真性紅細胞增多癥(polycythaemia vera)是一種以紅細胞顯著增多為特征的病因未知的克隆性、慢性骨髓增生性疾病。其特點是總紅細胞數(shù)量及總血容量明顯的增加，通常伴有粒細胞和血小板增多;血液黏滯性增高;骨髓增生，晚期常有骨髓纖維化及髓外造血;脾臟腫大、皮膚和黏膜呈獨特的紅紫色以及各種各樣的血管與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

老年人真性紅細胞增多癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因不明。有關骨髓缺氧刺激紅細胞產(chǎn)生過多;紅細胞生成素(erythropoietin)的增多;紅細胞壽命延長等假說均已被推翻。近年研究表明，紅細胞壽命不延長，而是自主性紅細胞生成過多;本病是發(fā)生在多能干細胞水平的克隆性疾病?；颊叩募t細胞、粒細胞和血小板中僅含有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同工酶A型，而原纖維細胞和淋巴細胞中仍含有(G-6-PD)同工酶A、B型。說明紅細胞、粒細胞和巨核細胞起源于同一異常的多能干細胞。造血細胞明顯增生的可能機制為：①干細胞腫瘤性增殖失控;②有一種異常的髓系增殖因子的存在;③干細胞對紅細胞生成素及其他的血細胞生成因子的敏感性增加。已有報道，患者的骨髓和單個核細胞在半固體培養(yǎng)中，甚至在無外源性紅細胞生成素條件下，有紅系祖細胞克隆形成單位(CFU-E)，稱為內(nèi)源性CFU-E。如在上述培養(yǎng)體系中加入紅細胞生成素，則不僅CFU-E增加，并出現(xiàn)在G-6-PD同工酶A和B二型的克隆。表明有正常和異常的2種細胞克隆。有人設想，骨髓中正常的干細胞克隆被一未知機制所抑制，并引起異常細胞克隆的持續(xù)增殖，所生成的紅細胞不能被紅細胞生成素或紅細胞生成因子所控制而呈自主性紅細胞生成增加，同時還對紅細胞生成素的生成有抑制，從而使正常紅細胞系處于相對休止狀態(tài)。此外，有人提出，患者血清中可能有一種因子刺激多能的和定向紅系干細胞生成的影響。還有實驗證明，紅系祖細胞在各種培養(yǎng)體系中均能自發(fā)地分化、生長，對促紅細胞生成素異常敏感，將抗紅細胞生成素抗體加于培養(yǎng)體系，能抑制紅系克隆形成，但不能清除。不過，也有人提到，在正常人與患者在細胞培養(yǎng)中對紅細胞生成素劑量應答曲線的形狀并無差異。表明，細胞對紅細胞生成素敏感性無很大改變。

(二)發(fā)病機制

發(fā)病機制仍未完全清楚。MeCulloch總結有關克隆性增生資料后認為真性紅細胞增多癥的異?？寺【哂幸韵?個特點：①從單一細胞起源，持續(xù)增生;②異?？寺【哂袃?yōu)勢抑制正?？寺?，晚期正?？寺∠?③異?？寺【哂屑毎z傳的不穩(wěn)定性，臨床上偶爾見到真紅轉化為急性白血病的病例。類似現(xiàn)象可見于慢性粒細胞白血病、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化伴髓樣化生，McCulloch稱之為“克隆性血液病”。

老年人真性紅細胞增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

起病隱匿，常在血常規(guī)檢查時偶被發(fā)現(xiàn)。有些病例在出現(xiàn)了血栓形成和出血癥狀后才明確診斷。主要臨床表現(xiàn)有以下幾方面：

1.血管與神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn) 早期可有頭痛、頭昏、眩暈和耳鳴、疲乏、健忘、肢體麻木、多汗等。重者可出現(xiàn)盲點、復視和視力模糊等視覺異常。也可有心絞痛和間歇性跛行。該組癥狀主要是因紅細胞數(shù)增加、全血容量增多和血黏度增高而導致的血管擴張、血流緩慢淤滯和組織缺氧所引起的。

