血管炎(vasculitis)是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而不同。血管炎可以是一個單發(fā)的疾病，也可以是某一疾病的臨床表現(xiàn)之一，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、舍格倫綜合征、腫瘤、感染;其本身可以是系統(tǒng)性的，引起多系統(tǒng)臟器的功能障礙，也可以是局限于某一器官的。鑒于血管炎的復雜性和多樣性，可稱之為血管炎綜合征(vasculitis syndrome)。血管炎的預后取決于受累血管的大小、數(shù)量和部位。

系統(tǒng)性血管炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

系統(tǒng)性血管炎的病因相當復雜，由感染引致的感染性血管炎的病因比較明確，如某些致病微生物、細菌、病毒、立克次體、螺旋體、真菌等;又如某些化學物質、藥物、其他致敏原、煙草等。這些致病抗原或有毒物質或其代謝產(chǎn)物，可直接損害血管內(nèi)皮細胞引發(fā)血管炎性改變或介導免疫異常反應。如感染性血管炎時，病原體在血管壁內(nèi)大量增殖，在啟動免疫反應之前或同時即可引致炎性細胞聚集和血管炎性反應。

另一類血管炎是由免疫異常介導的血管炎反應，其病因則不甚明了。從免疫發(fā)病機制的不同，可大致分為以下幾種情況。

1.免疫復合物介導 免疫復合物在血管壁沉積，招引和激活補體、激肽、纖溶酶、中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、血小板等，使其釋放炎性介質，引致血管炎癥、血管內(nèi)血栓形成甚至血管壞死或破裂。這些致病性免疫復合物有些是在血管外形成，游離于血液中，再沉積于某些特定部位的血管壁上，有些是在血管壁原位形成的原位免疫復合物。

2.抗體直接介導 某些自身抗體對血管內(nèi)皮細胞或血管的其他成分有較強的親和力并可與之緊密結合，直接形成抗原抗體復合物，直接招致已被激活的T細胞或吞噬細胞的攻擊，引致血管炎癥，如肺出血-腎炎綜合征時，抗肺泡隔膜的抗體直接攻擊腎基底膜形成的Ⅱ型免疫反應損傷。

3.抗中性粒細胞胞質抗體介導 抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)是針對中性粒細胞胞質顆粒及單核細胞中溶酶體成分的抗體總稱。如針對蛋白酶-3抗體(PR-3-ANCA)、髓過氧化酶(MPO-ANCA)、乳鐵蛋白及組織蛋白酶G等的抗體。此種抗體可直接激活此兩種細胞釋放炎性介質而引致血管炎癥，如韋格納肉芽腫、Churg-Strauss綜合征等的發(fā)病都與此相關。

4.T細胞介導 T細胞能識別變異的自身抗原和移植抗原，對突變的細胞或移植物進行攻擊，引致組織損傷或肉芽腫性炎癥，如巨細胞動脈炎及急性移植物排斥反應等。

在臨床系統(tǒng)性血管炎疾病中，上述免疫發(fā)病機制可單獨存在，但大多數(shù)情況是復雜存在的或以某一種機制為主，而兼有其他情況，因而給系統(tǒng)性血管炎病因分類帶來很大困難。有些血管炎病因至今未明。如動脈炎、巨細胞(顳)動脈炎等的病因及致病機制至今仍不甚清楚。而且目前關于血管炎的發(fā)病機制及病因的知識，仍然很不完善，有時甚至是矛盾的。相信隨著研究的進展，必將揭開系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病之謎。

(二)發(fā)病機制

一般認為系統(tǒng)性血管炎的主要發(fā)病機制與感染原對血管的直接損害和免疫異常介導的炎癥反應這兩方面的因素有關。

許多病原體感染可導致血管壁的炎性反應及對血管壁的直接損害，或因病原體的代謝產(chǎn)物而觸發(fā)血管炎。更多的情況是病原體抗原與抗體形成免疫復合物在血管壁中沉積，啟動免疫反應，導致炎性細胞在血管壁浸潤、聚集和壞死。

