原發(fā)性纖維蛋白溶解癥(primary fibrinolysis)又稱原發(fā)性纖溶，是由于纖溶系統(tǒng)活性異常增強(qiáng)，導(dǎo)致纖維蛋白過早、過度破壞和(或)纖維蛋白原等凝血因子大量降解，并引起出血，是纖維蛋白溶解亢進(jìn)(纖溶亢進(jìn))的一個類型。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

理論上講，原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶的主要區(qū)別在于前者僅有纖溶酶的大量生成，大多因纖溶酶原活化物增多所致。后者則是在凝血酶大量生成的基礎(chǔ)上出現(xiàn)纖溶酶的生成。實際上，真正含義上的原發(fā)性纖溶極少。原發(fā)性纖溶又可分為先天性和獲得性兩種，臨床上以后者居多。

1.先天性α2抗纖溶酶(α2AP)缺乏 一種罕見的常染色體隱性遺傳出血性疾病，自1989年首例報道以來，報道的病例僅10余例。由于血小板功能和凝血試驗等正常，醫(yī)師很少想到此病。純合子患者常常為α2AP抗原和活性的完全缺乏。

2.先天性纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 僅有數(shù)例報道?？蓺w納為如下幾種類型：

(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等報道了首例76歲的男性患者?；颊咭簧蟹磸?fù)出現(xiàn)外傷及術(shù)后出血，其母有過產(chǎn)后大出血。常規(guī)凝血試驗(包括纖維蛋白原濃度)正常，但優(yōu)球蛋白溶解時間縮短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中與PAI-1結(jié)合的組織型纖溶酶原活化物(t-PA)減少，血清中纖溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所報道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。

(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等報道了1例9歲女孩，3歲起反復(fù)輕微外傷和手術(shù)后出血，其祖父和外祖父曾有相似的經(jīng)歷。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血漿中t-PA抗原水平正常。血漿及血小板中PAI-1抗原和活性均測不出。DNA序列分析表明在外顯子4的3’端有TA的插入，以致提前出現(xiàn)終止碼?；蚪Y(jié)構(gòu)的異常使得RNA極不穩(wěn)定，合成的蛋白分子與野型PAI-1相比，C末端缺失了169個氨基酸，其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347。患者為純合子，其父母和6個兄弟姐妹中的4個為雜合子，但均無出血表現(xiàn)。

(3)血漿中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正?；虿糠秩狈?Dieval等1991年報道了1例36歲患者，自幼反復(fù)輕微外傷和手術(shù)后出血，給以氨基己酸可糾正出血。凝血及血小板功能試驗正常，僅纖維蛋白原水平偏低。優(yōu)球蛋白溶解時間縮短。纖溶酶原、α2AP和D-二聚體水平正常，纖溶酶-α2AP復(fù)合物陰性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且?guī)缀跛械膖-PA為游離形式，極少與PAI-1形成復(fù)合物。血漿中測不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集時可釋放出PAI-1。研究提示血漿和血小板中的PAI-1具有不同特性，單憑血小板中的PAI-1不足以維系正常止血，而血漿中少量高活性的PAI-1為正常止血所必需的。1993年Lee等報道1例63歲老人，自兒童時代起反復(fù)鼻出血和手術(shù)部位延遲出血，各種常規(guī)凝血試驗均正常，并除外了DIC、α2AP缺乏或異常纖維蛋白原血癥所致?；颊哐獫{中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平約為正常的1/2。血漿中低濃度的PAI-1不足以中和血循環(huán)中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。對患者家系中7名成員的調(diào)查表明PAI-1缺乏為常染色體遺傳。

3.先天性纖溶酶原活化物增多 尚無先天性u-PA水平升高的報道。先天性t-PA水平增高罕見，遺傳類型尚不清楚。Booth等1983年報道了1例男性患者，自幼于輕微外傷和拔牙等手術(shù)后嚴(yán)重出血，最終于46歲死于自發(fā)性顱內(nèi)出血?；颊叩哪蜃訙y定和血小板功能均正常。

4.嚴(yán)重肝臟疾病 是原發(fā)性纖溶最常見的原因。嚴(yán)重肝臟疾病，尤其是發(fā)展到肝硬化時，一些與纖溶有關(guān)的蛋白，如纖溶酶原、α2AP的水平可明顯降低，可能是蛋白合成功能受損所致。另外，正常情況下肝臟可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1復(fù)合物。肝硬化時，由于清除功能受損，導(dǎo)致血漿t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。這可部分解釋為什么肝硬化時纖溶酶原降低卻可出現(xiàn)纖溶增強(qiáng)。

