丙酸血癥(propionic acidemia)是丙酸分解代謝過程中的一種遺傳性缺陷，系丙酰輔酶A羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致，為常染色體隱性遺傳。以反復(fù)發(fā)作的代謝性酮癥酸中毒，蛋白質(zhì)不耐受和血漿甘氨酸水平顯著增高為特征。本病多在攝入蛋白尤其是富含支鏈氨基酸、甲硫氨酸和蘇氨酸飲食后發(fā)作。病人血中有大量丙酸積聚，白細(xì)胞中丙酸氧化障礙，成纖維細(xì)胞中羧化酶缺陷等。

小兒丙酸血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病為常染色體隱性遺傳。病因為丙酰氨基輔酶A羧化酶遺傳性缺陷或生物素輔酶代謝障礙，導(dǎo)致丙酸不能轉(zhuǎn)化為D-甲基丙二酸而在血中蓄積所致。

(二)發(fā)病機制

本癥為支鏈氨基酸分解代謝異常?；颊唠m有顯著高甘氨酸血癥，但甘氨酸生成和利用均無明顯異常。病人血漿纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮癥酸中毒發(fā)作均繼發(fā)于進(jìn)食支鏈氨基酸飲食后。丙酸血癥嬰兒血清丙酸濃度可高達(dá)40mg/dl(5.4mmol/L)，超過正常嬰兒100倍以上?；颊吣蛑斜峒捌溲苌镆囡@著增高，包括甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸、β-羥基丙酸和α-甲基巴豆酸。其他與丙酸代謝通路無關(guān)的異常有高甘氨酸血癥、高甘氨酸尿癥和高氨血癥?；颊呒?xì)胞提取物中丙酰輔酶A羧化酶活性明顯降低，為正常的1%～5%。羧化酶分子有α和β兩個亞單位，由pccA和pccBC兩種突變造成酶缺陷，分別影響兩個亞單位，但β亞單位常有部分殘留。??

多種羧化酶缺乏癥為生物素代謝缺陷以往稱為生物素有效型丙酸血癥，尿中可測出丙酰輔酶A缺乏和β-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏的共同產(chǎn)物。

小兒丙酸血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

丙酸血癥發(fā)病大多較早。以高蛋白飲食后反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒、發(fā)育遲緩、EEG異常和骨質(zhì)疏松癥為特征。在新生兒期出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡和肌張力低下，脫水、驚厥、肝大亦較常見。部分病例發(fā)病較晚，表現(xiàn)為急性腦病，或發(fā)作性酮癥酸中毒，雖有嚴(yán)重酸中毒但對堿替代治療反應(yīng)緩慢?？捎幸贿^性中性白細(xì)胞減少和血小板減少癥。本病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以發(fā)育遲緩、驚厥、腦萎縮和EEG異常為主要特征，其他包括肌張力異常、嚴(yán)重舞蹈癥和錐體系癥狀，尤多見于存活較長的病人。晚發(fā)者可以舞蹈癥和癡呆為首發(fā)癥狀。

新生兒期出現(xiàn)酮癥或酸中毒均應(yīng)考慮到丙酸羧化缺陷。診斷需測定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度，以及白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性，酶活性測定才能最終確診。對高危新生兒測定臍血中酶活性可診斷。

小兒丙酸血癥應(yīng)該做哪些檢查？

測定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度，以及白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性。由于丙酸積聚亦可見于甲基丙二酸代謝缺陷病人，故酶活性測定才能最終確診。對高危新生兒測定臍血中酶活性可立即診斷。通過測定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛組織酶活性，或羊水中甲基枸櫞酸水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶缺乏或幾乎完全缺乏。

腦電圖、腦CT檢查，可見異常腦波、腦萎縮，腹部B超可見肝臟腫大。X線檢查可見骨質(zhì)疏松。

小兒丙酸血癥容易與哪些疾病混淆？

與其他分支氨基酸代謝缺陷性疾病相鑒別，須借助實驗室檢查確診。

小兒丙酸血癥可以并發(fā)哪些疾??？

出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，脫水，驚厥，肝大，急性腦病，發(fā)育遲緩，嚴(yán)重舞蹈癥和錐體系癥狀，癡呆，繼發(fā)感染等。

