惡性黑素瘤(malignant melanoma)又稱皮膚惡性黑瘤(malignant melanoma of skin)，是源于表皮正常黑素細(xì)胞或原有痣細(xì)胞的一種惡性腫瘤，雖較皮膚癌少見，但惡性程度高，進(jìn)展迅速，病情險(xiǎn)惡，預(yù)后極差。

惡性黑素瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

惡性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方面的因素。

1.日光暴曬 各國(guó)流行病學(xué)研究通過(guò)與性別有關(guān)的皮損解剖學(xué)分布差異、移民研究、居住緯度和種族差異研究，提示：陽(yáng)光輻射是淺皮膚人種黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。男性軀干，尤其是上背部是最多見的發(fā)生部位。而女性更多見于小腿和上背部。除惡性小痣外，各型黑色素瘤的頭頸部累及少見。

2.種族與遺傳 在病例對(duì)照研究中，已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。同時(shí)部分惡黑也有家族發(fā)病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%。有家族史者首次發(fā)病年齡較早，平均為41.9±16.6歲，而散發(fā)患者平均發(fā)病年齡為50歲?；蜻B鎖性研究已明確家族性黑色素瘤基因位于9p21，細(xì)胞周期依賴性激酶阻滯劑p161NK4a可能是腫瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散發(fā)患者中存在。有家族史者一般皮損較扁平，因而預(yù)后較好。當(dāng)然對(duì)其密切隨訪有助于早期診斷。

3.性別和激素因素 內(nèi)源性和外源性激素對(duì)黑色素瘤臨床病程的可能影響已成為長(zhǎng)期令人們感興趣的問(wèn)題。首先，青春期前很少發(fā)生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期長(zhǎng)于男性。給動(dòng)物注射雌激素可刺激黑色素瘤生長(zhǎng)。人類黑色素瘤根據(jù)報(bào)道有雌激素和其前體的受體，給性激素對(duì)黑色素瘤的影響提供了重要的依據(jù)。到目前公開報(bào)道的研究?jī)H少量顯示，持續(xù)口服避孕藥與黑色素瘤發(fā)生危險(xiǎn)性有關(guān)。

4.黑色素細(xì)胞痣 長(zhǎng)期的觀察發(fā)現(xiàn)：一部分黑色素瘤發(fā)生于獲得性和先天性黑色素細(xì)胞痣。有研究推測(cè)約有1/3的黑色素瘤與殘存痣有關(guān)。痣的測(cè)量(數(shù)目，全身或上肢)直接與黑色素瘤的危險(xiǎn)度有關(guān)。已顯示有家族黑色素瘤的個(gè)體如臨床皮膚表面出現(xiàn)不典型痣(發(fā)育不良痣)將有形成黑色素瘤的潛在危險(xiǎn)性。多中心前瞻對(duì)照研究顯示：孤立的發(fā)育不良痣使危險(xiǎn)度升高2倍，而10個(gè)以上發(fā)育不良痣則使其危險(xiǎn)性增高12倍。痣的大小也與危險(xiǎn)有關(guān)，50～90個(gè)小痣與超過(guò)10個(gè)的大痣均使發(fā)展為黑色素瘤的危險(xiǎn)性升高2倍。目前，這些數(shù)量和程度因素的相對(duì)重要性尚未確定。

5.腫瘤遺傳學(xué) 根據(jù)臨床、組織病理、免疫病理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)，將黑色素細(xì)胞系統(tǒng)腫瘤分為5個(gè)階段：①良性黑色素細(xì)胞痣;②結(jié)構(gòu)不良性痣;③原發(fā)性惡性黑色素瘤，水平擴(kuò)展期;④原發(fā)性惡性黑色素瘤，垂直擴(kuò)展期;⑤轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。在腫瘤發(fā)生中，出現(xiàn)具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞克隆，形成克隆擴(kuò)展。如Clark和其同事所推測(cè)，黑色素瘤進(jìn)展的關(guān)鍵性步驟也許是從水平期向垂直期轉(zhuǎn)化。這一步驟的重要意義在于同時(shí)獲得了轉(zhuǎn)移特性。水平期有少量具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的黑色素瘤細(xì)胞侵犯真皮乳頭。這些細(xì)胞被認(rèn)為具有原位增殖，而不是聚集性生長(zhǎng)。垂直期以黑色素瘤細(xì)胞的聚集性生長(zhǎng)為標(biāo)志，形成細(xì)胞巢或細(xì)胞結(jié)節(jié)。另外在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。

6.其他 創(chuàng)傷與刺激如不徹底的燒灼或活體檢查，以及免疫功能低下、病毒感染、內(nèi)分泌失調(diào)亦可為致病因素。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 黑瘤的發(fā)病機(jī)制還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)：

