遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一種罕見的隱性遺傳性凝血因子缺乏，在遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血漿中 FⅩⅢ-A 的活性和抗原通常都無法檢測到，而 FⅩⅢ-B 的水平雖然下降，但是，仍然可以檢測到。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

血漿第ⅩⅢ因子是由2條a亞單位和2條b亞單位組成的四聚體糖蛋白，即a2b2，分子量約為340kD。a-鏈蛋白質有活性位點半胱氨酸起轉酰胺酶作用，b-鏈無酶作用而具有載體蛋白的功能。凝血酶裂解a鏈的精氨酸37-甘氨酸38肽鍵，暴露活性位點半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一種轉酰胺酶，在鈣離子參與下，催化纖維蛋白單體和多聚體之間的氫鍵連接，轉變成以共價鍵酰胺鍵連接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-賴氨酸鍵。這種交聯(lián)連結使纖維蛋白凝塊的穩(wěn)定性增加。第ⅩⅢa因子通過纖維蛋白的Aα-鏈交聯(lián)和抑制連接于交聯(lián)纖維蛋白的纖溶酶原，對纖溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也將α2-抗纖溶酶交聯(lián)于纖維蛋白，這也增加纖溶抵抗。第ⅩⅢ因子嚴重缺乏使纖維蛋白不穩(wěn)固而容易溶解，并減弱了抑制纖溶酶原和交聯(lián)α2-抗纖溶酶的作用，使對血塊溶解的抵抗減弱，從而引起出血。其特點是創(chuàng)傷后遲緩發(fā)生。

第ⅩⅢ因子不僅在血漿中存在，在血小板、巨核細胞和單核巨噬細胞中也存在。血漿第ⅩⅢ因子為a2b2結構，而在上述細胞內的第Ⅻ因子沒有b鏈，分子呈a2結構。第ⅩⅢ因子多表型表達可能與這種分布不同及分子結構不同有關。雖然缺少b鏈，細胞內形成的a2第ⅩⅢ因子也有纖維蛋白交聯(lián)作用。細胞內第ⅩⅢ因子的特殊功能仍沒有確切了解。輸注治療提示了其生理功能。輸注后出血癥狀停止，血漿第ⅩⅢ因子上升，但不能產生完全正常的血凝塊。原因是一些患者血漿和細胞內均缺乏第ⅩⅢ因子，輸注治療只糾正血漿第ⅩⅢ因子的缺乏。表明細胞內第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝塊中起作用。

編碼a鏈蛋白質基因位于第6對染色體(6p24～p25)，而b鏈的基因位于第1對染色體(1q31～q32.1)。血漿中除四聚體第ⅩⅢ因子外，也存在未結合的游離b鏈蛋白質。游離b蛋白質的濃度在正常人、雜合子及純合子患者中幾乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a鏈蛋白質的缺乏，a鏈的變化也引起a2b2復合物中b鏈濃度的改變，但是游離b鏈仍接近恒定。雜合子患者有這些第ⅩⅢ因子的蛋白質，止血機制正常。第ⅩⅢ因子濃度低于1%才發(fā)生臨床出血癥狀，2%～3%的濃度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期約10天，因而輸注少量血漿即可達到治療目的。b鏈蛋白質缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例僅有3例報道。許多a鏈基因缺陷已經闡明，錯義突變最常見，也有無義突變、插入突變、堿基缺失等。

(二)發(fā)病機制

FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分別有位于6號和1號染色體上的不同的基因編碼，其中一個長200kb ，由15個外顯子組成;另一個長28 kb，由 12個外顯子組成。在已知的 50 種基因突變中，有 47 種位于A 基因， 3種位于B基因。總共已發(fā)現(xiàn)26個錯義突變、4個無義突變、8 種剪切位點突變、11種小的缺失(插入)和1種大的缺失?；蛲蛔兊奈稽c沒有明顯的熱點現(xiàn)象，分布于FⅩⅢ基因的多個位點。有研究表明，F(xiàn)ⅩⅢ的突變往往導致蛋白的穩(wěn)定性下降，發(fā)生細胞內降解。

上海瑞金醫(yī)院上海血液學研究所用尿素溶解試驗和FⅩⅢ抗原(FⅩⅢ：Ag)測定的結果診斷兩個家系的先證者為因子ⅩⅢ缺乏。用 PCR 、核普酸測序和 RT - PCR 測 FⅩⅢα基因的 mRNA 等法檢測。結果顯示，家系1先證者在外顯子10第 1241 位核普酸由C→G ，導致 Ser413→Trp (TCG→TGG );先證者的父母為近親婚配，在 DNA 水平上也有同樣位點的突變，呈雜合子。家系2先證者及其胞妹在外顯子第232 位核普酸由 C→T,導致 Arg77→Cys( CGC→TGC);先證者的父母為近親婚配，與其舅父均在DNA 水平上有同樣位點的突變。上述兩種突變分別導致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏，經查詢，這2個基因突變?yōu)槭状螆蟮?。圖1為FⅩⅢ-A 基因突變示意圖。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

因子ⅩⅢ缺乏的出血表現(xiàn)通常比較嚴重，特別是在兒童期即可能發(fā)生致命性的臍帶出血和中樞神經系統(tǒng)出血。在80%的未接受治療的患者中可能發(fā)生臍帶出血，而中樞神經系統(tǒng)出血的比率也高達30%。在包括血友病 A和血友病B在內的所有的凝血因子缺乏中，因子ⅩⅢ缺乏發(fā)生嚴重出血的概率最高，因此，因子ⅩⅢ缺乏也最容易被發(fā)現(xiàn)和早期診斷。

