血管角質瘤綜合征患者面部出現(xiàn)水腫，嘴唇增厚，唇皺褶增多畸形等癥狀。法布里病(Fabrys disease)即血管角質瘤綜合征或安德森-法布里病(Andeson-Fabry disease)，或α-半乳糖苷酶A缺乏病(alpha-galactosidase A deficiency)，是一種多器官多系統(tǒng)疾病，包括皮膚病變、神經系統(tǒng)病變、如無汗癥、肢端感覺異常、心血管病變、眼部病變。

唇皺褶增多畸形是由什么原因引起的？

　　(一)發(fā)病原因

　　本病為性連鎖顯性遺傳疾病，致病基因定位于X染色體長臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男性病情重，而雜合子女性病情表現(xiàn)多樣，多數(shù)輕度異常(如僅有角膜環(huán)生狀混濁)，甚至無癥狀，少數(shù)重如男性。該基因突變導致α-半乳糖苷酶A(一種溶酶體水解酶)缺乏，使終端α-半乳糖殘基不能從中性糖鞘脂(neutral glycosphingolipid)分子上解離，而使如此的中性糖鞘脂，主要為酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramide trihexoside)，也有較少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉積至體內各器官致病。臨床發(fā)現(xiàn)B型或AB血型的Fabry病患者常發(fā)病早、病情重，這是因為這兩種血型人群還具有另外兩個糖鞘脂――B和B1糖鞘脂，當α-半乳糖苷酶A缺乏時，它們亦不能解離掉分子終端的α-半乳糖殘基，該B及B1糖鞘脂也一同沉積至器官組織。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉積，故病情重。

　　(二)發(fā)病機制

　　1967年Brady等闡明了該病的生物化學缺陷。他們認為溶酶體酶?；拾贝技喝擒彰富钚匀毕輰е铝松窠洶贝挤纸獯x減低，從而導致細胞內神經氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉積。上述細胞內沉積物a末端連接一個半乳糖苷殘基。由于人們對這一特異酶缺陷的認識，現(xiàn)在可以準確地診斷半合子的男性，并可以辨認雜合子女性攜帶者以及在宮內受到影響的胎兒。

　　現(xiàn)已明確，血管角質瘤綜合征是一種X連鎖遺傳的疾病，缺陷基因位于X染色體長臂上。半合子中該基因的外顯率很高，酶缺陷的臨床表現(xiàn)既有家族內也有家族間變異。α-半乳糖苷酶的整個基因組序列都已被破譯，而且可以得到足夠長度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在著外顯子突變、基因重排和堿基對缺失。受影響的半合子男性表現(xiàn)出多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，雜合子的女性則有著不同的臨床表現(xiàn)，也可無癥狀，但可找到脂質貯積的證據(jù)。

唇皺褶增多畸形應該如何診斷？

　　1.腎臟表現(xiàn) 腎臟受累主要表現(xiàn)為高血壓、血尿、蛋白尿和脂肪尿，50%患者出現(xiàn)水腫。腎小管功能不全如濃縮稀釋、酸化功能等障礙是本病的早期表現(xiàn)。隨病情進展，30%患者在20～40歲最后進入終末期出現(xiàn)腎衰竭，此時腎臟體積變小。如腎血管病變比腎小球病變嚴重可并發(fā)腎梗死。腎臟病變是法布里病發(fā)病和死亡的首要原因。心血管病和腦血管病也是本病常見表現(xiàn)。腎臟病變最常表現(xiàn)為20～30歲間出現(xiàn)的隱匿輕微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30～50歲常發(fā)展至尿毒癥伴高血壓，也有患者早在10～20歲發(fā)展至終末期腎臟病。一般腎病范圍的蛋白尿不常見。無蛋白尿的患者在偏振光顯微鏡下可見尿中馬耳他十字或在亮區(qū)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)卵圓形的脂質體，提示存在脂質貯積病的可能。如在尿中發(fā)現(xiàn)髓磷脂體可確診法布里病。雜合子(女性)和半合子(男性)患者尿中神經鞘脂的含量比正常人多20～80倍?；颊呖捎休p微的鏡下血尿。由于該疾病以X連鎖的隱性方式傳遞，半合子腎功能衰竭很常見。而雜合子也可發(fā)展至終末期腎臟病。