2.血栓形成和栓塞癥狀 可發(fā)生在周圍動脈、腦動脈和冠狀動脈，引起偏癱和心肌梗死等嚴重后果。血栓性靜脈炎伴栓塞主要發(fā)生在肺部，但腸系膜、肝、脾和門靜脈也可發(fā)生，可引起急腹癥。當伴有血小板計數(shù)增高時，該組癥狀發(fā)生機會增加。

3.出血癥狀 血管充血、血管內(nèi)膜損傷以及血小板第3因子減少等血小板功能紊亂可導致出血傾向。常見為鼻出血、牙齦出血和皮膚黏膜上的瘀點和瘀斑等。

4.組胺增高的表現(xiàn) 本癥伴顆粒細胞增加，嗜堿粒細胞也增多，后者富含組胺。組胺釋放增加可致消化性潰瘍，故本癥患者消化性潰瘍發(fā)生率較正常人高4～5倍，潰瘍所致的上消化道出血可威脅生命。皮膚瘙癢也常見，40%發(fā)生在熱水浴之后，10%可伴蕁麻疹。

最常見的體征是出血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和結膜充血，呈暗紅色，如酒醉狀。視網(wǎng)膜和口腔黏膜也顯示充血。動脈血壓升高。約3/4以上的患者可有脾臟腫大，由于繼發(fā)性紅細胞增多癥通常無脾大，故脾大的體征有一定的鑒別診斷意義。脾大并非因血容量增加所致，故放血治療時脾臟不會縮小。約1/3患者可有肝大，隨疾病發(fā)展腫大逐漸明顯。肝硬化可發(fā)生于晚期。肝臟和脾臟都不腫大的情況見于10%左右的病例。過度充血及髓外造血可能是引起脾臟腫大的主要原因。

具有皮膚和黏膜玫瑰紅色，脾臟腫大，全血細胞增多，尤以紅細胞增多的三大表現(xiàn)，并伴有動脈血氧飽和度正常的典型病例，診斷不困難。1968年真性紅細胞增多癥研究組提出的診斷標準已被廣泛采用。診斷標準如下：①紅細胞總容量，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg(51Cr紅細胞標記法);②動脈血氧飽和度≥92%;③脾臟腫大。

次要指標包括：①血小板數(shù)≥400×109/L;②白細胞數(shù)>12×109/L(無發(fā)熱或感染);③中性粒細胞堿性磷酸酶積分>100(無發(fā)熱或感染);④血清維生素B12>664.02pmol/L(900pg/ml)，未飽和維生素B12結合力>1623.12pmol/L(2200pg/ml)。凡符合診斷標準中主要指標的全部3項或符合主要指標中①、②項，再加次要指標中任何2項，診斷成立。如果暫時無條件測定紅細胞總容量，可參考1971年Modan提出的診斷標準：A.血細胞比容男性>55%，女性>50%;B.無繼發(fā)性或相對性紅細胞增多癥的明確原因;C.符合下列諸項中任3項，即白細胞計數(shù)>12×109/L(12000/mm3)(無發(fā)熱、感染);血小板計數(shù)>300×109/L(30萬/mm3);動脈血氧飽和度正常;中性粒細胞堿性磷酸積分>100;全骨髓增生，伴巨核細胞增多;脾臟腫大。

繼發(fā)性紅細胞增多癥見于高山病、有右至左分流的先天性心臟病、慢性肺部疾患、高鐵血紅蛋白血癥、氧親和力增加的血紅蛋白病、吸煙引起的碳氧血紅蛋白過多癥、各種腫瘤特別是肝、腎、腦及子宮腫瘤以及腎盂積水、腎動脈狹窄、腎囊腫、腎上腺皮質(zhì)功能亢進，以及長期應用雄性激素等。睡眠性呼吸暫停綜合征亦可伴有紅細胞增多。大多由于組織缺氧引起紅細胞生成素增加，導致紅細胞代償性增多;紅細胞生成素或紅細胞生成素樣物質(zhì)異常增加引起紅細胞增多癥。相對性和應激性紅細胞增多癥見于嚴重脫水、燙傷、腎上腺皮質(zhì)功能減退等以及神經(jīng)質(zhì)、肥胖、輕度肥胖的中年患者。上述大多有明顯原因，全身血容量減少，不難與真性紅細胞增多癥鑒別。如果血容量減少，不難與真性紅細胞增多癥鑒別。

