由于淋巴樣干細胞先天性分化異常，嬰兒生后缺乏T細胞和B細胞，故使體液免疫和細胞免疫均發(fā)生缺陷。重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodificiency,SCID)可分為X-性聯(lián)遺傳型、常染色體隱性遺傳型和散發(fā)型。屬于聯(lián)合免疫缺陷病的重型。

重癥聯(lián)合免疫缺陷是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病為多基因遺傳疾病?；颊呔哂蠺細胞和B細胞系統(tǒng)明顯缺陷，以伴性或常染色體隱性遺傳方式(如Swiss型無γ-球蛋白血癥)遺傳。大多數(shù)患者(95%)是男孩，50%～60%呈性聯(lián)隱性遺傳方式，也有常染色體隱性遺傳方式及散在病例。某些病例可能是多能干細胞不能適當?shù)匕l(fā)展成B細胞和T細胞所致。全身淋巴樣組織幾乎完全缺如，不能自己合成免疫球蛋白，細胞免疫功能幾乎完全缺乏。

(二)發(fā)病機制

性聯(lián)遺傳型重癥聯(lián)合免疫缺陷病的基因缺陷是白介素-2受體的γ鏈發(fā)生突變，其他若干白介素受體也與白介素-2受體共享此γ鏈，故可解釋本病免疫缺陷的嚴重性。T細胞的早期發(fā)育要求若干白介素受體，因此若突變的等位基因活化時，伴突變的女性攜帶者發(fā)生T細胞的“非隨機性失活”而不能存活。

常染色體隱性遺傳型重癥聯(lián)合免疫缺陷病的最常見類型是由于為嘌呤降解酶、腺苷脫氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶編碼的基因突變導(dǎo)致的。對淋巴細胞的毒性來自于嘌呤代謝物的累積。MHC表達的缺陷可能涉及Ⅰ類或Ⅱ類MHC分子即HLA-DP、DQ、DR。Ⅰ類MHC缺陷是由于為轉(zhuǎn)移多肽到相似的Ⅰ類MHC分子的蛋白即TAPl或TAP2編碼的基因突變所致。受累兒童CD8 細胞和自然殺傷細胞缺陷。Ⅱ類MHC缺陷的發(fā)病機制較為復(fù)雜，與轉(zhuǎn)活化因子如第15條染色體上Ⅱ類轉(zhuǎn)活化因子、第2條染色體上RFX5的缺陷有關(guān)。存在Ⅱ類MHC缺陷的病人CD4 細胞而不是CD8 細胞不足，其T細胞不能對特異性抗原發(fā)生反應(yīng)。盡管B細胞數(shù)目正常，但受累兒童存在低γ球蛋白血癥。本病患者也可有淋巴細胞活化缺陷，包括CD3 的T細胞受體、細胞因子如白介素-2產(chǎn)生或信號傳遞如ZAP-70缺陷等方面的缺損。

重癥聯(lián)合免疫缺陷有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

患兒生后1～2個月內(nèi)發(fā)病。對細菌、真菌、病毒和原蟲感染均缺乏抵抗力，各種感染連續(xù)不斷?；純撼０l(fā)生皮膚、肺和胃腸道的感染，幾乎所有患兒都有腹瀉，大便培養(yǎng)見沙門桿菌屬或致病性大腸埃希桿菌。持續(xù)性皮膚和黏膜念珠菌感染，甚至在應(yīng)用廣譜抗生素前即可發(fā)生。疣的發(fā)生率增高，可呈泛發(fā)性?；純簩χ虏×苋醯牟《疽矡o抵抗力，皰疹、風疹或水痘病毒感染很嚴重，麻疹病程及皮疹持續(xù)時間較長。給某些患者接種牛痘或卡介苗，可能發(fā)生進行性牛痘疹或全身性結(jié)核疹。在病程中總有鼻竇和呼吸道感染，銅綠假單胞菌性肺膿腫、肺囊蟲肺炎是常見的死亡原因。常伴患兒生長發(fā)育障礙。

重癥聯(lián)合免疫缺陷應(yīng)該做哪些檢查？

1.免疫學檢查 體內(nèi)和體外測定B細胞和T細胞功能均明顯抑制，一般淋巴細胞數(shù)量變化不大，在嚴重病例中淋巴細胞減少明顯。出生6月后血清免疫球蛋白常低于O.25g/L，外周血淋巴細胞數(shù)常低于1.5×109/L，且無免疫功能。無γ-球蛋白血癥較常見，但有些病例免疫球蛋白值可正?；蛟龈摺乖碳さ姆磻?yīng)性很差，因此感染組織中所見到的炎癥反應(yīng)很輕。

2.產(chǎn)前檢查 對曾有受累兒童出生的家族，通過以單克隆抗體進行胎兒血液熒光活化細胞分類，或在培養(yǎng)羊膜細胞中分析酶的水平可能實施本病的產(chǎn)前檢測。

3.攜帶者檢測 患性聯(lián)遺傳型本病男孩的母親可通過T細胞和B細胞中異常X染色體的選擇性失活而檢測到。

組織病理檢查：胸腺體積小，不足1.0g，由發(fā)育不良的上皮細胞和間質(zhì)細胞構(gòu)成的小葉組成，缺乏胸腺小體和淋巴細胞。外周淋巴組織生發(fā)中心和濾泡缺乏，常無漿細胞。

重癥聯(lián)合免疫缺陷容易與哪些疾病混淆？

目前沒有相關(guān)內(nèi)容描述。

重癥聯(lián)合免疫缺陷可以并發(fā)哪些疾?。?