(1)痣細(xì)胞痣惡變：以往多認(rèn)為皮膚MM來(lái)源于痣細(xì)胞痣特別是交界痣的惡變。近年來(lái)則認(rèn)為皮膚MM雖與痣細(xì)胞痣有關(guān)，但非完全如此。MM細(xì)胞來(lái)源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢(掌、跖除外)的MM為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞有關(guān)。無(wú)疑地原發(fā)性皮膚MM可起源于表皮中原有的黑素細(xì)胞和某些原已存在的先天性(常為大的，如先天性巨痣)和后天性皮內(nèi)型痣細(xì)胞痣。但約1/3 MM患者無(wú)痣細(xì)胞痣史，如Clark(1969)曾在組織學(xué)上觀察兩組病例(各為209例和60例)，分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細(xì)胞痣有關(guān)，再者，MM好發(fā)于面和頭皮等曝光部位。這不是痣細(xì)胞痣的好發(fā)部位。掌、跖部MM大多與痣細(xì)胞痣無(wú)關(guān)。因此，有人認(rèn)為MM不完全與痣細(xì)胞痣有關(guān)。但任何痣包括色素性皮損，當(dāng)突然發(fā)生增長(zhǎng)加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時(shí)，都應(yīng)考慮是開始惡變的指征，需要嚴(yán)加注意。

(2)紫外線輻射：反復(fù)照射290～320nm波長(zhǎng)的紫外線不僅可導(dǎo)致黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。MM的發(fā)病率與陽(yáng)光特別是紫外線的照射有關(guān)。挪威南方比北方MM的發(fā)病率幾乎大2倍。據(jù)以色列統(tǒng)計(jì)，農(nóng)業(yè)工人MM的發(fā)病率(每年15.4/10萬(wàn))較城市(每年1.7/10萬(wàn))高;海岸地區(qū)(每年3.5/10萬(wàn))較山區(qū)(每年2.0/10萬(wàn))高。有人認(rèn)為惡性雀斑樣痣型MM與陽(yáng)光的直接照射有關(guān)，非曝光部位的結(jié)節(jié)型MM則可能因日光作用，曝光區(qū)皮膚釋放一種物質(zhì)進(jìn)入血中(日光循環(huán)因子)，作用于非曝光部位皮膚的黑色素細(xì)胞所致。

(3)種族：白種人比有色人種的MM發(fā)病率高。美國(guó)白種人的發(fā)病率每年可高達(dá)42/10萬(wàn)，而黑種人每年僅為0.8/10萬(wàn)。

(4)遺傳：患者家族成員中易患本病。Anderson(1971)報(bào)道22個(gè)家族中有74例患者。也有報(bào)道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病。

(5)外傷與刺激：本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。

(6)病毒感染：有人在田鼠和人的MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。

(7)免疫反應(yīng)：本病多見于老年人，隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說(shuō)明本病的發(fā)生與患者機(jī)體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。

2.組織病理 典型的黑瘤，鏡下可見黑素細(xì)胞異常增生，在表皮內(nèi)或表皮—真皮界處形成一些細(xì)胞巢。這些細(xì)胞巢大小不一，并可互相融合。這種情況很少在色素痣中見到。巢內(nèi)黑素細(xì)胞的大小與形狀，以及核的形狀存在著不同程度的變異。有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見。核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內(nèi)見到黑瘤細(xì)胞。

(1)雀斑樣痣型黑瘤：在病變的褐色、棕色和黑色區(qū)域，表皮內(nèi)黑素細(xì)胞形態(tài)有很大變異。在褐色區(qū)域，黑素細(xì)胞數(shù)量增多，有些細(xì)胞大小正常，有些較正常細(xì)胞大，有些是典型的或怪異的。所有的細(xì)胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色區(qū)域，許多形態(tài)不同的黑素細(xì)胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界面形成條帶狀，角蛋白細(xì)胞位于其上方，真皮乳頭層在其下方。在表皮—真皮交界面，可見顯著的色素沉著及角化表皮萎縮，伴有廣泛的非典型黑素細(xì)胞增生。鄰近的真皮乳頭層常見密集的淋巴細(xì)胞和充滿黑色素的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。在真皮的某些區(qū)域，可見黑瘤細(xì)胞侵入，形成大的細(xì)胞巢，這些細(xì)胞巢與臨床上所見的結(jié)節(jié)相對(duì)應(yīng)。

(2)表淺擴(kuò)散型黑瘤：成群的黑素細(xì)胞均是惡性的，不像雀斑樣痣型黑瘤那樣，黑瘤細(xì)胞呈多型性。瘤體中略微隆起并有色素的部分，鏡下可見表皮中有大的黑素細(xì)胞呈派杰樣分布(Pagetoid distribution)。這些大的黑素細(xì)胞可單個(gè)或成巢出現(xiàn)。在瘤體的結(jié)節(jié)部分，鏡下可見真皮中有密集的瘤細(xì)胞聚集。在侵襲區(qū)，也可見大的黑素細(xì)胞。這些細(xì)胞，胞漿豐富，含有分布規(guī)則的細(xì)小色素顆粒，整個(gè)細(xì)胞呈“布滿塵土”樣改變。偶爾表淺擴(kuò)散型黑瘤中的瘤細(xì)胞呈紡錘樣。

(3)典型的結(jié)節(jié)型黑瘤：瘤細(xì)胞起源于表皮—真皮交界處，可分別向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的傾向性大。在被侵襲的表皮外側(cè)區(qū)域，不見非典型的黑素細(xì)胞瘤細(xì)胞，可表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞。