老年人真性紅細胞增多癥應該做哪些檢查？

1.血液 靜脈血呈特征性的暗、濃紅色。紅細胞容積明顯增加，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg(正常男性28.27±4.11ml/kg，女性24.21±2.59ml/kg，鉻標記紅細胞法)。約2/3病例的血漿容積低于正常值的下限，未見超過正常值。血液黏滯性比正常高5～8倍。血液比重增高達1.070～1.080(正常1.052～1.058)。動脈血氧飽和度≥92%，若>92%，有助于與心肺疾患引起的繼發(fā)性紅細胞增多癥鑒別。值得注意，血標本要及時送檢，以免發(fā)生假性低氧血癥。

2.血象 首次就診時，紅細胞計數(shù)大多在(6～10)×1012/L，甚至高達(12～15)×1012/L;血紅蛋白濃度可達(180～260)g/L(18.0～26.0g/dl);血細胞比容0.60～0.80。紅細胞輕度大小不等，偶見異形紅細胞或幼紅細胞。網(wǎng)織紅細胞數(shù)正常。反復出血后，網(wǎng)織紅細胞可增加。幼紅細胞較易見，紅細胞態(tài)如在缺鐵性貧血時所見。白細胞計數(shù)大多高于正常，以25×109/L左右常見，少數(shù)達50×109/L以上，也有正常或減低。粒細胞數(shù)增加，有核“左移”現(xiàn)象，有時見到中性晚幼粒和中幼粒細胞、嗜酸和嗜堿粒細胞增多;未見到原粒細胞。血小板計數(shù)常增多(國內(nèi)資料，約2/5病例有增多，國外統(tǒng)計資料，見于3/5～4/5病例)，通常在(300～1000)×109/L，個別超過3000×109/L，可見到巨型的和畸形的血小板及巨核細胞碎片。

3.骨髓檢查 骨髓液涂片大多顯示各系造血細胞顯著增生，巨核細胞數(shù)量增加，體積變化;有核紅細胞的百分比中度增高;粒系以中性晚幼粒及桿核粒細胞多見，嗜酸粒和嗜堿粒細胞稍增多。約90%患者在放血治療前，骨髓細胞內(nèi)外可染性鐵已減少或缺如。骨髓細胞增生低下亦可見到。在骨髓活組織切片，10%～20%病例在病程早期有網(wǎng)硬蛋白增加和(或)纖維化。Barrlte等提出，骨髓活組織病理改變可分為4種：①經(jīng)典的三系細胞增生伴有巨大的巨核細胞，幾乎缺乏脂肪細胞;②紅細胞及巨核細胞兩系增生，巨核細胞成簇分布，脂肪細胞可增多;③紅細胞及粒細胞兩系增生伴少數(shù)不典型的巨核細胞;④單-紅細胞系增生。骨髓電鏡檢查，原紅及早幼紅細胞有核膜深度反折，中性粒細胞核膜上有幕狀突起。

4.染色體檢查 近代研究表明，部分未經(jīng)治療的患者有多種非特異的常染色體畸變，最常出現(xiàn)的異常是5q-，20q-，C組附加染色體等。這項檢查對預后判斷有一定的價值。

5.紅細胞系祖細胞培養(yǎng) 紅細胞祖細胞在各種培養(yǎng)體系均能自發(fā)分化、生長，對促紅細胞生成素異常敏感，所需甚微或可不加即能形成CFU-E。這項檢查具有診斷價值。

