幼年型粒-單核細(xì)胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML) 是一種罕見(jiàn)的克隆性造血干細(xì)胞增生異常性疾病，多發(fā)生在幼年期。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

JMML起源于多能造血干細(xì)胞，故可造成紅系增生障礙，血小板數(shù)與量異常，以及淋巴細(xì)胞功能異常。與成人型不同，其異常增生主要在粒單系統(tǒng)，體外干細(xì)胞培養(yǎng)主要形成CFU-GM。染色體檢查多為正常，個(gè)別可見(jiàn)-7， 8(8三體)或 21(21三體)。6%～20%有單體7，個(gè)別有t(1;13)，t(7;11)，t(7;20)， 13(13三體)。JMML與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型(NF1)關(guān)系密切，而后被人們關(guān)注，NF1是一種常染色體顯性遺傳病，NF1兒童明顯增加發(fā)展成為惡性髓系白血病的危險(xiǎn)，包括粒單核白血病，急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2，1990年被克隆，編碼信號(hào)蛋白神經(jīng)纖維素(neurofibromin)，約15%的JMML的患兒伴有NF1，有15%無(wú)NF1證據(jù)而有NF1基因突變。NF1基因的丟失使細(xì)胞內(nèi)的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，從而導(dǎo)致NF1患兒發(fā)展成白血病。

JMML的病因不清，20%以上的患者有7號(hào)染色體異常，如單體7。其他的染色體異常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等，但染色體異常與JMML發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性尚不清楚。

(二)發(fā)病機(jī)制

在分子生物學(xué)水平上，JMML中有15%～30%的患者發(fā)現(xiàn)有Ras基因的點(diǎn)突變。Ras基因是一種原癌基因，Ras基因的突變使Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，是腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。另外，JMML的患兒中約15%伴有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型(NF1)，有15%無(wú)NF1證據(jù)而有NF1基因突變。NF1是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)生惡性髓系疾病的危險(xiǎn)增加，包括粒單核細(xì)胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2，編碼Ras-GPT酶活性蛋白，在GM-CSF信號(hào)途徑中起作用。NF1基因在不成熟髓細(xì)胞中作為腫瘤抑制基因，通過(guò)影響Ras-GPT負(fù)性調(diào)節(jié)造血生長(zhǎng)。NF1基因的丟失使細(xì)胞內(nèi)的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，從而導(dǎo)致NF1患兒發(fā)展成白血病。異?？寺〉男纬珊蚏as途徑的失調(diào)是白血病形成的兩個(gè)不同階段，Ras途徑激活是JMML形成的前提條件。約50%的JMML有通過(guò)Ras或NF1突變激活Ras信號(hào)途徑的證據(jù)。盡管如此，仍有50%的JMML患者未觀察到NF1/Ras通路異常，這些患者的發(fā)病機(jī)制以及與Ras通路的關(guān)系尚不能確定。p53基因是抑癌基因，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在JMML診斷時(shí)NF1基因第31外顯子有種系突變，在疾病進(jìn)展時(shí)有野生型p53等位基因第6外顯子的丟失，而未發(fā)現(xiàn)NF1等位基因丟失，說(shuō)明在JMML腫瘤形成和進(jìn)展中，NF1和p53有關(guān)聯(lián)。

JMML也為來(lái)自多能造血干細(xì)胞的疾病，但其分子生物學(xué)異常與成人MPD有明顯區(qū)別。體外培養(yǎng)JMML細(xì)胞對(duì)GM-CSF高度敏感，但對(duì)其他生長(zhǎng)因子如IL-3，未觀察到此現(xiàn)象。不加人外源性造血因子，JMML患者的粒單系祖細(xì)胞可大量自發(fā)生長(zhǎng)，這種自發(fā)生長(zhǎng)不是由于GM-CSF濃度增加所致，而是由于祖細(xì)胞對(duì)GM-CSF的敏感性增加所致。這種自發(fā)克隆生長(zhǎng)很少見(jiàn)于其他MPD和Ph CML及正常人，因此，細(xì)胞培養(yǎng)粒單核克隆自發(fā)生長(zhǎng)對(duì)JMML診斷起重要作用。JMML細(xì)胞經(jīng)長(zhǎng)期培養(yǎng)保持單克隆性質(zhì)，而Ph CML細(xì)胞在相同的培養(yǎng)體系中形成多克隆。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

95%的患兒在診斷時(shí)年齡小于4歲，其中60%發(fā)生在2歲以前。男性多于女性，男∶女為1.4～2.5∶1。

起病可急或緩，常以呼吸道癥狀為主訴。最常見(jiàn)的表現(xiàn)是發(fā)熱、不適、咳嗽、腹脹。扁桃體炎、支氣管炎、肺部感染常見(jiàn)。最主要的是骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。皮膚損害是常見(jiàn)且重要的特征，見(jiàn)于半數(shù)以上的患兒，表現(xiàn)為多見(jiàn)面部斑丘疹或濕疹樣皮疹，甚至為化膿性皮疹，黃色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板減少而繼發(fā)出血亦非罕見(jiàn)。對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)。

1997年國(guó)際JMML協(xié)作組制定標(biāo)準(zhǔn)：此標(biāo)準(zhǔn)目前得到廣泛認(rèn)可。

1.臨床特征 ①肝脾腫大;②淋巴結(jié)腫大;③蒼白;④發(fā)熱;⑤皮膚損害。

2.最低實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(滿足全部3個(gè)條件)