(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤：在其斑塊區(qū)，鏡下可見基底層有大的黑素細(xì)胞增生，核增大，染色質(zhì)類型不典型。胞漿充滿黑素顆粒，樹狀突變長(zhǎng)，可伸展到顆粒層。在丘疹或結(jié)節(jié)區(qū)，瘤細(xì)胞通常是梭形的，并擴(kuò)展到真皮層。

3.病理分級(jí)

(1)按侵襲深度分級(jí)：Clark(1969)在研究了黑瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級(jí)。分級(jí)越高預(yù)后越差。

Ⅰ級(jí)：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。

Ⅱ級(jí)：瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。

Ⅲ級(jí)：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。

Ⅳ級(jí)：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。

Ⅴ級(jí)：瘤細(xì)胞已穿過(guò)真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。

(2)接垂直厚度分級(jí)：Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測(cè)微器測(cè)量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將黑瘤分為5級(jí)：?0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和?4.50MM。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。這一顯微分級(jí)法，以后被廣泛采用，并被證實(shí)對(duì)判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。

惡性黑素瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

(2)痣細(xì)胞惡變：目前，關(guān)于痣細(xì)胞惡變的問(wèn)題尚無(wú)一致意見，但可肯定，惡性黑色素瘤可發(fā)生于先天性痣細(xì)胞痣與發(fā)育不良性痣。國(guó)內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)約有一半左右惡性黑色素瘤發(fā)生在痣細(xì)胞痣的基礎(chǔ)上。一般而言痣細(xì)胞痣惡變的指征是：黑痣突然增大，隆起，色素加深，表面結(jié)痂，易于出血，自覺(jué)瘙癢或疼痛。大部分惡變是來(lái)源于交界痣或復(fù)合痣，偶可為皮內(nèi)痣。

(3)惡性雀斑樣痣性黑素瘤：惡性雀斑樣痣性黑素瘤(lentigo maligna melanoma)是由惡性雀斑樣痣發(fā)生侵襲生長(zhǎng)而來(lái)，故常見于老年人，多發(fā)生于身體暴露部位，尤其是面部，約占頭頸部黑瘤的50%。病變大體上呈圓形，直徑通常在3～6cm或更大，輪廓不規(guī)則，扁平狀。顏色可由淺棕色至黑色，或黑色病變中夾雜有灰白色或淡藍(lán)色區(qū)域。隨著病程進(jìn)展，病變中出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)黑色結(jié)節(jié)。該型黑瘤，初期呈輻射性生長(zhǎng)，最終才進(jìn)入垂直生長(zhǎng)期，有些根本不進(jìn)入垂直生長(zhǎng)期。故較晚發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移多傾向于局部淋巴結(jié)。其5年存活率可達(dá)80%～90%。

(4)淺表擴(kuò)散性黑色素瘤：淺表擴(kuò)散性黑色素瘤(superficial spreading melanoma) 由 Paget樣原位惡黑發(fā)展而來(lái)。此時(shí)在原有稍隆起的斑片基礎(chǔ)上。出現(xiàn)局部浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)、潰瘍、出血。該型黑瘤較雀斑型發(fā)展快，經(jīng)過(guò)一段輻射生長(zhǎng)期后即轉(zhuǎn)入垂直生長(zhǎng)期。其5年存活率約70%。

(5)特殊類型的黑瘤：

①肢端雀斑樣痣型黑瘤(acromelic freckle-like nevoid melonoma)：發(fā)病可能與外傷有關(guān)。其特點(diǎn)是發(fā)病于掌、跖、甲床和甲床周圍無(wú)毛部位，特別好發(fā)于足跖。臨床上類似于雀斑樣痣型黑瘤，但侵襲性更強(qiáng)。以黑人和東方人較為常見。早期表現(xiàn)為深淺不一的色素沉著斑，邊緣不規(guī)則，邊界不清楚。如病變位于爪甲和甲床，則表現(xiàn)為縱行色素帶。

②無(wú)色素性黑瘤(non-pigmented melanoma)：較為少見，在Giuliano等(1982)報(bào)道的2881例黑瘤中約占1.8%。病變通常呈結(jié)節(jié)狀，缺乏色素，常被延誤診斷，預(yù)后較差。初為正常膚色丘疹或結(jié)節(jié)，以后增大成蕈狀或菜花狀，形似鱗癌。多見于女性，發(fā)展快，約有2/3可轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后常不見原發(fā)灶。

③惡性藍(lán)痣(malignant blue nevus)：更為罕見。由藍(lán)痣細(xì)胞惡變而成。常見于女性臀部。其明顯的特征是，即使已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者仍可生存多年。

④巨毛痣中的惡性黑瘤(malignant melanoma in giant hairy nevus)：30%～40%的兒童黑瘤源于巨毛痣。表現(xiàn)為巨毛痣中出現(xiàn)結(jié)節(jié)和潰瘍，并有顏色改變。因此，對(duì)先天性巨毛痣應(yīng)密切觀察或做預(yù)防性切除。

⑤纖維增生性黑瘤(fibrous proliferated melanoma)：好發(fā)于頭頸部，呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，約2/3病例無(wú)色素沉著。其特征是，少數(shù)黑瘤細(xì)胞位于大量的纖維組織之中，預(yù)后較差。