5.腫瘤 腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)等腫瘤細(xì)胞可釋放纖溶酶原活化物，其中以u-PA為常見。腫瘤細(xì)胞的這種自發(fā)性纖溶活性可促發(fā)原發(fā)性纖溶，產(chǎn)生大量的纖溶酶，消耗α2AP，循環(huán)中可測出纖溶酶α2AP復(fù)合物。

6.手術(shù)和創(chuàng)傷 前列腺、胰腺、子宮、卵巢、胎盤、肺、甲狀腺等組織中含較豐富的t-PA，當(dāng)這些器官發(fā)生腫瘤、創(chuàng)傷或進(jìn)行手術(shù)時，因t-PA釋入血液而誘發(fā)纖溶。泌尿生殖道的創(chuàng)傷和手術(shù)可因u-PA釋入血液而引起纖溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纖溶的作用，或具有蛋白水解酶活性，通過降解纖維蛋白原和降低α2AP水平，改變纖溶系統(tǒng)活性。當(dāng)受其咬傷后可迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的出血表現(xiàn)。

7.溶栓治療 若t-PA、尿激酶或鏈激酶過量可致出血并發(fā)癥，這是由于超量產(chǎn)生的纖溶酶降解循環(huán)中的纖維蛋白原引起原發(fā)性纖溶。

8.其他 羊水中有較強(qiáng)的促凝和促纖溶活性，羊水栓塞時可出現(xiàn)以纖溶增強(qiáng)為主要原因的出血。有文獻(xiàn)稱體外循環(huán)可誘發(fā)原發(fā)性纖溶，其機(jī)制不詳?？赡苁求w外循環(huán)器材、異常血管表面以及加速的血流使纖溶系統(tǒng)激活。各種原因所致低血壓及休克時，血流淤滯和組織缺氧等情況可促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，也是導(dǎo)致纖溶的可能原因。

(二)發(fā)病機(jī)制

由于失去了α2AP的抑制作用，體內(nèi)纖溶酶活性異常增高，止血血栓過早溶解，導(dǎo)致出血傾向。一旦出血，往往較重。多是外傷或手術(shù)后數(shù)小時出血，自發(fā)出血罕見。雜合子患者大多無癥狀或僅有輕度出血。也有α2AP分子異常的報道，即血漿中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纖溶酶的活性明顯降低。分子生物學(xué)研究表明此乃基因突變使得距α2AP活性中心N末端10個氨基酸殘基處插入了1個丙氨酸，使α2AP不再具有抗纖溶酶活性，相反成為纖溶酶的底物。臨床表現(xiàn)為易出現(xiàn)皮膚青紫及術(shù)后出血延長等。

血中纖溶酶原活化物明顯升高，此種活化物在生理上和免疫上均與t-PA相似。雖然血中未測到游離的纖溶酶，但血中總能測出纖溶酶-α2AP復(fù)合物。血漿中PAI-1抗原水平正常，但限于當(dāng)時的技術(shù)，未測PAI-1活性?；颊叩难h(huán)血中持續(xù)有纖維蛋白或纖維蛋白原溶解的表現(xiàn)。其全血凝塊在6h內(nèi)溶解，纖維蛋白原水平降低，纖維蛋白原相關(guān)抗原水平持續(xù)明顯升高。t-PA異常升高時，可因纖溶酶的大量形成造成纖維蛋白過早溶解和纖維蛋白原的降解而引起出血。

大多學(xué)者認(rèn)為APL出血主要是DIC及繼發(fā)性纖溶所致。但也有作者的研究表明，雖然APL患者出血很重，但沒有凝血酶形成和纖維蛋白原等凝血因子大量消耗的確切證據(jù)。故他們認(rèn)為雖然白血病細(xì)胞能釋放出具有促凝活性的物質(zhì)，但血管內(nèi)凝血并不嚴(yán)重，所以纖維蛋白原等凝血因子的消耗不至于成為出血的直接原因，相反，患者均有明顯的全身性纖溶的實驗室證據(jù)。另外，與DIC繼發(fā)纖溶不同的是，APL患者的纖溶酶形成大多與u-PA有關(guān)，而前者大多是由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大量t-PA釋放入血所致。APL的早幼粒細(xì)胞除了釋放u-PA，還可釋放能滅活α2AP的白細(xì)胞彈力蛋白酶。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

