嘌呤核苷酸磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺乏時(shí)主要表現(xiàn)為T細(xì)胞免疫功能缺陷而B細(xì)胞可能正常。1975年首次報(bào)道該病，為常染色體隱性遺傳疾病。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

PNP缺乏導(dǎo)致核苷酸代謝產(chǎn)物dGTP的蓄積，對(duì)早期T細(xì)胞和B細(xì)胞有毒性作用，使之發(fā)育停滯于pro-T/pro-B階段，導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷。

(二)發(fā)病機(jī)制

由于T細(xì)胞對(duì)PNP缺乏比B細(xì)胞敏感，故PNP缺乏以細(xì)胞免疫缺陷為主。與ADA相似，PNP參與嘌呤代謝途徑，ADA催化腺嘌呤脫氨基轉(zhuǎn)化為肌苷，肌苷通過PNP催化轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤。PNP存在于所有細(xì)胞，以淋巴細(xì)胞中為多。PNP缺乏對(duì)B細(xì)胞的損害相對(duì)較輕。其矛盾主要為細(xì)胞內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物堆積和脫氧腺嘌呤與脫氧鳥嘌呤對(duì)不同組織選擇性毒性作用，PNP缺乏患兒的免疫功能隨著時(shí)間而變化，許多患者年幼時(shí)T細(xì)胞和B細(xì)胞功能正常，隨著年齡增長(zhǎng)免疫功能逐漸惡化。

編碼PNP的基因位于14q13，由6個(gè)外顯子組成，DNA長(zhǎng)9kb。PNP缺陷的基因突變方式為點(diǎn)突變引起氨基酸取代。每個(gè)患者均為PNP等位基因的突變，僅有一個(gè)位點(diǎn)突變不足以致病。雜合子的父母親PNP酶活性為正常的1/2，但無任何臨床表現(xiàn)。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

PNP缺陷最重要的臨床表現(xiàn)是反復(fù)感染，常在生后第1年開始發(fā)生，一些病人生后幾年開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。感染類型與SCID相同，特殊病原菌包括假單胞菌、巨細(xì)胞病毒、水痘、腺病毒、EB病毒、ECHO病毒、念珠菌和卡氏肺囊蟲。大多數(shù)患兒可接受常規(guī)的免疫接種，對(duì)破傷風(fēng)桿菌和脊灰病毒能產(chǎn)生抗體。接種BCG后并不一定發(fā)生擴(kuò)散。神經(jīng)系統(tǒng)病變十分常見，包括痙攣、輕偏癱、發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)、震顫以及多動(dòng)癥等。自身免疫性疾病包括狼瘡性關(guān)節(jié)炎和心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜以及中性粒細(xì)胞減少癥。生長(zhǎng)障礙是PNP缺陷癥的另一個(gè)臨床問題。體檢可捫及較小的淋巴結(jié)。

根據(jù)嬰兒期出現(xiàn)反復(fù)感染的病史、臨床表現(xiàn)，淋巴細(xì)胞dGTP、紅細(xì)胞PNP測(cè)定及其他實(shí)驗(yàn)室檢查可確立診斷。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏應(yīng)該做哪些檢查？

1.確診指標(biāo) 淋巴細(xì)胞中dGTP增高，測(cè)定紅細(xì)胞溶解液的PNP酶活性可確診該病，紅細(xì)胞中缺乏PNP是本病的確診指征。檢測(cè)羊水和羊毛膜細(xì)胞的PNP活性可作產(chǎn)前診斷。而通過PCR可以直接檢測(cè)其分子缺陷。 2.尿液檢查 尿中尿酸排出減少，而有鳥苷、脫氧鳥苷和肌苷、脫氧肌苷排出，通過高效液相色譜法等多種方法檢測(cè)上述代謝產(chǎn)物有助于本病診斷。

3.血液檢查 白細(xì)胞數(shù)正常，但淋巴細(xì)胞百分率極低(<10%)。T細(xì)胞功能在出生時(shí)可正常，隨著年齡增長(zhǎng)T細(xì)胞數(shù)常可低至1%～3%，T細(xì)胞增殖反應(yīng)亦明顯下降。多數(shù)患者B細(xì)胞百分率、免疫球蛋白水平和特異性抗體正常。血液Ig水平、B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)基本正常。外周血中T細(xì)胞數(shù)，Ts細(xì)胞數(shù)減少。淋巴細(xì)胞的PHA轉(zhuǎn)化、同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)降低。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)陰性。

4.病理檢查 顯示胸腺發(fā)育不良，缺乏胸腺小體。淋巴結(jié)胸腺依賴區(qū)發(fā)育不良，淋巴細(xì)胞稀少;非胸腺依賴區(qū)含有豐富的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。

根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇胸片、B超、腦CT、腦電圖、心電圖等檢查。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏容易與哪些疾病混淆？

與其他類型SCID相鑒別，主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查確診。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏可以并發(fā)哪些疾??？

反復(fù)嚴(yán)重感染，常并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括痙攣、輕偏癱、發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)、震顫以及多動(dòng)癥等。可并發(fā)狼瘡性關(guān)節(jié)炎和心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等;并有生長(zhǎng)障礙和發(fā)生惡性腫瘤。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本癥預(yù)后極差，應(yīng)早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。羊水中成纖維細(xì)胞PNP活性測(cè)定，有助于產(chǎn)前診斷。而通過PCR可以直接檢測(cè)其分子缺陷。

小兒嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

除非接受骨髓移植，否則該病預(yù)后極差，已知的33個(gè)病人中29人已死亡。其中16人死于感染(3例繼發(fā)播散性水痘感染)，5例死于腫瘤，3例死于移植物抗宿主病(其中兩例為接受未經(jīng)照射的血制品)，2例死于自身免疫性疾病。

該病骨髓移植的經(jīng)驗(yàn)還十分有限?；蛑委煵±邢?，其效果尚待觀察。

(二)預(yù)后

早期明確診斷，無嚴(yán)重感染的輕癥患兒預(yù)后較好，但如不進(jìn)行BMT，少有患者存活>30歲。