6.紅細胞生成素測定 采用放射免疫法測定，血漿和尿中紅細胞生成素明顯減少或缺如。此結果有區(qū)別于大部分的繼發(fā)性紅細胞增多癥。

7.血清維生素B12和未飽和維生素B12結合力 在未經(jīng)治療的患者，這2項檢查的數(shù)值均增高，但兩者不平行，約2/3病例的未飽和維生素B12結合力增高，而維生素B12含量正常。這項檢查有助于與繼發(fā)性紅細胞增多癥鑒別，并可作為療效及疾病活動的指標。

8.其他 血沉明顯緩慢。中性粒細胞堿性磷酸酶積分大多高于正常。血清和尿中尿酸量常增加。用氮-甘氨酸標記尿中尿酸，患者的快速峰與原發(fā)性痛風不同。紅細胞壽命大多正常，血紅蛋白生成率大約是正常的2.5倍。血漿鐵更新率增快。出血和凝血時間正常。紅系造血細胞的增殖細胞核抗原(PCNA)表在檢測，可與反應性紅細胞增多癥加以區(qū)別。當血小板數(shù)顯著增多時可能有假性高鉀血癥。血和尿組織胺高值很常見。

基礎代謝輕度增高。

老年人真性紅細胞增多癥容易與哪些疾病混淆？

如果有脾臟腫大，骨髓和血液中三系細胞增多，但紅細胞增多程度不夠明顯，則必須考慮有慢性粒細胞白血病早期或骨髓纖維化早期的可能。但慢粒白血病早期階段的特點是輕度紅細胞增多而不是貧血。此外，10%～40%患者有明顯的類似慢性粒細胞白血病的表現(xiàn)，以致鑒別困難，檢測Ph染色體及中性粒細胞堿性磷酸酶活性有助于鑒別。當脾臟不腫大，白細胞和血小板不增多時，必須測定紅細胞總容量。

老年人真性紅細胞增多癥可以并發(fā)哪些疾?。?

最常見的并發(fā)有出血、血栓形成、阻塞性黃疸、膽絞痛、骨髓纖維化白血病等。

老年人真性紅細胞增多癥應該如何預防？

因本病的病因不清，故對其預防主要在早期診斷與早期治療方面。

1.注意對危險因素的早期發(fā)現(xiàn)：對于顏面及四肢末端經(jīng)常紫紅的病人，不要誤認為是顏面毛細血管擴張或情緒激動。對于經(jīng)常發(fā)生頭暈、頭痛、眩暈、四肢麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也不要單純考慮為高血壓病或腦供血不足，如果經(jīng)系統(tǒng)治無好轉的病人，均要檢查血常規(guī)、血流變，以早期發(fā)現(xiàn)紅細胞的異常增高。

2.對于已確的病人要合理治療，防止出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。對于已發(fā)生的動、靜脈栓塞及主要器官梗死的病人要控制疾病的發(fā)展，加強器官的功能恢復，使病人的生活質(zhì)量提高。

老年人真性紅細胞增多癥治療前的注意事項

(一)治療

本癥治療目的，在于使紅細胞量及全血容量接近或恢復正常，從而使病情緩解，減少并發(fā)癥，延長生存期。

1.靜脈放血 方法簡單而安全，療效迅速，短期內(nèi)血容量可回復正常，減少出血或血栓形成的危險。可以每1～3天放血1次，每次300～500ml。老年及伴有心血管疾病患者放血應慎重。每次不應超過200～300ml。使用血細胞分離機可單采大量的紅細胞，但應補充與單采紅細胞等容積的代血漿或同型血漿。紅細胞數(shù)下降至6×1012/L(600萬/mm3)，血細胞比容減少到50%以下為停止放血的指證。也有作者認為壓積達到40%以下?？墒狗叛蟪鲅蜓ㄐ纬傻暮喜Y更為減少。每放血500ml相當于喪失200mg鐵。如反復放血而不補充鐵劑，可引起小細胞低色素性紅細胞增多癥伴缺鐵表現(xiàn)。年輕患者如無血栓并發(fā)癥時，可單獨放血治療，以防長期應用骨髓抑制性藥物有引起白血病和其他惡性腫瘤的可能性。