免疫異常介導的炎癥反應包括多種形式，如免疫復合物介導、抗體直接介導、血管內(nèi)皮細胞損傷激活的中介物和抗中性粒細胞胞質抗體介導等，造成免疫復合物沉積在血管壁，激活補體，導致血管炎癥、壞死?；蚴窃谘装Y介質作用下，中性粒細胞胞質抗體與中性粒細胞內(nèi)的靶抗原成分結合，導致中性粒細胞活化，產(chǎn)生氧自由基和脫顆粒，引起呼吸爆炸，以致血管內(nèi)皮細胞損害，產(chǎn)生血管壁炎癥、壞死。

病理：系統(tǒng)性血管炎的病理隨受累血管的類型、部位、大小及病期各異，但基本的病理改變?yōu)橹行用}局灶性全層壞死性炎性改變，病變可呈節(jié)段性，病變部位可有血栓形成或動脈瘤樣擴張，愈合的病變可出現(xiàn)纖維組織和內(nèi)皮細胞增生，可導致管腔狹窄(表4)。

系統(tǒng)性血管炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn) 下述諸情況無確定解釋時往往提示系統(tǒng)性血管炎的可能。

(1)一般情況：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦。

(2)肌肉骨骼：關節(jié)痛、關節(jié)炎。

(3)皮膚：可觸知的紫癜、結節(jié)、蕁麻疹、網(wǎng)狀青斑、淺層靜脈炎、缺血性皮損。

(4)神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、卒中、單或多神經(jīng)炎。

(5)頭頸部：鼻竇炎、鼻軟骨炎、耳炎、虹膜炎。

(6)腎臟：腎炎、腎梗死、高血壓。

(7)肺臟：咯血、肺內(nèi)結節(jié)、肺浸潤病變、肺靜脈炎。

(8)化驗異常：貧血、血沉增快、肝功能異常、血尿、ANA陽性、RF陽性、血冷球蛋白陽性、低補體血癥、ANCA抗體陽性、血管緊張素轉化酶活性升高。

上述表現(xiàn)并不是特異性的，也見于感染、腫瘤等，但在無可解釋的情況下，這些情況對系統(tǒng)性血管炎診斷提供某些線索：①提示血管炎的非特異性表現(xiàn)(貧血、血沉升快);②提示內(nèi)臟受累范圍(尿象、腎功能、肝功能、心電圖、胸X射線片、鼻旁竇X射線片);③除特發(fā)性血管炎、乙型肝炎、結締組織病、腎臟病等。

2.常見血管炎活檢的異常發(fā)現(xiàn)(表5)。

3.血管炎的臨床表現(xiàn)因受累血管的種類、部位及程度的不同而異。起病可隱匿性或呈急性發(fā)作，病變的程度和范圍也輕重不一，有的表現(xiàn)為致命性的多器官受累，病情發(fā)展迅速難以控制，有的僅表現(xiàn)為輕微的皮膚損害。各種血管炎的臨床表現(xiàn)可相互重疊，而且同一疾病在不同的患者或同一患者在不同的時期表現(xiàn)差異也很大。常見血管炎發(fā)病的一般情況和主要臨床表現(xiàn)(表6)。

血管炎的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，血清學、病理學檢查和血管造影等參數(shù)綜合分析。對可疑血管炎的診斷和鑒別診斷程序：①采集完整的病史和體驗。這是極為重要的步驟，因為許多血管炎的臨床表現(xiàn)比實驗室檢查更具有診斷價值。例如有嗜酸性粒細胞增多和過敏及哮喘病史是提示Churg-Strauss綜合征診斷的重要依據(jù)：下頜和舌的間歇性運動障礙或不適則提示巨細胞動脈炎的可能。表7列出了常見血管炎發(fā)病的一般情況和主要臨床特點。②血清學檢查，主要包括自身抗體的測定，與血管炎有關的一些感染因素的檢查如乙型肝炎病毒、HIV病毒、補體及冷球蛋白測定。同時應確定器官系統(tǒng)受累的程度和范圍。通過血清學的檢查某些血管炎疾病可得到確診。③特殊的有創(chuàng)傷性檢查，例如病變部位的活檢，血管造影或支氣管肺泡灌洗液的檢查等可為血管炎的診斷提供客觀的證據(jù)(圖3)。