在病程中總有鼻竇和呼吸道感染，銅綠假單胞菌性肺膿腫、肺囊蟲肺炎是常見的死亡原因。

重癥聯(lián)合免疫缺陷應(yīng)該如何預(yù)防？

1.加強護理和營養(yǎng) 以提高患者的抵抗力和免疫力。

2.預(yù)防感染 應(yīng)注意隔離，盡量減少與病原體的接觸。對重癥聯(lián)合免疫缺陷病，必須將患兒長期置于無菌倉內(nèi)護理，直至重建免疫功能。

3.避免接種疫苗 對疑似免疫缺陷的新生兒，應(yīng)禁止接種牛痘、卡介苗等活疫苗，以免因接種牛痘而發(fā)生全身性牛痘疹，接種卡介苗引起全身性播散而致死。也應(yīng)避免接種麻疹和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。

重癥聯(lián)合免疫缺陷治療前的注意事項

(一)治療

1.一般療法

(1)加強護理和營養(yǎng)：以提高患者的抵抗力和免疫力。

(2)預(yù)防感染：應(yīng)注意隔離，盡量減少與病原體的接觸。對重癥聯(lián)合免疫缺陷病，必須將患兒長期置于無菌倉內(nèi)護理，直至重建免疫功能。

(3)避免接種疫苗：對疑似免疫缺陷的新生兒，應(yīng)禁止接種牛痘、卡介苗等活疫苗，以免因接種牛痘而發(fā)生全身性牛痘疹，接種卡介苗引起全身性播散而致死。也應(yīng)避免接種麻疹和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。

2.抗感染療法 由于細胞免疫和體液免疫能力均低下，機體無法殺傷感染的病毒、細菌、真菌等病原體，因此，一旦發(fā)生感染，應(yīng)選擇廣譜抗生素、有效的抗病毒制劑和抗真菌藥物進行治療。因抑菌性抗生素不能阻止病原菌的擴散，故還應(yīng)使用殺菌性抗生素進行治療。

3.免疫替補療法

(1)體液免疫缺陷的替補：

①人血清γ-球蛋白：主要是使用γ-球蛋白進行替代或補償療法。先天性無γ-球蛋白血癥患者多在lO歲前死亡，若給予適當?shù)奶嫜a療法如使用人血清γ-球蛋白進行治療，可使患兒正常地生存，甚至活到成年。劑量每次100～200mg/kg，肌內(nèi)注射，每月1次。血清免疫球蛋白濃度達3.0g/L時才有助于控制感染。因γ-球蛋白的半衰期為0.5～1個月，故以后按100mg/kg，肌內(nèi)注射，每月1次即可維持其血清水平達2.0g/L。長期反復(fù)注射會引起注射局部瘢痕形成，偶見發(fā)熱、皮疹、蕁麻疹、哮喘和血壓下降等休克樣反應(yīng)，應(yīng)及時按過敏性休克處理。

②正常人血漿：正常人血漿輸注也有替代γ-球蛋白制劑的作用，劑量每次10ml/kg，每3～4周1次。但對重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者，不能輸注含免疫活性細胞的制劑，如全血、含白細胞的血漿等，以免發(fā)生GVHR。

③人血丙種球蛋白：也可每月輸注人血丙種球蛋白600m1/kg，以提高血清免疫球蛋白水平。

(2)細胞免疫缺陷的替補：主要是補充T淋巴細胞和增強T細胞的功能。

①輸注新鮮全血：輸血前需考慮到由組織配型差異引起嚴重GVHR的危險。所以，血液輸注前須經(jīng)過25～50Gy(2500～5000Rad)放射線的照射，以清除T細胞的增殖能力，防止血液中的淋巴細胞進入新生兒體內(nèi)后攻擊宿主組織，從而避免嚴重GVHR的發(fā)生。但反復(fù)輸血，仍易引起過敏反應(yīng)。

②轉(zhuǎn)移因子(TF)：系T淋巴細胞釋放的一種淋巴因子，可將正常人特異性免疫信息轉(zhuǎn)移至T細胞，激活受者靜止的淋巴細胞，從而起恢復(fù)和擴大細胞免疫反應(yīng)的作用。它作用迅速，皮試陰性者接受相應(yīng)的轉(zhuǎn)移因子后18～24h，即可出現(xiàn)陽性反應(yīng)，且可維持數(shù)月之久。臨床上可用于伴濕疹和血小板減少的免疫缺陷病，可起到一定程度的免疫重建作用，并能控制病毒、真菌或一些細胞內(nèi)細菌的感染。劑量2ml(相當于1.8×108個白細胞的提取物)，肌內(nèi)注射，每天或隔天1次，連用3～6天。注射部位以接近淋巴結(jié)的皮下組織為宜。

