生。Ⅱ型預(yù)后比Ⅰ型好，輕型患者或可存活至成年。