根據(jù)病史，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查對本病的診斷并不困難。由于所有凝血篩選試驗均正常，與其他出血性疾病的鑒別也不困難。與先天性α2-抗纖溶酶缺乏癥和先天性纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)缺乏癥鑒別，這兩種病均是比第ⅩⅢ因子缺乏癥更少見的出血性疾病，也呈常染色體隱性遺傳，出血癥狀也與第ⅩⅢ因子缺乏癥相似，但均存在纖溶亢進，纖維蛋白原降低;鑒別也不困難。臨床治療有助于鑒別。對第ⅩⅢ因子缺乏癥患者必須輸注血液制品才有良好療效，單用抗纖溶藥如6-氨基己酸療效不好。而后兩種病使用這類藥物效果良好。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏應該做哪些檢查？

所有常用凝血檢查篩選試驗均正常。這些實驗均以纖維蛋白凝塊形成為終點，第ⅩⅢ因子不參與凝塊形成(即纖維蛋白原成為纖維蛋白)及以上階段的凝血過程。常用篩選第ⅩⅢ因子缺乏的實驗室檢查是凝塊穩(wěn)定性試驗：將纖維蛋白凝塊置于5M尿素溶液或者2%乙酸或者1%單氯乙酸溶液中，在24h內凝塊溶解表明第ⅩⅢ因子嚴重缺乏(<1%)或α2-抗纖溶酶嚴重缺乏。該試驗陰性常會造成第ⅩⅢ因子低下但沒有完全缺乏(1%以E者)的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏診。當然更不能鑒別雜合子。

進一步應作證實試驗測定酶的活性和蛋白質濃度，并對第ⅩⅢ因子缺乏分型?？蓪颊呃w維蛋白凝塊用放射標記胺類物質滲入蛋白質(如酪蛋白)的方法、免疫化學方法、和掃描以定量γ-和α-鏈的交聯(lián)形成。這些方法精確敏感，也用于測定治療制品在體內的半衰期以幫助治療。有兩種類型第ⅩⅢ因子缺乏癥：最常見類型純合子a蛋白質和酶活性均測不到(<1%)，b蛋白質約為正常水平的50%，雜合子a蛋白質約為正常的50%，b蛋白質約80%;另一種少見類型見于日本人和意大利人，特點是b蛋白質缺乏和a蛋白質低水平。有1例患者a蛋白質為24%而b蛋白質約2%，a蛋白質半衰期僅3天，明顯低于正常，血小板第Ⅻ因子正常，患者有出血癥狀。在最常見類型中僅很少數(shù)病例(<3%)有少量可測到的a蛋白質。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏容易與哪些疾病混淆？

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遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏可以并發(fā)哪些疾??？

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遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏應該如何預防？

在兒童期即開始預防性治療的患者可以存活下來。由于只要達到正常水平2%～5%的FⅩⅢ因子就可以滿足止血的需要，而且 FⅩⅢ半衰期較長(11～14 天)，因此，間隔 1個月給以替代治療(如血漿冷沉淀或濃縮劑)就可以達到治療目的。因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和術后出血的發(fā)生率相對低于其他影響凝血酶形成的凝血因子缺乏。傷口愈合不良的發(fā)生率也沒有一般預期的高?？傮w上講，只要預防治療得當，因子ⅩⅢ缺乏可以從一種非常兇險的出血病轉化為臨床表現(xiàn)較為輕微的疾病。但是，預防治療的成功與否，很大程度上與能否進行早期診斷有很大關系，但是，在大多數(shù)發(fā)展中國家，這種診斷往往難以實施。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏治療前的注意事項

(一)治療

可每4～6周給以FⅩⅢ濃縮劑或冷沉淀進行預防性治療。有研究表明，應用血漿來源的FⅩⅢ濃縮劑可以有效的預防和治療出血。

輸注血液或血液制品為主要治療方法。一般輸注新鮮冰凍血漿，也可用冷沉淀，國外還有從胎盤提取物制備的或從血漿制備的第ⅩⅢ因子濃縮物。胎盤制品僅含a2，在體內與b-鏈結合，使用安全，較少傳播肝炎和HIV的危險。血漿制品第ⅩⅢ因子濃縮物1單位相當于1ml血漿具有的第ⅩⅢ因子活性，由于ⅩⅢ因子半衰期約10天，有效止血僅需少量第ⅩⅢ因子，故上述替代治療可達到滿意的療效。

兒童病例應進行預防治療，因為兒童病例腦出血的可能性很大。任何頭部外傷也要積極治療，即使沒有腦出血也要進行預防治療，因為此病出血常呈遲緩性。成人病例是否進行預防治療尚有分歧。預防治療根據(jù)a-鏈半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可達止血效果，8～14天輸注1次，每次300～600ml新鮮冰凍血漿(相當于300～600U)或5～10ml/kg。盡管推薦劑量可使血漿第Ⅻ因子水平達到5%～10%，但低到2%～3%也常使出血停止。女性病例妊娠期間應進行預防治療。拔牙治療前也應進行預防治療，以避免拔牙后嚴重出血。出血時治療方案與預防治療相同。

抗纖溶藥物單獨使用止血效果不佳，與替代治療合用可能有一定作用。

(二)預后

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