系統(tǒng)性血管炎應該做哪些檢查？

1.抗中性粒細胞胞質抗體 抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)自1982年首次從急進性腎小球腎炎(RPGN)患者檢出以來，針對ANCA的研究日益增多，對ANCA的了解也越來越清楚?，F(xiàn)已證實，ANCA包括一個自身抗體譜，其靶抗原包括多種物質，如蛋白酶-3(PR-3)、髓過氧化物酶(MPO)、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白、組織蛋白酶G、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)、天青殺素、溶酶體、β-葡萄糖醛酸酶、α-烯醇化酶、防御素以及人溶酶體相關膜蛋白等，它們具有不同的生理功能，而且不同的靶抗原表現(xiàn)的熒光模型不同(表7)。

ANCA靶抗原的生理功能可能在ANCA相關疾病的發(fā)病機制中起一定作用。大部分ANCA靶抗原都存在于中性粒細胞顆粒，尤其是嗜天青顆粒中。各種刺激導致中性粒細胞活化、脫顆粒，致使中性粒細胞表面表達各種蛋白酶，并釋放至細胞外環(huán)境。細胞外環(huán)境中的蛋白酶可以和存在于循環(huán)中的ANCA相互作用。ANCA靶抗原大部分的生理功能依靠于它們的蛋白水解活性，但仍有些潛在的功能與此活性無關(表8)，提示ANCA靶抗原的不同結構域負責不同的生物功能。實驗證實，來自不同患者的ANCA所針對的靶抗原表位存在一定的差異。從理論上講，ANCA與抗原結合后會拮抗該靶抗原的活性，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)抗原抗體結合的相互作用是異質性的。因此，確定ANCA特異的反應表位以及明確抗體結合對靶抗原功能的影響，可以更好的明確ANCA在血管炎發(fā)病中的作用。

目前，用于ANCA檢測的方法主要有2種，間接免疫熒光(IIF)是最常用也是最原始的檢測方法，但IIF并不能區(qū)分出特異的抗原，臨床常作為篩選試驗。酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)用以進一步區(qū)分ANCA的特異性抗原，作為ANCA的確證試驗，常用直接法或夾心法檢測。其他的檢測方法如放免法、免疫印跡法或免疫沉淀法也曾用于ANCA的檢測，但現(xiàn)已很少用于常規(guī)檢測。經(jīng)典的c-ANCA和p-ANCA是根據(jù)乙醇固定的中性粒細胞的免疫熒光模型來定義的。中性粒細胞胞質彌漫性顆粒樣染色并在核葉之間有重染者為胞質型(c-ANCA)，其靶抗原主要為PR-3，是一種位于中性粒細胞嗜天青顆粒中的中性絲氨酸蛋白酶，由228個氨基酸殘基組成，分子量為26，800。在以前文獻中提及的ANCA都指c-ANCA。中性粒細胞環(huán)繞細胞核周圍胞質亮染者為核周型(p-ANCA)，其靶抗原主要為髓過氧化物酶，由2條重鏈和2條輕鏈構成，分子量為133，000～155，000。IIF在檢測ANCA時可因細胞底物的固定方法不同而有差異。用甲醛固定的底物，檢測時均表現(xiàn)為c-ANCA，而無p-ANCA，這是因為細胞胞質內(nèi)許多ANCA抗原，如MPO不能從嗜天青顆粒中釋放出來，故表現(xiàn)為胞質內(nèi)均一的熒光染色模型，即c-ANCA。但用乙醇固定時，MPO等物質可以從嗜天青顆粒中釋放出來，并由于其強大的正電荷而吸附于細胞核的周圍，形成p-ANCA。這種熒光模型的轉變有助于p-ANCA、不典型ANCA和ANA的鑒別，因為甲醛固定的標本能破壞核抗原，阻止ANA的結合。ANA均質型熒光模型易在乙醇固定的中性粒細胞上表現(xiàn)為核周型或核周型/均質性熒光模型，在p-ANCA和ANA同時陽性時則難以判斷。以上情況如再用甲醛固定的標本檢測，真正的p-ANCA則表現(xiàn)為c-ANCA，而ANA假陽性者則為陰性。