(1)Ph-或bcr/abl-。

(2)外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)>1×109/L。

(3)骨髓原始細(xì)胞<20%。

3.為明確診斷要求的標(biāo)準(zhǔn)

(1)HbF隨年齡增加。

(2)外周血涂片可見(jiàn)髓系幼稚細(xì)胞。

(3)白細(xì)胞>10×109/L。

(4)克隆性異常(包括單體7)。

(5)體外培養(yǎng)髓系細(xì)胞對(duì)GM-CSF高度敏感。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 Hb輕中度減低，Plt減少，半數(shù)在50×109/L以下，白細(xì)胞增多，2/3患兒在50×109/L以下，少數(shù)患兒(<10%)大于100×109/L。單核細(xì)胞增多，外周血出現(xiàn)幼粒細(xì)胞和幼紅細(xì)胞，嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞可增多但不似Ph1CML明顯。

2.骨髓 粒系增生，可見(jiàn)病態(tài)造血，紅系病態(tài)造血少見(jiàn)，巨核細(xì)胞減少，單核系占5%～10%。骨髓病理在部分患兒可見(jiàn)纖維增生，但較Ph1CML少見(jiàn)。

3.JMML 患兒表現(xiàn)HbF增多，2/3患兒HbF>10%，HbA2減低。免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶減低、正常或增加，并不能提供診斷依據(jù)。

4.細(xì)胞培養(yǎng) 多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究顯示，在缺乏外源性造血因子情況下，粒單系祖細(xì)胞(CFU-GM)可大量自發(fā)生長(zhǎng)，而正常造血祖細(xì)胞生長(zhǎng)受抑，并且這種自發(fā)生長(zhǎng)表現(xiàn)為對(duì)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)具有選擇性，抗GM-CSF抗體可選擇性的抑制JMML克隆的生長(zhǎng)，而其他生長(zhǎng)因子抗體不能抑制其克隆生長(zhǎng)。故細(xì)胞培養(yǎng)GM克隆自發(fā)性生長(zhǎng)對(duì)JMML診斷起重要作用。

B超可見(jiàn)肝、脾腫大;胸片可見(jiàn)支氣管或肺部炎癥陰影。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病容易與哪些疾病混淆？

1.嬰幼兒期類白血病反應(yīng) 可有肝脾大，血小板減少，末梢血象中偶見(jiàn)中晚幼粒及有核紅細(xì)胞，但往往存在慢性感染灶，無(wú)單核細(xì)胞增高及HbF明顯升高。

2.巨細(xì)胞病毒及EB病毒感染 可有發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞增多血小板減少，但骨髓常呈增生低下，巨核細(xì)胞不減少，無(wú)明顯單核細(xì)胞增高及HbF明顯升高。病毒學(xué)檢查為陽(yáng)性。

3.郎格罕組織細(xì)胞增生癥 可表現(xiàn)為白細(xì)胞增多，單核細(xì)胞增多，肝脾腫大，皮膚損害。與JMML特征性的鑒別是絕大多數(shù)患兒有骨骼的損傷并在骨髓、脾、皮膚等組織中發(fā)現(xiàn)S-100 的郎格罕細(xì)胞。

4.成人型CML 鑒別見(jiàn)表1。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)支氣管炎、肺部感染;肝、脾、淋巴結(jié)腫大;濕疹樣皮疹、化膿性皮疹;由于血小板減少而發(fā)生出血。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應(yīng)避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。

2.大力開(kāi)展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

強(qiáng)化療(似AML)方案，巰嘌呤(6-MP) 潑尼松，巰嘌呤(6-MP) 皮下注射阿糖胞苷等方案治療JMML均未獲得緩解(CR)生存期平均8個(gè)月，強(qiáng)化療組與非化療組生存相似。維A酸療效不肯定，干擾素(IFN-α)難于確定療效。

目前骨髓移植(BMT)是惟一明確能改善JMML預(yù)后的治療方法。接受HLA匹配的家族供者骨髓,患兒預(yù)計(jì)生存期明顯好于接受無(wú)關(guān)供者或不匹配供者骨髓移植患兒。

Niemeyer等報(bào)道110例JMML，38例行異基因骨髓移植，中位生存期8.5個(gè)月(0.3～112個(gè)月)，10年生存期可能是39%;非移植組72例，10年生存可能是6%，BMT組明顯優(yōu)于非BMT組。

(二)預(yù)后

JMML預(yù)后差，多數(shù)生存期短于2年，但其病程存在異質(zhì)性，約1/3患兒不管是否治療，均表現(xiàn)為進(jìn)展迅速、臟器腫大、惡病質(zhì)、骨髓衰竭而在數(shù)月內(nèi)死亡;1/3患兒不經(jīng)治療可獲得臨床部分改善，甚至細(xì)胞計(jì)數(shù)完全正常，生存期達(dá)2年或以上，文獻(xiàn)中報(bào)道最長(zhǎng)達(dá)9年。提示預(yù)后好的因素有：①年齡<2歲者生存期長(zhǎng)，特別是小于1歲者生存期明顯長(zhǎng);②HbF>10%;③Plt>40×109/L;④缺乏克隆性遺傳學(xué)異常者。而外周血原始細(xì)胞和幼紅細(xì)胞多者預(yù)后差。