由于放血僅僅減少紅系增生的產(chǎn)物，而不能使增生受到抑制，故不能消除瘙癢癥、縮小肝脾腫大，也不能緩解血小板及白細胞的增生。而且單純放血后仍有較高的出血與血栓形成的合并癥，故放血療法在大多患者如同時采用骨髓抑制藥物治療。更為相宜。

2.最簡便的骨髓抑制療法系口服或靜脈注射32P 該放射核素集中于肝、脾和骨髓組織中。靜脈注射可避免口服吸收不規(guī)則的缺點。按74～111 MBq/m2(2～3mCi/m2)劑量靜脈給藥。一般常在開始放血后給予靜注32P 111～185 MBq(3～5mCi)。2～3個月后，血象可能回復正常肝脾縮小，增生的骨髓受到抑制。首次注射12～16周后需第2次注射74～111MBq(2～3mCi)。75%～85%患者療效均較滿意。緩解期為6～24個月甚至更長。注射后很少發(fā)生骨髓再生不良所致的顆粒細胞缺乏及血小板減少癥。

32P口服劑量為166.5～296 MBq(4.5～8mCi)，分2次空腹口服，間隔1周。服藥前后給予低磷食物10天左右，以助藥物攝取。如需重復用藥，2個療程間相隔至少4個月。復治劑量應較第1次劑量酌情減少。

由于異?？寺〖毎拇x旺盛，所以對32P攝取較正常細胞為多。利用經(jīng)32P釋放的β射線進行內(nèi)照射，抑制核分裂而達到治療目的。32P適用于癥狀明顯并伴白細胞和血小板數(shù)增高的患者。有出血或血栓形成者，宜在放血后再用32P鞏固。白細胞及血小板低于正常、嚴重肝腎疾患、腦出血急性期、活動性肺結核、妊娠及哺乳期、繼發(fā)性及相對性紅細胞增多均為32P治療禁忌證。

32P治療后長期隨訪患者，約有14%患者發(fā)生急性白血病，是接觸同樣放射劑量與時間的正常人群的白血病發(fā)病率的20～40倍。此外32P治療還可引起非造血系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率增高。本療法僅適用于需經(jīng)常放血，長期應用骨髓抑制藥不見效者，以及肝、腎功能尚良好的老年患者。

3.化學治療 主要適用于有巨脾壓迫癥狀，骨骼疼痛，肝臟明顯腫大;需要放血的間隔時間越來越短;病情明顯進展或過去有血栓形成和(或)血管并發(fā)癥;放血后仍有瘙癢、胃腸不適、體重減輕及有栓塞等。

造血功能抑制藥物有下列幾種可供選用：

(1)白消安(馬利蘭)：開始劑量4～6mg/d。最大療效出現(xiàn)在2～4個月之后。約84%患者可望緩解。緩解期可持續(xù)1年左右。緩解后如用1～2mg/周維持治療，用藥4周，間歇4周，可將緩解期延長到3年左右。當血小板數(shù)≤300×109/L(30萬/mm3)時應予停藥。

(2)苯丁酸氮芥：開始劑量4～10mg/d，最大療效出現(xiàn)在2～4個月后。91%可望完全緩解，如不維持治療，緩解期5～6個月。苯丁酸氮芥副作用較輕，緩解率也較高，但引起急性白血病機會也較多。

(3)環(huán)磷酰胺：開始劑量100～150mg/d，達到完全緩解的時間約84天，87%可望緩解，緩解期為5～6個月。

(4)苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)：開始劑量為4～6mg/d，出現(xiàn)療效的時間較白消安(馬利蘭)為早。約25%患者可引起嚴重血小板減少，而且持續(xù)時間長，常難以控制。其他副作用不多，患者易于接受。如不用維持量緩解為5～6個月之久。

(5)三尖杉堿：國內(nèi)報道應用本品療效滿意。2～4mg加于10%葡萄糖液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)或間歇應用到血紅蛋白降到正常為止。認為本藥對紅系DNA合成有抑制作用，并對部分造血干細胞有殺滅或抑制作用。達到緩解時間平均為60天，中數(shù)緩解期超過18個月，國內(nèi)曾治療12例，均獲得緩解。