主要為出血，大多為全身多部位自發(fā)性或輕微外傷后出血，特點為皮膚淤點及相互融合的大片淤斑，穿刺部位、手術(shù)創(chuàng)面和拔牙后牙床滲血不止，常伴有黏膜出血，如鼻出血、齒齦出血。嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血，如：嘔血、便血、咯血、血尿、陰道出血，甚至顱內(nèi)出血。

除出血表現(xiàn)外，獲得性原發(fā)性纖溶的患者尚有原發(fā)病的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。先天性原發(fā)性纖溶的患者常有自幼反復(fù)出現(xiàn)輕微外傷或手術(shù)后出血的特點。有的患者有異常出血的家族史。

診斷原發(fā)性纖溶需對臨床表現(xiàn)和實驗室檢查進(jìn)行綜合分析。首先應(yīng)確定是否有纖溶亢進(jìn)，然后確定是否為原發(fā)性纖溶。

原發(fā)性纖溶與繼發(fā)于DIC的纖溶，其臨床表現(xiàn)甚為相似，由于實驗室指標(biāo)不甚明確，因而限制了臨床診斷率。一般認(rèn)為，所謂原發(fā)性纖溶是根據(jù)沒有凝血酶形成的纖溶而言的。其實驗室指標(biāo)，目前仍缺乏生化證據(jù)。一般仍以血小板計數(shù)、魚精蛋白副凝試驗和抗凝酶Ⅲ水平均正常，表明血漿中纖溶酶增高并不依賴于凝血酶活性，故有別于DIC繼發(fā)性纖溶。指標(biāo)中的血小板計數(shù)與原發(fā)病也有關(guān)系，并非特異性指標(biāo)。

目前對本癥的診斷是以臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和實驗室輔助檢查，綜合分析?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，歸納如下。

1.臨床表現(xiàn) ①存在易引起原發(fā)性纖溶的基礎(chǔ)疾病;②臨床有出血癥狀，如：鼻、口腔、消化道、泌尿道出血;穿刺部位和(或)手術(shù)創(chuàng)面滲血不止。

2.實驗室檢查 ①纖維蛋白原含量明顯減少;②優(yōu)球蛋白溶解時間顯著縮短;③纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物增多;④血漿纖溶酶原減少及纖溶酶活性增高;⑤α2-抗纖溶酶減低。

3.實驗室輔助檢查 ①凝血酶時間、部分凝血激酶時間、抗凝血酶Ⅲ均正常。②纖維蛋白肽B1～42增多;③優(yōu)球蛋白溶解時間誘發(fā)試驗，如：A.束臂10～12min。B.注射DDAVP(0.4μg /kg)，溶在0.9%氯化鈉注射液50～100ml內(nèi)，靜脈推注10～12min。C.注射腎上腺素。以上方法任擇1種，可誘發(fā)局部血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，使優(yōu)球蛋白溶解時間更加縮短，血漿t-PA抗原和活件均有增高。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.纖溶亢進(jìn)的常用初篩試驗

(1)全血凝塊溶解時間：為檢測纖溶活性增強(qiáng)的最簡單的試驗。正常情況下，血凝塊在37℃下48h以內(nèi)可出現(xiàn)收縮，但無溶解跡象。如果8h內(nèi)血凝塊出現(xiàn)溶解現(xiàn)象則表明有全身性纖溶活性的增強(qiáng)。但此方法不能區(qū)分纖溶亢進(jìn)是因為血漿中存在高水平的纖溶酶原活化物還是游離纖溶酶。

(2)優(yōu)球蛋白凝塊溶解時間：優(yōu)球蛋白含纖維蛋白原、纖溶酶原、纖溶酶原活化物等纖溶系統(tǒng)的活性成分，僅含少量PAI-1，基本上不產(chǎn)生抑制作用。正常情況下優(yōu)球蛋白凝塊溶解時間>90min，纖溶亢進(jìn)時可明顯縮短。如果在測定標(biāo)本中加入低濃度的氨基己酸，可抑制纖溶酶原活化物，但不抑制游離的纖溶酶。因此，加入氨基己酸后若優(yōu)球蛋白凝塊溶解時間的縮短得以糾正，說明纖溶亢進(jìn)可能是纖溶酶原活化物增多所致，若不能糾正，則提示游離纖溶酶增多。