⑥原發(fā)病灶不明的黑瘤(melanoma with an unknown primary origin)：該型黑瘤找不到原發(fā)病灶，黑瘤僅在區(qū)域淋巴結(jié)或其他器官被發(fā)現(xiàn)。其預(yù)后與原發(fā)灶明確并有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者無(wú)顯著差別。

1.診斷要點(diǎn) 臨床上根據(jù)上述分型注意密切觀察皮損變化，尤其應(yīng)注意一些痣細(xì)胞痣惡變指征：①黑痣突然增大，隆起。②色素加深發(fā)亮，周圍發(fā)紅。③表面結(jié)痂。④易出血。⑤發(fā)生破潰。⑥附近的淋巴結(jié)腫大。⑦周圍有衛(wèi)星狀損害。⑧自覺(jué)瘙癢或疼痛。有時(shí)惡性黑色素瘤與交界痣或復(fù)合痣的鑒別診斷很困難，在診斷時(shí)應(yīng)遵循如下原則，即在診斷上寧愿“過(guò)診”，而不要“低診”。對(duì)高度懷疑惡黑的皮損，目前主張小病灶全部切除(注意皮損的完整性)做活檢，大病灶力爭(zhēng)全部切除并做植皮術(shù)。有條件者可做冰凍切片快速診斷，根據(jù)皮損侵襲性決定切除范圍，及時(shí)治療。目前尚無(wú)證據(jù)顯示。活檢可引起腫瘤種植與轉(zhuǎn)移。

2.診斷 以組織學(xué)診斷為主，注意其結(jié)構(gòu)的變化和細(xì)胞的不典型性，條件為：①瘤細(xì)胞的間變或異型性。主要是核增大而深染，細(xì)胞形態(tài)大小不一;②交界活性：真皮表皮交界處細(xì)胞不典型性增生，細(xì)胞發(fā)散不成巢，或巢與巢間互相融合，表皮突間的基底細(xì)胞層，有不典型黑色素細(xì)胞連續(xù)性增生;③不典型瘤突破基底膜進(jìn)入真皮;④除Spitz痣外，所有的痣細(xì)胞痣在真皮內(nèi)都無(wú)核分裂象，如有，常為惡性的征兆;⑤瘤細(xì)胞散布表皮全層;⑥細(xì)胞不成熟，即從真皮淺層至深層瘤細(xì)胞無(wú)逐漸變小變長(zhǎng)現(xiàn)象;⑦間質(zhì)反應(yīng)，在皮內(nèi)痣的深層可見較多致密的網(wǎng)狀纖維包圍單個(gè)分散的痣細(xì)胞，而惡性病變的間質(zhì)反應(yīng)較輕;⑧黑色素形成增加;⑨真皮帶狀炎癥浸潤(rùn);⑩表面潰瘍形成。在以上10項(xiàng)診斷條件中，以前5項(xiàng)更為重要，而后5項(xiàng)為參考條件。免疫組織化學(xué)診斷：核仁組成區(qū)銀染色(AgNORS)：惡性黑色素瘤中，大部分瘤細(xì)胞核內(nèi)可見多個(gè)清晰的銀染色陽(yáng)性的黑色小點(diǎn)，為鑒別良惡性黑色素瘤的一個(gè)輔助指標(biāo)。

S-100蛋白：對(duì)痣細(xì)胞來(lái)源的痣細(xì)胞痣及黑色素瘤多呈陽(yáng)性反應(yīng)。也可見于周圍神經(jīng)鞘瘤、軟骨瘤、骨肉瘤和內(nèi)臟腫瘤。

惡性黑色素瘤單克隆抗體：目前最有應(yīng)用價(jià)值的是HMB-45，陽(yáng)性率較高，但對(duì)真表皮交界處痣細(xì)胞也起反應(yīng)，故不能用于淺表黑色素瘤與交界痣的鑒別。

NSE：對(duì)腦神經(jīng)元、皮膚的周圍神經(jīng)組織呈明顯的特異性染色，對(duì)無(wú)黑色素性黑色素瘤是一種較好的標(biāo)記蛋白。

3.轉(zhuǎn)移及預(yù)后 惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移極為常見：一般先經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移，血路轉(zhuǎn)移出現(xiàn)晚但很廣泛，最常見者為肺、腦、消化道及皮膚。約有2%～6%的轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)不了原發(fā)皮損，可能為原發(fā)皮損消退或較為隱蔽。推測(cè)惡性黑色素瘤的預(yù)后必須靠多種因素的綜合分析。臨床上影響預(yù)后的因素有：發(fā)病部位，位于肢體有毛部位的腫瘤比位于軀干或頭領(lǐng)部者好;性別，女性比男性好;其他因素有年齡、損害的大小與有無(wú)破潰等。組織學(xué)中影響因素有：腫瘤類型，結(jié)節(jié)性黑色素瘤預(yù)后差;侵襲的深度，侵襲越深，預(yù)后越差;核絲分裂數(shù)越多，預(yù)后越差;而其他血管或淋巴管有無(wú)受侵犯、瘤細(xì)胞中色素的多寡，都可影響預(yù)后。，而腫瘤底部的炎癥浸潤(rùn)被認(rèn)為足有利于預(yù)后的因素。