自從ANCA第1次報道以來，其所涉及的疾病范圍亦不斷增加，如炎性腸病、自身免疫性肝病、感染、惡性腫瘤以及其他的結締組織病(表9)，但仍以其與血管炎的關系研究較多，尤其是c-ANCA和韋格納肉芽腫以及p-ANCA與顯微鏡下多血管炎的關系。c-ANCA在韋格納肉芽腫的檢出率介于80%～90%，其敏感性和疾病的類型以及活動與否有關，初發(fā)的不活動的韋格納肉芽腫陽性率最低，而活動的典型病例陽性率約100%，因此c-ANCA是韋格納肉芽腫的特異性抗體。c-ANCA另一個重要的臨床意義是其滴度與疾病的活動性相關，病情穩(wěn)定時滴度下降，病情活動時滴度升高。p-ANCA主要見于顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征以及壞死性新月體腎小球腎炎，其滴度亦與病情活動有關，可用于指導治療、判斷療效。ANCA在其他疾病中的意義有待于進一步明確。

2.抗內(nèi)皮細胞抗體 抗內(nèi)皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody，AECA)首次是在用免疫組化檢測腎臟標本時發(fā)現(xiàn)的，至今已經(jīng)有近30年的歷史了。隨后發(fā)現(xiàn)，在包括血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化等多種風濕性疾病中都能檢測到AECA，而且AECA在這些疾病的發(fā)病機制中可能起到一定的作用。AECA有IgG、IgM以及IgA多種亞型，主要通過其免疫球蛋白的F(ab)2段結合于內(nèi)皮細胞膜的不同部位。內(nèi)皮細胞上的AECA靶抗原性質尚未完全確定，但可以肯定是異質性的。AECA可以和各種來源的內(nèi)皮細胞反應，從大動脈(主動脈)、靜脈(臍靜脈、隱靜脈)到各種小的靜脈，如腎臟、皮膚、網(wǎng)膜以及腦的微血管。而且，AECA無種屬特異性，在來源于人、小牛以及鼠的AECA之間存在交叉反應。針對大血管和微血管不同來源的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的AECA，在發(fā)病機制上可能起不同的作用，因此有學者據(jù)此將AECA分為兩大類，即大血管來源的AECA和微血管來源的AECA(圖2)。

目前已知，AECA參與多種疾病的發(fā)病機制，尤以與血管炎的關系密切。在韋格納肉芽腫中，AECA滴度的消長與疾病的活動性相關，并可借此將疾病本身的活動與并發(fā)的感染、腎功能不全、或藥物的副作用等情況相區(qū)別。在川崎病中，AECA可作為標記抗體，具有診斷意義，而且其滴度與病情的活動亦呈正相關。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征以及系統(tǒng)性硬化中，AECA與如肺動脈高壓、神經(jīng)系統(tǒng)病變、指端潰瘍、雷諾現(xiàn)象以及肺間質纖維化密切相關，在皮肌炎中有類似報道。AECA在各種疾病的檢出率(表10)。