小兒丙酸血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

絕大部分的遺傳性代謝性疾病無有效的治療方法，因此預(yù)防更為重要。遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，通過測定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛組織酶活性，或羊水中甲基枸櫞酸水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

自20世紀(jì)60年代開始用經(jīng)腹壁羊膜腔穿刺術(shù)于產(chǎn)前診斷以來，產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展很快，繼之經(jīng)胎兒鏡取胎兒血標(biāo)本及經(jīng)宮頸、經(jīng)腹壁取絨毛，近年來正在發(fā)展一種非損傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)。從孕婦外周血中富集、分離胎兒有核紅細(xì)胞，可將來源于胎兒的細(xì)胞進(jìn)行間期核熒光原位雜交(FISH)進(jìn)行染色體數(shù)目異常檢測，或提取DNA進(jìn)行PCR擴增后通過連鎖分析或直接檢測突變的方法進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。

羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進(jìn)行，羊水細(xì)胞是胎兒脫落的上皮細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個重要手段。

絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點是比羊膜腔穿刺提前了2個月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。一旦胎兒患病，孕婦可及時選擇人工流產(chǎn)，后續(xù)操作比較容易進(jìn)行，而且可早日解除孕婦的心理負(fù)擔(dān)。

按檢測方法可分為代謝產(chǎn)物的測定、酶活性測定及基因分析。

1.代謝產(chǎn)物的測定 可用羊水進(jìn)行分析。

2.酶活性測定 遺傳代謝病中多數(shù)為酶缺陷所致。因此可用經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞或絨毛用酶活性測定的方法來做產(chǎn)前診斷。首先要將羊水細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后達(dá)100萬時收獲再測酶活性，或直接測絨毛中酶活性。但有些酶不在羊水細(xì)胞或絨毛中表達(dá)。產(chǎn)前診斷時要有一份正常標(biāo)本(羊水或絨毛)做對照，若能有過去保留的陽性標(biāo)本做陽性對照則更好。基因已分離或定位的疾病，可做產(chǎn)前基因診斷。

3.基因診斷 可用直接檢測法、多態(tài)性連鎖分析法。

產(chǎn)前診斷的先決條件是對先證者做出準(zhǔn)確的診斷，母親再次妊娠時才可能在產(chǎn)前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。由于溶酶體貯積癥病情嚴(yán)重，多數(shù)疾病無有效治療方法，預(yù)后不良。患兒的出生給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和精神負(fù)擔(dān)。這種疾病原無有效治療方法，但多數(shù)可在產(chǎn)前清楚判明胎兒是否患病，有的還可在孕早期做出產(chǎn)前診斷，在優(yōu)生上具有“預(yù)防”的意義。因可在臨床上根據(jù)明確的產(chǎn)前診斷結(jié)果阻止胎兒出生，它不僅是惟一可行的優(yōu)生措施，而且能減輕家庭及社會的負(fù)擔(dān)，提高人口素質(zhì)。

小兒丙酸血癥治療前的注意事項

(一)治療

低蛋白0.5～1.5g/(kg·d)或低丙酸前體飲食為目前最佳治療，可減少酮癥酸中毒發(fā)作次數(shù)。由于空腹會增加丙酸代謝物排泄，故應(yīng)增加喂養(yǎng)次數(shù)。酮癥酸中毒發(fā)作時應(yīng)立即停止所有含蛋白飲食，并給予葡萄糖以避免分解代謝。急性發(fā)作尤伴有高氨血癥者可考慮腹膜透析。生物素為丙酰輔酶A羧化酶輔酶，治療多種羧化酶缺乏癥有效，對生物素10mg/d，反應(yīng)敏感，作用迅速而持久。L-肉堿口服(100m/kg)有一定臨床效果。腸道細(xì)菌產(chǎn)生一定量的丙酸，口服抗生素有可能降低血清和組織中丙酸濃度。

(二)預(yù)后

已發(fā)生腦萎縮、神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后差。