腫瘤的侵襲深度與患者的預(yù)后關(guān)系密切，1992年在綜合Clark的分級(jí)法和Breslow的測(cè)算法，美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)(AJC)提出國(guó)際通用的TNM分級(jí)法。

惡性黑素瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.組織病理檢查 可見黑素細(xì)胞異常增生，表皮內(nèi)或表皮-真皮界處有細(xì)胞巢。核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內(nèi)見到黑瘤細(xì)胞。

對(duì)于典型的黑瘤，一般HE染色切片病理學(xué)檢查，即可明確診斷。但非典型的黑瘤，如無(wú)色素性黑瘤等，常需輔加一些特殊技術(shù)(如S-100和HMB-45免疫組化檢查)才有助于診斷。

(1)惡性雀斑痣：組織病理早期病變僅見表皮變薄或不變，基底層色素加深，但有些區(qū)域的色素可擴(kuò)展到表皮的較上層，甚至達(dá)到角質(zhì)層?；讓又泻谏丶?xì)胞密度增高，排列不規(guī)則。真皮上層可有少許噬黑素細(xì)胞及輕度炎癥浸潤(rùn)。比較成熟的損害中，則可見變平的表皮內(nèi)基底層中黑色素細(xì)胞密度明顯增高。很多黑素細(xì)胞沿表皮真皮交界處任意排列，細(xì)胞細(xì)長(zhǎng)呈梭形，核呈顯著異性性，有的皺縮，有的遠(yuǎn)較正常者大。真皮上部除結(jié)締組織日光變性外，常有明顯帶狀炎癥浸潤(rùn)，浸潤(rùn)范圍可達(dá)周圍正常表皮的下方，其中含大量噬黑素細(xì)胞。

(2)淺表擴(kuò)散性原位黑色素瘤：組織病理表皮棘層肥厚。在整個(gè)表皮內(nèi)雜亂散布有相當(dāng)一致而圓的黑素細(xì)胞。瘤細(xì)胞主要位于表皮下部，聚集成巢，似paget細(xì)胞，而表皮上部的瘤細(xì)胞則單個(gè)散布，其核不典型，染色深，胞質(zhì)豐富，含有多少不等的黑素顆粒，幾乎都無(wú)樹枝狀突。真皮內(nèi)有噬黑素細(xì)胞與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其浸潤(rùn)范圍可超過(guò)病變而達(dá)到周圍正常表皮下方。

(3)肢端雀斑樣原位黑色素瘤：組織病理早期損害表皮棘層肥厚，基底層黑素細(xì)胞及黑素增多，只有灶性黑素細(xì)胞不典型，故易認(rèn)為是良性病變。以后，瘤細(xì)胞偶呈梭形并出現(xiàn)于表皮上部，但多數(shù)病例可同時(shí)見梭形與圓形Paget細(xì)胞，且有時(shí)以后者占優(yōu)勢(shì)。黑素明顯增多，以致在真皮淺層出現(xiàn)噬黑素細(xì)胞，并在角質(zhì)層也可見有大塊黑素顆粒聚集。

(4)惡性雀斑樣痣性黑素瘤：組織病理早期仍具有惡性雀斑樣痣的特點(diǎn)。在深色皮損處取材時(shí)可見表皮基底細(xì)胞黑色素增多，整個(gè)基底層中可見奇形怪狀的梭形黑色素細(xì)胞，其核有顯著的異型性。在淡色皮損處取材時(shí)，基底層中可見多數(shù)大而異形的黑素細(xì)胞。嚴(yán)重者這些異形細(xì)胞幾乎全部代替了基底層細(xì)胞，有些瘤細(xì)胞聚集成簇，并已侵襲至真皮。真皮中的瘤細(xì)胞呈梭形，聚集成團(tuán)，含黑色素量不多，而周圍的巨噬細(xì)胞中則含有很多黑色素。瘤細(xì)胞常侵犯毛囊的外根鞘，具有診斷價(jià)值。真皮淺層膠原纖維常有嗜堿性變，在腫瘤周圍可見帶狀炎癥浸潤(rùn)。

(5)淺表擴(kuò)散性黑色素瘤：組織病理在侵襲性生長(zhǎng)不明顯時(shí)仍可見Paget細(xì)胞樣黑色素細(xì)胞散布于表皮內(nèi)，但在真皮乳頭內(nèi)亦見有上述細(xì)胞，表示已突破原位。侵襲性生長(zhǎng)時(shí)，真皮內(nèi)即出現(xiàn)瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)。瘤細(xì)胞呈上皮細(xì)胞型、梭形細(xì)胞型、痣細(xì)胞樣或混合存在。如以上皮細(xì)胞為主，可形成腺泡狀結(jié)構(gòu)，周圍有細(xì)的膠原纖維環(huán)繞。在腫瘤病變的臨近真皮內(nèi)可見帶狀炎癥浸潤(rùn)。

(6)肢端雀斑痣性黑色素瘤：組織病理早期損害的主要特點(diǎn)是不典型黑色素細(xì)胞以惡性雀斑樣痣性黑色素瘤的擴(kuò)散方式向上移行，但其下方真皮內(nèi)的膠原纖維無(wú)光線性改變。大多數(shù)不典型性黑色素瘤細(xì)胞聚集在基底層及其上方，但一些小的區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)類似淺表擴(kuò)散性黑色素瘤的改變。以后則向真皮內(nèi)侵襲性生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移快。

