動脈肝臟發(fā)育異常綜合征即動脈-肝發(fā)育不良綜合征(arteriohepatic dysplasia syndrome)又稱膽汁淤積綜合征、Alagille綜合征。本病征為遺傳性疾病，屬常染色體顯性遺傳，有家族發(fā)病傾向。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病征屬常染色體顯性遺傳。

(二)發(fā)病機制

1.膽汁排泌的生理 膽汁中含有膽酸，它可增加膽汁分泌，并促進結(jié)合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當(dāng)膽酸進入十二指腸后，它可使脂肪乳化，并能與脂肪分解產(chǎn)物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經(jīng)肝細胞代謝所產(chǎn)生，在細胞內(nèi)與甘氨酸及?；撬峤Y(jié)合后，被排至毛細膽管，進入腸道，協(xié)助脂肪吸收后，大部在回腸末段被吸收，進入門脈及腸-肝循環(huán)，可被重新利用。肝細胞將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰岬姆磻?yīng)，受血膽酸濃度調(diào)控，膽酸增高時，可抑制此反應(yīng)，降低時則促進此反應(yīng)。

2.病理生理及臨床特征 膽汁淤積時可引起以下病理生理改變及臨床后果。

(1)正常通過膽汁排泄的物質(zhì)，被潴留或反流至體內(nèi)，使其血濃度升高，并產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。如高結(jié)合膽紅素血癥，引起黃疸;高膽酸血癥，可致皮膚瘙癢;高膽固醇血癥，嚴(yán)重時可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。對某些藥物、造影劑，如磺溴酞鈉(BSP)，131I玫瑰紅等的排泄也發(fā)生障礙。

(2)腸道內(nèi)膽汁減少或缺如、結(jié)合膽紅素減少時，引起糞色淡或呈灰白色;膽酸減少，導(dǎo)致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，患兒可發(fā)生脂肪瀉，營養(yǎng)不良，生長發(fā)育停滯及脂溶性維生素缺乏癥。維生素A缺乏可出現(xiàn)畢脫斑，皮膚、黏膜角化;D缺乏引起佝僂病、手足搐搦癥;E缺乏可致神經(jīng)肌肉退行性變、近端肌萎縮;K缺乏可引起顱內(nèi)、胃腸道等出血，血凝血酶原時間延長。

(3)原發(fā)疾病所致的肝細胞損傷及(或)膽管內(nèi)膽汁淤滯，?？梢鸶闻K有局灶性壞死、肝細胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常，如ALT、AST、堿性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進展，可發(fā)展為膽汁性肝硬化，最終引起門脈高壓癥及(或)肝功能衰竭。但臨床多數(shù)病兒可順利恢復(fù)。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

生后開始即呈現(xiàn)持續(xù)性黃疸，3個月左右出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內(nèi)膽汁淤積征象;特征性外貌(前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下腭尖小、向前伸出);脊柱畸形;生長發(fā)育延遲;智力發(fā)育遲滯;性腺功能低下;心血管畸形：80%以上伴有先天性心血管異常，以周圍性肺動脈狹窄最常見。其余為動脈導(dǎo)管關(guān)閉、房或室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、永存動脈干、主動脈縮窄、腎動脈、冠狀動脈和左鎖骨下動脈狹窄等。

根據(jù)慢性肝內(nèi)膽汁淤積，周圍性肺動脈狹窄，特異性面容和蝴蝶形脊椎，心血管畸形等特征可予以診斷。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象檢查 發(fā)生肝硬化的晚期患兒血細胞計數(shù)可顯示中性粒細胞減少、血小板減少。

2.血生化檢查 可有輕重不等的高結(jié)合膽紅素血癥(34.2～256.5μmol/L)。血清堿性磷酸酶、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)酞酶及膽固醇顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶可有增加，其他肝臟蛋白通常正常?？捎休p度溶血，凝血時間延長，輕度酸中毒。

3.血液其他檢查 乙型肝炎病毒感染檢查陰性，各種病原學(xué)檢查陰性。

X線片檢查和造影檢查均發(fā)現(xiàn)心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚應(yīng)做腹部B超、心電圖檢查。超聲心動圖可明確心血管畸形的類型和病變程度。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征容易與哪些疾病混淆？