③胸腺素(thymosin)：系從牛胸腺或豬胸腺提取出的多肽類激素，不僅可誘導(dǎo)T細胞分化發(fā)育，而且增強成熟T細胞對抗原或其他刺激的反應(yīng)，提高免疫功能，調(diào)節(jié)免疫平衡?？捎糜诎闈裾詈脱“鍦p少的免疫缺陷病和重癥聯(lián)合免疫缺陷病，但僅能改善臨床癥狀。劑量5～10mg，肌內(nèi)注射，每天1次，連用l～3周后改為隔天或每周1次，持續(xù)數(shù)月。

④干擾素(IFN)：是在細胞感染病毒時產(chǎn)生的一種淋巴因子，可抑制病毒的增殖和促進自然殺傷(NK)細胞活化，故可增強免疫功能低下患者的抗病毒能力。常用制劑為從人血白細胞制備的γ-干擾素。劑量100萬U，肌內(nèi)注射，隔天1次或每周2次，持續(xù)數(shù)月?；蚬こ讨苽涞闹亟M干擾素使藥源更加豐富。

⑤阿地白介素(白細胞介素-2)：系由T輔助細胞產(chǎn)生的一種淋巴因子，可促使淋巴細胞和其他免疫活性細胞的增殖，增強NK細胞和淋巴因子激活殺傷細胞的能力。新生動物病毒感染的實驗表明，該藥具有保護宿主的作用。

⑥腺苷脫氨酶(ADA)：在重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者中，部分與缺乏ADA有關(guān)，而正常人紅細胞含多量ADA，因此給患者輸注經(jīng)過置換和照射的新鮮紅細胞可暫時糾正ADA缺乏所致的免疫缺陷。大劑量牛ADA結(jié)合型聚乙烯二醇(PEG-ADA)肌內(nèi)注射，每周1次，也有較好的效果。還有人認為，紅細胞中大量的嘌呤降解酶可降解患者淋巴細胞中的毒性產(chǎn)物如脫氧ATP等。

⑦骨髓移植：通過同種異體骨髓移植，給患者植入正常的造血干細胞，可重建正常的細胞和體液免疫功能，是本病患者的首選療法。據(jù)報道，對重癥聯(lián)合免疫缺陷病的治愈率可達50%，也是伴濕疹和血小板減少的免疫缺陷病患者的理想療法。

理想的供髓者是同卵孿生同胞，因?qū)\生同胞也可有相同的先天缺陷，故不適合于先天性免疫缺陷病。也可采用兄弟姐妹中HLA完全一致的供體。先天性免疫缺陷病進行骨髓移植時，應(yīng)根據(jù)其細胞免疫缺陷的程度，選擇程度不同的免疫抑制準備，以防移植的骨髓遭排斥。給重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者植入>0.5×108/kg的骨髓有核細胞時，可完全不用免疫抑制準備，但對細胞免疫缺陷的程度不太完全者如伴濕疹和血小板減少的免疫缺陷病患者，則要求應(yīng)用較強的免疫抑制準備，如用大劑量環(huán)磷酰胺和白消安(馬利蘭)。或全身性放射線照射，才能避免被排斥。

骨髓移植后GVHR的預(yù)防，可用環(huán)孢素選擇性地抑制免疫活性細胞。移植過程中和隨后的一段時間，因免疫功能低下而并發(fā)一些原蟲如卡氏肺囊蟲、病毒如皰疹病毒的感染.可應(yīng)用磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復(fù)方新諾明)、高效價特異性抗皰疹病毒免疫球蛋白加以防治。

⑧胎肝移植：因胎齡2～6月的胎兒肝臟內(nèi)含大量造血干細胞，其中包括淋巴細胞的干細胞，故在尚無合適的骨髓移植供體前，胎肝移植可代替其部分作用。一般采用3～5個月胎齡的胎肝，胎兒經(jīng)水囊引產(chǎn)，一次治療可用1個以上的胎肝，植入的細胞數(shù)須在3.0×108/kg以上。臨床上應(yīng)用于重癥聯(lián)合免疫缺陷病。

⑨胸腺移植：胸腺小體分泌的胸腺素對T細胞的成熟具有重要作用，因此可通過多種方式將胎兒的胸腺植入患者體內(nèi)，以促進T細胞的成熟，恢復(fù)細胞免疫功能。胸腺移植的方式有多種：可將胎兒胸腺的勻漿或薄片植入患者腹直肌內(nèi);或?qū)⑿叵偕掀ぜ毎?jīng)體外培養(yǎng)后再行植入;植入帶供血血管的胸腺整體，并將供血血管與患者腹腔內(nèi)的小血管進行吻合。胸腺移植也適用于重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者，可改善部分免疫功能。

⑩免疫淋巴細胞：近年有采用免疫淋巴細胞進行治療獲得暫時療效的報道。

(二)預(yù)后

本病多死于2歲以內(nèi)。死因多為銅綠假甲單胞菌性肺膿腫、肺囊蟲肺炎等。