　　2.系統(tǒng)的表現(xiàn)

　　(1)皮膚血管角質瘤：是本病特征性損害，發(fā)病率約90%，平均發(fā)病年齡17歲。以陰囊部角化血管瘤最為明顯，常伴有面部毛細血管擴張，在皮膚超表層呈簇或葡萄狀的點狀的鮮紅、紫紅或紅黑色的靜脈血管擴張區(qū)，有出血傾向，壓之不褪色，較大皮疹可有過度角化。系皮膚血管的內皮細胞與平滑肌因鞘糖脂的沉積而弱化后擴張而來。出生時僅可見，以后可擴展成4mm，可高出表面，分布于臍膝之間的所謂“坐浴區(qū)”(軀干下部、臂、股、髖部及會陰處)，常兩側對稱。隨年齡增長，角質瘤的數(shù)量與面積也增多增大。

　　(2)自主神經系統(tǒng)功能失常：神經系統(tǒng)表現(xiàn)常是本病最早出現(xiàn)的癥狀，發(fā)病年齡在10歲，最初表現(xiàn)可發(fā)生在年僅5歲的小兒，可先于血管角質瘤多年前出現(xiàn)，故兒科醫(yī)師對此現(xiàn)象的認識十分必要。

　　血管角質瘤綜合征神經系統(tǒng)受損的表現(xiàn)，主要是發(fā)作性痙攣掌痛(Fabrys危象)與四肢蟻爬感。Fabrys病患者痙攣掌痛與四肢蟻爬感典型表現(xiàn)是在冷熱、運動、勞動后，手掌和足底間歇發(fā)作性刺痛、燒灼痛，向四肢近端放射，嚴重的周期性發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)周。呈周期性發(fā)作疼痛者為77%，慢性病程者為89%，終身持續(xù)者為90%。也可表現(xiàn)為雷諾征、腹痛。隨年齡增長疼痛發(fā)作次數(shù)減少、程度減輕。誘發(fā)因素有發(fā)熱、天氣變暖、運動、緊張、飲酒。疼痛程度劇烈時，常伴有疲乏無力、發(fā)熱、出汗與血沉增快而誤為風濕。查體無神經系統(tǒng)體征。

　　此外，尚有37%患者有中樞神經系統(tǒng)損害癥狀，發(fā)病年齡一般大于26歲，表現(xiàn)為腦卒中(占24%)，癡呆、被動和壓抑社會交往活動障礙等人格改變(占18%)。腦脊液檢查正常，腦部磁共振成像(MRI)檢查可早期發(fā)現(xiàn)白質和灰質小的病灶。

　　自主神經功能受損可以出現(xiàn)少汗或無汗、縮瞳、淚液與涎液減少、陽萎與直立性低血壓等，出現(xiàn)胃腸道癥狀者約有69%，表現(xiàn)為餐后發(fā)作性腹痛、腹瀉、惡心嘔吐，脂肪不能耐受等，多數(shù)患者明顯消瘦。

　　(3)眼部病變：眼部體征是Fabrys病具有特征性變化之一。角膜混濁可見于所有的雜合子和大多數(shù)的半合子。患者可表現(xiàn)有晶狀體前部和后部的異常，出現(xiàn)白內障及視網(wǎng)膜血管迂曲、擴張，角膜混濁、角膜漩渦狀沉積物，盡管這不影響視力或視力輕度減退，特別是女性患者70%～80%可以僅表現(xiàn)出該病的眼部體征，當眼科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者角膜變性或者晶狀體的改變時，應該想到Fabrys病，并建議患者去做基因檢查，以便發(fā)現(xiàn)該患者的其他家庭成員是否也患有此病。因此，眼科醫(yī)師在Fabrys病的診斷中應起著非常重要的作用。

　　(4)心臟損害：心臟受損常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表現(xiàn)為傳導障礙，心肌病，冠狀動脈功能不全或冠狀動脈阻塞導致心肌梗死，高血壓(腎臟缺血導致腎素分泌增加)，瓣膜與升主動脈退行性病變(二尖瓣脫垂多見)。一般來講，F(xiàn)abrys病患者溶酶體酶α-半乳糖苷酶A酶活性僅有正常人的1%～17%，如果殘余酶活性高，患者可以無癥狀或僅出現(xiàn)心臟的病變。當引起缺血性心臟病時患者可出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