(3)纖維蛋白平板溶解試驗：將被檢血漿加到纖維蛋白平板上，孵育后觀察纖維蛋白板被溶解的面積，經(jīng)與正常人的血漿對照，可判斷有無纖溶亢進(jìn)。若在纖維蛋白平板中加入或不加纖溶酶原，還可區(qū)分纖溶亢進(jìn)是纖溶酶原活化物增多所致還是游離纖溶酶增多所致。另外，采用加熱后的纖維蛋白平板也可用以鑒別，其原理是纖溶酶原活化物不耐熱。

以上3種試驗的優(yōu)點在于操作簡便，可在幾小時內(nèi)說明是否存在全身性纖溶亢進(jìn)。后2種方法經(jīng)改良，還可初步判斷是纖溶酶原活化物增多還是游離纖溶酶增多。但這3種方法均無法證實是原發(fā)性抑或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。

2.反映纖溶酶生成的實驗室檢查

(1)纖溶酶測定：循環(huán)血中很難測出游離的纖溶酶。只有在某些情況下，如羊水栓塞、注射了大劑量纖溶酶原活化物時，因為短時間內(nèi)大量產(chǎn)生的纖溶酶超過了循環(huán)中α2AP的抑制能力，才能測出游離的纖溶酶。

(2)纖溶酶原測定：體內(nèi)有活躍的纖溶酶生成時，血漿中纖溶酶原水平明顯降低。

(3)纖溶酶α2AP復(fù)合物測定：α2AP是主要的纖溶酶抑制物，它能與血循環(huán)中產(chǎn)生的纖溶酶迅速形成復(fù)合物。正常情況下，循環(huán)中僅有微量的纖溶酶α2AP復(fù)合物，若明顯增多，是纖溶酶生成的有力證據(jù)。

(4)α2AP測定：當(dāng)體內(nèi)有大量纖溶酶生成時，血漿中的α2AP因消耗而減少。此時，需除外有無α2AP合成減少，這對診斷先天性α2AP具有重要意義。如果合成功能正常，當(dāng)纖溶發(fā)作停止或停用纖溶酶原活化物后，α2AP可于48h內(nèi)迅速升至正常。

(5)纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)測定：FDP;是纖溶酶降解纖維蛋白和(或)纖維蛋白原的產(chǎn)物。因此，F(xiàn)DP增多說明新近有纖溶酶的生成。此方法簡便易行，但不能區(qū)分纖維蛋白原降解產(chǎn)物和纖維蛋白降解產(chǎn)物。

3.纖溶酶原活化物和纖溶酶原活化抑制物的測定 包括t-PA、u-PA和PAI-1等抗原和活性的測定，對于診斷先天性纖溶亢進(jìn)尤為重要。

4.其他檢查 凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)和激活的部分凝血活酶時間(aPTT)可以延長，這是因為纖溶酶可降解纖維蛋白原、因子Ⅴ和因子Ⅷ等凝血因子，另外，F(xiàn)DP具有抗凝作用。

根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征、選擇做血、尿便常規(guī)、心電圖、B超、X線、CT、MRI生化等檢查。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥容易與哪些疾病混淆？

原發(fā)性纖溶與繼發(fā)性纖溶的臨床表現(xiàn)甚為相似，病因也大多相同，兩者的鑒別主要靠實驗室檢查，但在臨床工作上，有時很難做出鑒別。不少所謂的原發(fā)性纖溶實際上是DIC引發(fā)的繼發(fā)性纖溶。

理論上講，原發(fā)性纖溶僅有纖溶酶生成的實驗證據(jù)，而繼發(fā)性纖溶既有凝血酶又有纖溶酶生成的實驗證據(jù)。因此，原發(fā)性纖溶時，主要反映凝血酶生成和凝血因子消耗的試驗應(yīng)正常。例如，由于沒有病理性凝血酶的生成，從理論上講，血漿中片段1+2(凝血酶原活化時的降解產(chǎn)物)和纖維蛋白肽A(凝血酶降解纖維蛋白原產(chǎn)生的片段)不出現(xiàn)升高，抗凝血酶的水平正常;由于沒有纖維蛋白單體的形成，魚精蛋白副凝試驗陰性;除非合并肝臟疾病等，血小板計數(shù)正常。另外，D-二聚體是纖溶酶降解交連的纖維蛋白所生成的片段，即反映凝血酶的生成，又反映纖溶酶的生成。因此，原發(fā)性纖溶時D-二聚體不應(yīng)增多。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥可以并發(fā)哪些疾??？