4.切脾 有的作者認為切脾是禁忌證，因為切脾后可發(fā)生致死性血小板增高。但也有作者認為當疾病進入骨髓纖維化階段，如紅細胞壽命明顯縮短，貧血及血小板嚴重減少，伴有因巨脾引起的胃腸壓迫癥，則切脾可能有益，尤其是患者骨髓功能較好者。如術前血小板增多，術后則可引起血栓形成和出血。切脾后肝臟可進一步腫大。手術死亡率5%～15%。

5.干擾素 Cimino等(1993)報道，用α-2b干擾素治療13例。劑量為3.0×100萬U，每周3次，肌內(nèi)或皮下注射。在治療的6個月內(nèi)獲得血液學緩解。它的優(yōu)點為無致白血病作用，不誘發(fā)血小板增多，適用于不同年齡患者。

6.其他 高尿酸血癥、痛風性關節(jié)炎、尿酸腎病時，用別嘌醇，100～300mg/d，分次口服。亦可用秋水仙堿治療。皮膚瘙癢可用西咪替丁(Gimetidine)0.3g，3次/d。亦可用羥基脲。嚴重瘙癢并缺鐵時，用鐵劑治療后瘙癢也會消失，機理不明。多次放血引起的缺鐵，應補充鐵劑。

7.擇優(yōu)方案

(1)對于PV患者年齡>50歲的，伴有血栓形成，或血小板>1000×109/L者進行骨髓抑制性治療。首選藥物為羥基脲(HU)。HU作為一種非烷化劑的骨髓抑制劑，通過抑制核苷酸還原酶而影響DNA的合成，從而抑制骨髓增殖。經(jīng)臨床實踐證實該藥無致白血病的作用，故可作為PR的長期安全治療藥物。用法：HU 1.0～2.0g，3次/d，口服。注意監(jiān)測血常規(guī)，若白細胞下降至4.0×109/L則要停藥，待血細胞上升后可以重復給藥。并按具體情況給予維持劑量，保證白細胞在正常范圍，可酌情用HU 0.5g，1～3次/d。

(2)中藥：牛黃解毒片，有骨髓抑制作用于，但無毒副作用，病人可有輕度腹瀉，但通過減量可以緩解，根據(jù)個人耐受情況可用2～4片，4次/d，可長期服用。

(3)病人如有一定的經(jīng)濟條件，可用干擾素α，(α-IFN)對控制PV的脾腫大，骨髓增殖及皮膚瘙癢也顯示了較好的效果，尤其在嚴重合并血栓的患者中療效更佳。在疾病的早期應用干擾素α可預防PV向骨髓纖維化發(fā)展。方法：干擾素α 300U，每周3次，皮下注射。治療時間需3個月以上，有經(jīng)濟條件者可持續(xù)用藥。停用1個月后再重復治療。注射開始可能有類感冒樣表現(xiàn)：如發(fā)燒、關節(jié)肌肉酸痛。但幾天后可自然消失。加用吲哚美辛(消炎痛)或?qū)σ阴０被?撲熱息痛)可緩解不良反應。

(二)預后

病情進展較緩慢，自然病程18～36個月。若無并發(fā)癥，單純放血治療，中位生存期8～15年。Cervantes等報道，預計10年生存率68.7%(48.1%～89.3%)。引起死亡的主要原因是血栓形成、出血、骨髓纖維化及白血病。5%～15%患者在診斷成立后5～13年發(fā)生髓樣化生和骨髓纖維化。Barrtle等根據(jù)骨髓活檢資料提出，巨核細胞增多型容易發(fā)展為骨髓纖維化。本病轉變?yōu)榘籽〉膸茁逝c治療方法有一定關系。許多資料顯示，使用任何1種骨髓抑制劑治療后，發(fā)生急性白血病的危險性均增加，且隨著2種或更多種藥物的聯(lián)用，危險性更大。故應慎重選擇。