1.肝炎所致膽汁淤積 必須仔細區(qū)分肝內(nèi)感染性膽汁淤積和遺傳性、代謝性原因(先天異常)，因為其臨床表現(xiàn)十分相似。應(yīng)及時進行有關(guān)半乳糖血癥、先天性果糖不耐受和酪氨酸血癥的檢查，因為可實行特殊的飲食療法。還應(yīng)該考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纖維增生癥和新生兒鐵貯存異常性疾病。當(dāng)考慮Alagille或Zellweger綜合征時，特殊的體格特點有助于診斷。除非膽管自發(fā)性穿孔，肝外性膽汁淤積患兒一般表現(xiàn)尚可;大便通常完全白色，肝臟增大且硬。早產(chǎn)兒、低于胎齡兒多考慮為嬰兒肝炎。

2.膽汁濃縮綜合征 這種情況是由于一些溶血性疾病(Rh，ABO)的新生兒和一些接受全靜脈營養(yǎng)的嬰兒，其膽汁積聚在小膽管或中等大小的膽管中。同樣機制可引起膽總管的固有阻塞。在Rh血型不合時的缺氧-再灌注損傷也可引起膽汁淤積。嚴(yán)重溶血時，膽汁淤積可以是完全性的，伴有白便。膽紅素水平可高達40mg/dl(684μmol/L)，主要呈直接反應(yīng)。如果膽汁濃縮發(fā)生在肝外膽管，與膽管閉鎖的鑒別比較困難?？尚欣憚?考來烯胺、苯巴比妥、熊果酸脫氧膽酸)試驗治療。一旦大便顏色轉(zhuǎn)為正?；?9mTc-DIDA掃描見到膽汁排泄到十二指腸，則可確定肝外膽管是開放的。在大便顏色轉(zhuǎn)為正常期間，有時父母訴說在患兒糞便中發(fā)現(xiàn)小的膽汁色的栓子。盡管大多數(shù)病例需在2～6個月時間內(nèi)緩慢恢復(fù)，對于持續(xù)2周以上的完全性膽汁淤積仍需要進行進一步的檢查(超聲、DIDA掃描、肝活檢)，可能時行剖腹探查肝外膽管。必要時行膽總管沖洗以去除梗阻的濃縮膽汁物質(zhì)。

當(dāng)懷疑是特發(fā)性肝炎時(沒有感染的、代謝的和中毒的原因)，應(yīng)證實膽管存在而不是肝外的“外科性”疾病。這方面DIDA掃描和超聲波檢查可能有助于診斷。有人在DIDA掃描時用了腸線試驗，證明膽道無閉鎖。肝的活組織檢查所見常具有診斷意義，特別是對6～8周以上的嬰兒。然而，活組織檢查可能對4周以下的嬰兒產(chǎn)生誤導(dǎo)。若沒能檢查出膽管樹的開放時、肝活組織檢查無診斷此病的典型所見時、或是持續(xù)性完全膽汁淤積(白便)者，提示需要有經(jīng)驗的外科醫(yī)生做小型剖腹探查術(shù)及手術(shù)中的膽管造影術(shù)。偶爾顯示出小的但未閉合的肝外膽管樹(發(fā)育不全)，它很可能是膽汁流減少的結(jié)果，而非原因，不必再重建發(fā)育不全的膽管。

3.肝外膽管閉鎖 伴有多發(fā)性畸形者，早期肝大較輕，以后進行性增大，血堿性磷酸酶、5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoprotein X，LP-X)增高顯著，雖兩者有少數(shù)重疊。B超檢查時發(fā)現(xiàn)膽囊缺如或發(fā)育不良。如果膽囊存在，還要做膽管造影。在膽囊中有黃色膽汁，說明肝外膽管系統(tǒng)近端無閉鎖。放射線攝影術(shù)看到在十二指腸中的造影劑，就可以排除遠端肝外膽管有阻塞。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

生長發(fā)育延遲，智力發(fā)育遲滯;出現(xiàn)黃色瘤;性腺功能低下;常伴有先天性心血管異常。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

本病征屬常染色體顯性遺傳，預(yù)防措施應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：

婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。

孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時還要進行染色體檢查。

一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實可行的診治措施。

所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應(yīng)用);④X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細胞的性染色質(zhì)測定(受孕40～70天時)，預(yù)測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應(yīng)用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。

通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴(yán)重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。

小兒動脈肝臟發(fā)育異常綜合征治療前的注意事項

(一)治療

考來烯胺(消膽胺)配合低脂飲食，多種脂溶維生素可減輕黃疸，并有助于黃色瘤的吸收和患兒的生長發(fā)育。周圍性肺動脈狹窄無須特殊治療，其他心血管畸形根據(jù)病情必要時手術(shù)治療。

(二)預(yù)后

本病征預(yù)后較好，黃疸可在數(shù)月或數(shù)年后消失，但有的成年后方消失，一般不發(fā)生肝細胞功能衰竭。