(7)結(jié)節(jié)性黑色素瘤：組織病理瘤細(xì)胞侵犯真皮，并出現(xiàn)瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)，但鄰近表皮內(nèi)無(wú)病變，間或在腫瘤旁可見少許表皮內(nèi)病變，但一般不超過(guò)3個(gè)表皮突范圍。

(8)痣細(xì)胞惡變：組織病理黑痣的惡變通常最早發(fā)生在真皮表皮交界處，痣細(xì)胞呈異常增生，且痣細(xì)胞巢擴(kuò)大互相融合。在痣細(xì)胞巢之間常有異型黑色素細(xì)胞增生。異型黑色素細(xì)胞不僅在表皮內(nèi)擴(kuò)展，而且向真皮內(nèi)侵襲性生長(zhǎng)。在真皮內(nèi)不出現(xiàn)成熟現(xiàn)象，常有核絲分裂象。偶然，痣細(xì)胞的惡變也可從真皮深部開始，但在其他部位仍可見殘余的痣細(xì)胞。

(9)無(wú)色素型惡性黑色素瘤(amelanotic malignan melanoma)組織病理：在HE染色切片中無(wú)明顯黑色素可見，但多做切片或銀染，仍能發(fā)現(xiàn)少數(shù)細(xì)胞含有黑色素。如用電鏡檢查或以新鮮組織作dopa反應(yīng)則能證實(shí)黑素的存在。故無(wú)黑色素性惡性黑色素瘤并非沒(méi)有黑色素，只是在常規(guī)染色中不能見到而已。

2.尿液檢查 尿中出現(xiàn)大量黑素原及其代謝物而呈黑尿時(shí)，對(duì)黑瘤的確診有幫助。

X線攝片、B超、CT、MRI和放射性核素掃描等檢查，有助于判斷黑瘤有否肺、肝、腎、腦等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況。

惡性黑素瘤容易與哪些疾病混淆？

惡性黑瘤應(yīng)注意與色素痣、色素型基底細(xì)胞癌、色素性脂溢角化病、皮膚纖維瘤或硬化性血管瘤(sclerosing hemangioma)等鑒別。甲下黑瘤尚須與陳舊性甲下血腫相區(qū)別。

1.淺表擴(kuò)散性原位黑色素瘤

(1)交界痣：痣細(xì)胞不向表皮上部擴(kuò)展，核無(wú)不典型性，側(cè)緣界清楚，真皮上部無(wú)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

(3)乳房外濕疹樣癌：Paget細(xì)胞大都單個(gè)散在，附屬器上皮亦常受累。瘤細(xì)胞內(nèi)含有酸性黏多糖，故胞質(zhì)輕度嗜堿，且常見空泡化，對(duì)癌胚抗原染色陽(yáng)性。

(3)Bowen?。荷l(fā)層內(nèi)常見角化不良，基底層通常保持完整。瘤細(xì)胞對(duì)抗角蛋白抗體染色陽(yáng)性，而對(duì)S-100蛋白染色陰性。

2.肢端雀斑樣原位黑色素瘤 掌跖交界痣：損害小于4mm，對(duì)稱，界限清楚。表皮內(nèi)痣細(xì)胞以巢狀排列為主，少數(shù)單個(gè)散在。圓形或卵圓形，僅少數(shù)有融合傾向。角質(zhì)層內(nèi)可有少數(shù)黑素細(xì)胞團(tuán)，但較小，小于5個(gè)細(xì)胞，并有散在黑素沉積。黑素細(xì)胞無(wú)異型及核絲分裂象。

惡性黑素瘤可以并發(fā)哪些疾?。?

黑血癥。結(jié)節(jié)性惡性黑瘤病程進(jìn)展快，常局部發(fā)展或沿淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，以后經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移至皮膚、內(nèi)臟而引起黑血癥、黑尿及惡病質(zhì)，導(dǎo)致死亡。

惡性黑素瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

對(duì)疑有惡變的皮損應(yīng)早期進(jìn)行檢查，對(duì)其高危因素進(jìn)行評(píng)估，開展定隨訪和自查。

惡性黑素瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

手術(shù)切除是黑瘤的主要治療手段，化療、放療以及免疫療法等僅作為手術(shù)的輔助或作為無(wú)法手術(shù)的晚期病人的姑息性療法。惡性黑色素瘤的早期診斷和及時(shí)合理治療仍是一項(xiàng)重要的研究課題。及早局部切除仍是爭(zhēng)取治愈的最好方法，化療僅適于晚期患者，免疫療法仍處于試用階段。

1.手術(shù)治療 對(duì)原位腫瘤，徹底切除是唯一最佳方案。皮損深度<1cm者建議切除0.5～1cm邊緣正常皮膚;皮損<2.0mm切除1.0cm;皮損深度>2cm者應(yīng)切除3cm范圍。關(guān)于切除范圍，目前仍存爭(zhēng)議，對(duì)患者應(yīng)根據(jù)具體個(gè)體及部位來(lái)定，尤其是進(jìn)行快速切片組織學(xué)檢查以確定周邊有無(wú)殘留細(xì)胞，進(jìn)一步?jīng)Q定切除范圍。結(jié)節(jié)性惡黑切除達(dá)筋膜，肢端型惡黑。有時(shí)還需截肢。大面積切除，常需植皮。另外，腫瘤轉(zhuǎn)移灶如肺、消化道、腦等處病灶切除可緩解局部癥狀。