　　(5)其他系統(tǒng)器官：血管角質瘤綜合征患者除以上臨床表現(xiàn)外，還可以見到進行性感覺神經性聽力喪失(78%);面部出現(xiàn)水腫，嘴唇增厚，唇皺褶增多畸形(56%);此外，部分患者可出現(xiàn)溶血性貧血、淋巴結病、肝脾腫大、骨無菌性壞死、肌病、肺功能減退、免疫功能低下，血小板聚集增強而易發(fā)生血栓與栓塞。

　　本病雖有許多特征性表現(xiàn)，但臨床誤診10年以上者并不少見。一般來講，F(xiàn)abrys病患者的發(fā)病年齡在兒童晚期或青少年早期，男性發(fā)病，女性為攜帶者或輕癥患者，B型和AB型血型者發(fā)病早且較嚴重。患者平均存活年齡為50歲，女性基因攜帶者的生存年齡較長，約70歲。死因主要是腎衰或心腦血管并發(fā)癥。

　　由于法布里病患者神經酰胺三己糖苷的正常分解代謝所需的溶酶體酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低，糖鞘脂代謝存在障礙，致使脂質分解代謝過程中神經鞘脂類，主要為腦胺三已糖苷(ceramidetrihexoside，CTH)在全身各種組織中廣泛沉積，如血管內皮與平滑肌的細胞內、中樞神經系統(tǒng)神經元、周圍神經系統(tǒng)神經節(jié)、皮膚、眼、胃腸道、心臟、腎臟等，因此臨床癥狀表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，有時以某一系統(tǒng)癥狀為主。通常依據(jù)臨床表現(xiàn)、特征性體征以及陽性家族史，活檢組織以及培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞內α-半乳糖苷酶活性低下等明確診斷并不困難。如果臨床表現(xiàn)提示為α-半乳糖苷酶A缺陷，通過測定從外周血分離出來的白細胞中該酶的濃度可助診斷。半合子患者幾乎無酶的活性。如果該酶活性達正常人6%～20%，則可無臨床癥狀。在雜合子，該酶活性水平介于正常人和半合子之間。測定白細胞中α-半乳糖苷酶A活性不是辨別攜帶者的敏感方法，辨別攜帶者最好是測定尿中?；拾贝茧p半乳糖化物和三羥化物濃度。測定培養(yǎng)的羊膜細胞α-半乳糖苷酶A水平可進行產前診斷。

　　只有很少的貯積疾病有與法布里病一樣的腎臟病變和貯積物的分布。腎小球小管上皮細胞空泡形成無特異性，但包涵體超微結構特點有診斷意義。在考慮為本病且有癥狀的男性患者，如包涵體分布廣泛且受累細胞中包涵體數(shù)目眾多，尤其是在腎小球的上皮細胞中，應考慮本病診斷。尿沉渣發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細胞，對診斷有重要價值。

唇皺褶增多畸形容易與哪些癥狀混淆？

　　在疾病的早期或癥狀不典型時，應與以下疾病相鑒別：

　　1.風濕病 風濕熱臨床較為常見，一般有先期的鏈球菌感染史，抗“O”增高、皮下結節(jié)、關節(jié)炎及舞蹈病等癥狀體征，抗風濕治療有效。

　　2.藥物性眼損害 藥物性眼損害有明確的服藥史，如氯喹可引起與Fabrys病相似的角膜混濁現(xiàn)象。

　　3.心腦血管性疾病 年輕人出現(xiàn)嚴重的痛性神經病變或有抽風、偏癱、人格與行為改變，伴進行性腎、心血管和腦血管的功能障礙，應想到本病，MRI可早期發(fā)現(xiàn)腦損害。此外，注意與其他原因引起的腎小球腎炎和腎小管功能障礙的疾病相鑒別。

唇皺褶增多畸形應該如何預防？

　　本病目前無有效預防措施，積極對癥治療可有效控制病情進展，并預防早期發(fā)生腎衰竭。