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原發(fā)性纖維蛋白溶解癥應(yīng)該如何預(yù)防？

積極控制原發(fā)病，減少誘發(fā)因素。

原發(fā)性纖維蛋白溶解癥治療前的注意事項

(一)治療

原發(fā)性纖溶是一種出血綜合征，并非新生疾病，通常所謂的原發(fā)性纖溶實際上也是其他原發(fā)病或其他因素所誘發(fā)的，由于誘發(fā)原發(fā)性纖溶的病因較多，因而在治療上應(yīng)包括治療原發(fā)病、去除誘發(fā)因素、抗纖溶治療和替代治療等。

1.抗纖溶治療 主要是使用纖溶抑制劑。常用的纖溶抑制劑有氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)、氨甲環(huán)酸(tranexamic acid)和氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，AMBA)。它們主要是通過與纖溶酶原活化物競爭性結(jié)合，抑制纖溶酶原的活化，從而抑制纖溶活性，起到止血效果。另外，體外實驗表明，氨基己酸(EACA)在低濃度下(10-4M)競爭性抑制纖溶酶原的活化，但在高濃度下(0.06M)可非競爭性直接抑制纖溶酶。抑肽酶(trasylol)是從牛肺等組織中提取出來的廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，不僅可抑制游離的纖溶酶，而且可抑制與抑制物結(jié)合的纖溶酶，故具有抗纖溶作用。

氨基己酸(EACA)有口服和靜脈兩種劑型。對于成人患者，靜脈給藥首劑4.0～6.0g，溶于100ml生理鹽水或5%葡萄糖液內(nèi)靜脈滴注，15～30min滴完。維持量為0.5～1.0g/h，連續(xù)滴注，可持續(xù)8～24h或直至癥狀得到控制。每天量一般不超過24g。慢性出血時可口服2.0g，3～4次/d，視病情可連續(xù)服用7～l0天。

氨甲環(huán)酸的成人口服劑量為0.25～0.5g，3～4次/d。也可靜脈注射或靜脈滴注，劑量為100～500mg，1～2次/d。該藥的副作用比氨基己酸(EACA)輕。

氨甲苯酸(PAMBA)的止血效果比氨基己酸(EACA)強(qiáng)4～5倍。成人口服250～500mg，2～3次/d，每天量不超過2g。靜脈用藥的劑量為50～100mg，溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液，靜脈注射或靜脈滴注，每天最大量為600mg。

抑肽酶的給藥方法為成人首劑50～100萬U，緩慢靜脈注射，繼之以20萬U/h，持續(xù)靜脈滴注，至出血停止。給藥前需先做過敏試驗。

靜脈使用纖溶抑制劑時，注射速度不宜過快。肝腎功能不全、過去有血栓栓塞性疾病、目前有血栓傾向的患者應(yīng)慎用或禁用纖溶抑制劑。有肉眼血尿的患者一般禁用纖溶抑制劑，以防血塊堵塞泌尿道。妊娠婦女應(yīng)盡量避免使用氨基己酸(EACA)類抗纖溶藥。

對于原發(fā)性纖溶，采用纖溶抑制劑大多可取得良好效果?？估w溶治療是目前治療先天性纖維蛋白溶解惟一有效的方法，大多患者需終身治療。醫(yī)源性纖維蛋白溶解多為自限性，停用纖溶藥物后一般可很快恢復(fù)，僅少數(shù)情況需抗纖溶治療。

血友病和血小板減少癥患者發(fā)生出血時，抗纖溶治療可作為輔助治療，但不宜久用。

2.替代治療 在使用纖溶抑制劑的基礎(chǔ)上，可輸入凍干人纖維蛋白原或新鮮血漿，合并出血者可輸新鮮血.以糾正纖維蛋白原和其他凝血因子的缺乏。

(二)預(yù)后

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