手術(shù)治療包括原發(fā)灶切除、區(qū)域淋巴結(jié)處理及創(chuàng)面修復(fù)三方面問(wèn)題。原發(fā)灶的切除范圍是將原發(fā)腫瘤及其周圍5cm范圍內(nèi)的皮膚、皮下組織和深筋膜一并切除;對(duì)甲下或遠(yuǎn)端指、趾節(jié)的黑瘤行患指或趾的掌指或跖趾關(guān)節(jié)離斷，對(duì)近端指或趾節(jié)的黑瘤行患指或趾的掌腕或跖跗關(guān)節(jié)離斷。

對(duì)臨床上已有一組區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)在切除原發(fā)灶的同時(shí)或之后2～3周行治療性淋巴結(jié)清掃術(shù)(therapeutic lymphoid dissection，TLND)。有研究表明，該期施行淋巴結(jié)清掃者，5年生存率為16.4%，顯著大于不施行者(0.0%)。發(fā)生于頭頸部的黑瘤，尤其是前額、頰部和耳等處的黑瘤，除了施行標(biāo)準(zhǔn)的頸淋巴結(jié)清掃外，尚應(yīng)切除腮腺淺葉。對(duì)頸部和頭皮后部的黑瘤，應(yīng)將病灶連同頸后淋巴結(jié)一并切除，同時(shí)施行標(biāo)準(zhǔn)的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

對(duì)上肢的黑瘤，應(yīng)行包括胸小肌整塊切除的腋部淋巴結(jié)清掃術(shù)。下肢黑瘤，應(yīng)施行包括股淋巴結(jié)、腹股溝淺淋巴結(jié)、髂深淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)在內(nèi)的髂腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。

對(duì)發(fā)生于軀干部位的黑瘤，有作者主張可將病灶與區(qū)域淋巴結(jié)做連續(xù)整塊切除，以防在原發(fā)灶至區(qū)域淋巴結(jié)之間發(fā)生“途中轉(zhuǎn)移”。

對(duì)已出現(xiàn)多區(qū)域淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般認(rèn)為此時(shí)施行淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能顯著提高5年生存率。但仍有作者認(rèn)為，如病人情況允許也可施行包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃在內(nèi)的手術(shù)治療，這樣可起到減少瘤體負(fù)荷，強(qiáng)化化療、放療和免疫療法效果，減輕癥狀作用。

臨床上無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移體征，是否應(yīng)施行選擇性淋巴結(jié)清掃(selective lymphniod dissection，ELND)或預(yù)防性淋巴結(jié)清掃(prophylactic lymphoid dissection，LPNI))，意見尚未統(tǒng)一。有贊成者也有反對(duì)者，但更多的作者認(rèn)為應(yīng)綜合考慮多種因素來(lái)確定。根據(jù)這些作者提供的資料，可將此標(biāo)準(zhǔn)歸納為：在病變厚度為0.75MM以內(nèi)者，不需做預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù);厚度在0.76～1.50MM之間者，應(yīng)根據(jù)病人年齡、性別、腫瘤部位、各項(xiàng)有預(yù)后參考意義的病理指標(biāo)及淋巴清掃手術(shù)可能給病人造成的病殘程度，做選擇性的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù);對(duì)厚度在1.51mm以上者，除高齡、有其他手術(shù)禁忌情況、原發(fā)灶在軀體中線、可能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位難于確定者外，應(yīng)常規(guī)做預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù)。由于對(duì)原發(fā)灶的切除范圍趨向保守，小的黑瘤切除后，可通過(guò)分離創(chuàng)緣，直接縫合修復(fù)創(chuàng)面。黑瘤較大，創(chuàng)面不能直接縫合修復(fù)者，多主張用皮片移植封閉創(chuàng)面，這樣有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。在一些特殊部位，如面部、足底負(fù)重區(qū)等處，出于美容和功能需要，可采用皮瓣修復(fù)。病變組織切除后，局部出現(xiàn)凹陷畸形者，也可用肌皮瓣修復(fù)創(chuàng)面。需要說(shuō)明的是，皮瓣較厚，局部復(fù)發(fā)時(shí)不易察覺(jué)，因此選擇時(shí)應(yīng)慎重。

2.選擇性淋巴結(jié)切除(ELND) 腫瘤引流區(qū)的淋巴結(jié)清除可切斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑，但另一方面由于腫瘤轉(zhuǎn)移可有多種途徑，且淋巴結(jié)的過(guò)多切除還可降低局部免疫力，引起局部的許多并發(fā)癥。如診斷時(shí)已可觸及引流區(qū)淋巴結(jié)腫大，則已有70%～85%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。皮損深度<1mm時(shí)很少轉(zhuǎn)移無(wú)須進(jìn)行ELND，皮損>4mm時(shí)生存率極低，ELND意義不大。而皮損深度在1～4mm時(shí)是否實(shí)施ELND方案仍存爭(zhēng)議。目前在切除腫瘤時(shí)注射一種特殊染料或放射性示蹤物質(zhì)來(lái)確定最近引流淋巴結(jié)中有無(wú)黑色素細(xì)胞，如無(wú)則不需進(jìn)一步手術(shù)，如有則應(yīng)切除余下的淋巴結(jié)。