AECA是一種異質性抗體，它所針對的是內(nèi)皮細胞所表達的一組抗原，其性質尚未全清楚。不同疾病中AECA及其識別的抗原可能不全相同，不同損傷部位的EC釋放不同自身抗原，刺激機體產(chǎn)生針對該抗原的ACEA。AECA識別的抗原可以是持續(xù)表達的抗原、活化后表達的抗原或種植抗原。部分抗原可以在內(nèi)皮細胞被細胞因子激活后表達或上調，部分抗原還可以是黏附于內(nèi)皮細胞內(nèi)膜的細胞成分，如DNA和(或)DNA-組蛋白復合體，以及PR-3和MPO。幾乎所有的AECA都能識別內(nèi)皮細胞組成性表達的硫酸蛋白多糖、肝素樣分子等成分，且與血型抗原以及MHC的Ⅰ類和Ⅱ類分子無關，但每種疾病中AECA所識別的抗原并不完全相同，且與原發(fā)病具有相關性。表11給出了部分已經(jīng)清楚的AECA識別的抗原成分。

AECA具有多種檢測方法，采用人臍內(nèi)皮細胞(HUVEC)為底物，可用ELISA、免疫熒光、流式細胞儀、免疫印跡法以及補體介導的細胞毒試驗等實驗檢測。現(xiàn)在臨床多使用ELISA檢測AECA的IgM型抗體。

在AECA的大家族中，存在著針對內(nèi)皮細胞不同結構的相應抗體，而且不同的抗體與相應的疾病以及特定的臨床表現(xiàn)之間存在相關性。隨著內(nèi)皮細胞分離與培養(yǎng)技術的進步，可以進一步比較分析大血管和小血管來源的內(nèi)皮細胞的生化性質的異同。不同來源的內(nèi)皮細胞在結構上具有一定的共性，如單層結構、能產(chǎn)生Ⅷ因子、前列環(huán)素(PGI2)以及Weibel-Palade小體，但它們的抗原的異質性更讓人感興趣。這些問題的進一步闡明，有助于深入了解AECA的病理學意義，也有助于血管炎的發(fā)病機制的研究。

內(nèi)臟受累時需要進行心電圖、胸X射線片、鼻竇X射線片的檢查。

系統(tǒng)性血管炎容易與哪些疾病混淆？

有些疾病與血管炎有相似的表現(xiàn)(表12)。另外，極大多數(shù)血管炎患者最初一般多表現(xiàn)為非特異性的系統(tǒng)性癥狀和(或)某一器官受累。因此血管炎的鑒別診斷很重要：①有些血管炎是經(jīng)過良好，病程自限的疾病，例如Henoch-Sch?nlein紫癜，一般只需對癥治療。繼發(fā)于藥物的過敏性血管炎只要停用相關的藥物即可。②大多數(shù)系統(tǒng)性血管炎多有重要臟器受累，常需要用大劑量糖皮質激素治療，或加免疫抑制藥，血漿交換，免疫球蛋白等治療。治療的效果也不一樣。圖4所示的是血管炎的鑒別診斷流程，每個過程都包括確診和除外診斷的可能。最后一步是那些無實驗室診斷性指標而需要活檢或血管造影以除外其他類似的疾病。

在臨床實踐中，應根據(jù)風險和收益比值來決定采用活檢或血管造影檢查?；顧z所見的結果與標本的大小和取材部位有關?；顧z的病理通常是一些共同的血管炎癥損傷的表現(xiàn)，無絕對的特異。因此，單靠病理結果不能得出肯定的診斷。當存在下列情況時，血管造影比活檢要安全。①如果活檢的風險比血管造影更大時。例如影像學檢查提示有腦的病變，這時血管造影比活檢要安全。對某些肝功能異常的患者，血管造影也許比肝穿要安全。②某些懷疑有中、大血管受累的病例。一般講，過敏性血管炎如Henoch-Sch?nlen紫癜等累及的血管非常小，血管造影不一定能得到陽性結果。而大動脈炎累及主動脈及其主要分支一般不主張作活檢，血管造影可很容易證實。

值得注意的是，1990年ACR制定的血管炎分類標準及1994年Chapel Hill會議制訂的血管炎分類定義標準主要是為研究目的而制定的，并非臨床診斷標準。它們適用于各種不同血管炎疾病之間的鑒別診斷而不用于確診患者是否有血管炎病。但目前大部分臨床醫(yī)師都將它們作為臨床疾病診斷標準而廣泛應用。最近Rao等用ACR制定的7種血管炎分類標準(結節(jié)性多動脈炎、Churg-Stratuss綜合征、韋格納肉芽腫病、過敏性血管炎、Henoch-Sch?nlen紫癜、巨細胞動脈炎和Takayasu動脈炎)及臨床金標準(病史、癥狀、體征、活檢或血管造影綜合分析診斷)對198例患者進行對比研究，結果發(fā)現(xiàn)在51例臨床確診的血管炎病例中符合ACR標準的只有38例(占75%)，且其中有15例患者符合兩個或兩個以上ACR分類標準。在另外147例臨床確診的非血管炎病例中有31例(占21%)符合ACR血管炎分類標準(14例符合巨細胞動脈炎，18例符合韋格納肉芽腫病或結節(jié)性多動脈炎或兩者均符合)。這結果說明ACR分類標準用于臨床診斷特異性較差。因此血管炎的診斷應強調臨床、組織活檢及血管造影相結合。

系統(tǒng)性血管炎可以并發(fā)哪些疾??？

病變部位可有血栓形成或動脈瘤樣擴張，愈合的病變可出現(xiàn)纖維組織和內(nèi)皮細胞增生，可導致管腔狹窄。

系統(tǒng)性血管炎應該如何預防？

一級預防：戒煙是預防和治療脈管炎的一項重要措施，綜合國內(nèi)外資料，患者中吸煙者占80%～95%以上。臨床上觀察發(fā)現(xiàn)戒煙能使患者疼痛緩解，病情穩(wěn)定，再度吸煙癥狀又加重。因此應耐心勸告病人嚴禁吸煙。

系統(tǒng)性血管炎治療前的注意事項

(一)治療

1.目前系統(tǒng)性血管炎的治療藥物主要有糖皮質激素和細胞毒藥物兩大類。一般都需要長期治療，但這兩類藥物長期應用都會引起嚴重的不良反應(表13，14)。因此，有效地控制炎癥反應又要避免治療藥物所帶來的嚴重并發(fā)癥是治療血管炎應遵循的原則。許多臨床醫(yī)生往往只注意藥物的治療作用而忽視它們的毒副作用。致使許多血管炎病人由于藥物的副作用不能繼續(xù)用藥而導致治療失敗。

糖皮質激素一般是治療系統(tǒng)性血管炎的首選藥物。治療的劑量因病因人而異，可以口服或靜脈沖擊治療。在大劑量激素仍不能控制疾病的活動或有重要臟器受累時應考慮加用細胞毒藥物(表15)。最常用的細胞毒藥物有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。

其他的一些治療的手段，包括靜脈免疫球蛋白治療、血漿交換治療及單克隆抗體如抗T細胞抗體治療等也用于血管炎的治療。但目前這些治療只見于少數(shù)的病例報道，缺乏大規(guī)模的臨床對比試驗。因此效果尚不十分確定。

2.系統(tǒng)性血管炎治療原則

(1)早期診斷和治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷。

(2)激素口服或沖擊用藥。

(3)免疫抑制藥聯(lián)合激素療法。

(4)對癥治療：①去除感染灶，避免應用過敏性藥物;②應用抗凝藥物;③應用擴血管藥物。

(5)特殊治療：如血漿置換等。

(6)中藥治療：以益氣養(yǎng)血、活血化瘀、清熱解毒等辨證論治，療效確切。

(二)預后

系統(tǒng)性血管炎預后取決于累及血管的大、中、小和累及的范圍以及是否早期確診、治療。在未用激素治療前，報道5年生存率僅15%，用激素治療后達48%，激素合并免疫抑制藥治療后達90%。過去的統(tǒng)計40%的結節(jié)性多動脈炎、20%～300%的系統(tǒng)性類風濕血管炎、10%～20%的韋格納肉芽腫死于診斷后1年內(nèi)。故對本病的早期診斷、早期治療尤為重要。