3.化療 適于已有轉(zhuǎn)移的晚期患者，可使癥狀得到緩解，但遠(yuǎn)期效果不令人滿意。①最有效的單一化療藥物是達(dá)卡巴嗪(dacarbazine DTIC)，可達(dá)20%緩解率，其他藥物亞硝基脲(BCNU)的有效率為10%～20%。替莫唑胺(temozolamide)是一新型抗腫瘤藥，也有較肯定的效果，可有21%的有效率，尤其對(duì)中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者。②聯(lián)合化療常采用順鉑、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、他莫西芬、長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-Fu)等聯(lián)合化療，化療原則是進(jìn)行長(zhǎng)期間歇療法。

4.免疫療法 激活殺傷細(xì)胞的淋巴因子如IL-2等注射，或特異性基因免疫治療均在進(jìn)一步的研究觀察中，具有一定的應(yīng)用前景。據(jù)報(bào)道，大劑量的干擾素α-2b可提高皮損深度超過(guò)4mm的惡黑生存率至37%(原為26%)，并延長(zhǎng)1年的生存期。干擾素α-2b皮下小劑量長(zhǎng)期注射可降低皮損深度>1.5cm惡黑的轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)生存期。干擾素與化療藥的聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)緩解期，干擾素(INF-α)與阿地白介素(IL-2)聯(lián)合化療法應(yīng)用可使總有效率達(dá)57%。但免疫療法的遠(yuǎn)期效果仍需進(jìn)一步研究。

除干擾素(INF-α)與阿地白介素(IL-2)外。如針對(duì)GD2和GD3單克隆抗體通過(guò)識(shí)別黑色素相關(guān)抗原來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)來(lái)起到治療作用。黑色素瘤疫苗也是通過(guò)刺激黑色素相關(guān)抗原引發(fā)特異性免疫反應(yīng)，輔助BCG可提高其總有效率。通過(guò)基因轉(zhuǎn)染來(lái)增強(qiáng)抗原表達(dá)也是目前治療的研究方向。此外，用樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的疫苗可激發(fā)宿主的抗腫瘤免疫。以上新型治療方法正在研究中，不久的將來(lái)可用于臨床。

5.放射療法 對(duì)Ⅳ期患者減輕內(nèi)臟轉(zhuǎn)移引起的壓迫癥狀有相當(dāng)價(jià)值。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶用放射療法結(jié)合皮質(zhì)類固醇激素效果也較好。骨骼轉(zhuǎn)移引起的疼痛經(jīng)放療后有明顯緩解效果。

6.物理療法 應(yīng)用于不適合手術(shù)或早期淺表型和雀斑樣痣型患者，可用二氧化碳激光、液氮冷凍去除腫瘤。黑瘤對(duì)放射線不敏感，僅偶爾用于骨、腦等轉(zhuǎn)移灶的姑息性治療，或與其他療法合用。

7.熱療 本法聯(lián)合局部轉(zhuǎn)移灶淋巴結(jié)切除術(shù)，指在單個(gè)肢體輸入含氧量高的外源性血液，并在局部高熱環(huán)境下(40～41℃)注入高濃度化療藥苯丙氨酸氮芥(左旋苯丙胺酸氮芥)。此法用于肢端惡性黑色素瘤的治療，但效果尚不完全肯定。

總之，目前惡黑治療仍不理想，Ⅰ～Ⅱ期患者采取比較徹底的手術(shù)切除，力爭(zhēng)達(dá)到治愈，Ⅲ～Ⅳ期轉(zhuǎn)移患者使用綜合療法，以期達(dá)到緩解、延長(zhǎng)存活時(shí)間和減輕患者痛苦的目的。治療必須個(gè)體化，考慮到患者的年齡、醫(yī)療條件、患者本人與其家人的期望。

(二)預(yù)后

Ⅰ期患者的預(yù)后主要與皮損浸潤(rùn)深度有關(guān)系：

原位皮損生存率100%。

皮損深度<0.76mm的5年死亡率2%～4%。

皮損深度在0.76～1.49mm間5年生存率約為86%～90%。

皮損深度在1.50～3.99mm間5年生存率約為66%～70%。

皮損深度超過(guò)4mm的5年生存率約為53%～55%。

原位腫瘤的平均生存率為80%，如局部淋巴結(jié)受累則生存率為30%～35%，遠(yuǎn)外轉(zhuǎn)移者僅有10%生存率。在轉(zhuǎn)移過(guò)程中可出現(xiàn)原發(fā)皮損的自行消退。

大部分惡性黑素瘤在診斷時(shí)是早期，大約85%的Ⅰ期和Ⅱ期黑素瘤是可以治愈的。預(yù)后與分期是反相關(guān)，只有40%～50%的Ⅱ期病人存活超過(guò)5年。在Ⅳ期病人中不到5%的病人存活超過(guò)5年。