夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見(jiàn)的癥狀。Turner-Warwrick對(duì)約8000名哮喘患者人群的調(diào)查顯示：39%患者每晚出現(xiàn)夜間哮喘發(fā)作癥狀，64%患者每周至少有3次夜間癥狀出現(xiàn)，74%患者則每周至少一次。在另一研究中，3129名患者出現(xiàn)1631次哮喘發(fā)作，其中1525次出現(xiàn)于夜間10時(shí)到清晨10時(shí)，高峰在晨4時(shí)。由此可見(jiàn)哮喘患者多數(shù)都經(jīng)歷過(guò)夜間咳嗽、喘鳴和呼吸困難等癥狀，在嚴(yán)重哮喘患者更會(huì)影響他們的生活質(zhì)量。其重要性還在于哮喘引致的呼吸驟停多在夜間發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)70%的哮喘死亡發(fā)生在睡眠相關(guān)的時(shí)段。目前對(duì)引起夜間哮喘的神經(jīng)機(jī)制、炎癥機(jī)制以及其影響、后果及處理已取得了一定的進(jìn)展。

夜間哮喘是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

夜間哮喘的發(fā)病原因是錯(cuò)綜復(fù)雜的，除了病人本身的“遺傳素質(zhì)”、 免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌和健康狀態(tài)等主觀因素外，變應(yīng)原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運(yùn)動(dòng)和飲食等環(huán)境因素也是導(dǎo)致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。

(二)發(fā)病機(jī)制

要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時(shí)相生物學(xué)，即在生物學(xué)過(guò)程中表現(xiàn)的時(shí)間相關(guān)節(jié)律。哮喘具有典型時(shí)相生物學(xué)特征，對(duì)哮喘來(lái)說(shuō)24小時(shí)的日夜變化節(jié)律非常重要。睡眠本身對(duì)呼吸的影響已比較清楚，其作用表現(xiàn)為通氣輕度降低，血氧水平降低，對(duì)呼吸中樞的驅(qū)動(dòng)減少。在正常人中不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現(xiàn)變化。睡眠可影響呼吸中樞的調(diào)控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時(shí)呼吸中樞對(duì)化學(xué)、機(jī)械和皮層沖動(dòng)傳入反應(yīng)性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出沖動(dòng)也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大于膈肌。由于肋間肌活性的降低，在快速眼動(dòng)相睡眠期(REM)胸廓對(duì)呼吸的作用比清醒期及非快速眼動(dòng)相睡眠期(NREM)要降低。同時(shí)在REM及NREM期睡眠時(shí)均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對(duì)呼吸的影響最主要表現(xiàn)在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數(shù)正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強(qiáng)。這些收縮作用在哮喘患者中就會(huì)出現(xiàn)放大，表現(xiàn)為PEF可下降≥50%，并隨著睡眠時(shí)間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。

引起哮喘患者出現(xiàn)夜間氣道收縮的機(jī)制：

1.自主神經(jīng)張力的改變 睡眠時(shí)支配心臟和支氣管張力的副交感神經(jīng)張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節(jié)律變化有關(guān)，在夜間哮喘患者中應(yīng)用抗膽堿能神經(jīng)藥物阻斷后可大大減少氣道收縮的程度，但不會(huì)消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4時(shí)的PEF。因而認(rèn)為膽堿能神經(jīng)張力的亢進(jìn)是引起夜間哮喘的主要因素。

在支氣管平滑肌上還分布著另一神經(jīng)系統(tǒng)，即非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)(NANC)系統(tǒng)。氧化亞氮(NO)是NANC的神經(jīng)介質(zhì)，近來(lái)有證據(jù)表明，在清晨時(shí)NANC對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用會(huì)產(chǎn)生抑制，因而夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強(qiáng)和NANC支氣管擴(kuò)張作用的下降，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)支氣管張力平衡調(diào)節(jié)作用的結(jié)果是傾向于支氣管收縮。

2.氣道炎癥的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎癥改變，嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均起重要作用。Martin等報(bào)告清晨4時(shí)的BALF中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目比午后4時(shí)要高。Mackay等也發(fā)現(xiàn)清晨4時(shí)的BALF中嗜酸性粒細(xì)胞升高，同時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細(xì)胞外，淋巴細(xì)胞也參與了哮喘的炎癥過(guò)程。在重度哮喘患者中，表達(dá)IL-2受體的T淋巴細(xì)胞(Tc)數(shù)量明顯升高，在變應(yīng)原激發(fā)后，外周血Tc向肺實(shí)質(zhì)聚集加重炎癥反應(yīng)。夜間哮喘患者清晨4時(shí)BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加。激發(fā)因素尚不清楚，它可能和自主神經(jīng)張力改變有關(guān)，由于后者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內(nèi)皮通透性增加，使炎癥細(xì)胞易于進(jìn)入血流。另一個(gè)可能因素是和體內(nèi)激素和兒茶酚胺水平下降有關(guān)，產(chǎn)生了持續(xù)神經(jīng)性支氣管收縮。

3.激素水平的改變 有人發(fā)現(xiàn)夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內(nèi)一些激素水平呈日夜節(jié)律變化有關(guān)，皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化最典型，其血峰濃度出現(xiàn)在清醒時(shí)，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化，夜間哮喘并不能完全歸之于夜間皮質(zhì)醇濃度的降低，但由于皮質(zhì)醇對(duì)慢性氣道炎癥有拮抗作用，因此夜間皮質(zhì)醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節(jié)律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發(fā)生。

4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時(shí)對(duì)異丙腎上腺素的反應(yīng)均有下降，這一現(xiàn)象和β2腎上腺素能受體的多態(tài)性相關(guān)，在Argl6位點(diǎn)改變出現(xiàn)頻率增高，β受體功能出現(xiàn)下調(diào)。

5.肺容積的減少 睡眠時(shí)FRC減少，使支氣管被動(dòng)產(chǎn)生收縮，有證據(jù)提示睡眠時(shí)哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，并持續(xù)到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處于收縮狀態(tài)。

6.鼾癥 哮喘患者中鼾癥發(fā)生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關(guān)，造成鼻阻力增加，吸氣時(shí)咽部負(fù)壓更大，部分病人可能產(chǎn)生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)等均可能和夜間哮喘產(chǎn)生有一定關(guān)系。因而夜間氣道收縮的發(fā)生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現(xiàn)，但哮喘患者在外來(lái)刺激及基礎(chǔ)因素存在下表現(xiàn)更加突出。

夜間氣道狹窄的結(jié)果可以使哮喘患者夜間或清晨癥狀?lèi)夯?，引起急性發(fā)作，影響自身和家庭成員的生活質(zhì)量，經(jīng)常需夜間就診，睡眠質(zhì)量差，白天活動(dòng)能力受到影響，更重要的是夜間哮喘癥狀的反復(fù)出現(xiàn)提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎癥控制不足有關(guān)，但在慢性持續(xù)哮喘患者中還可能和氣道重構(gòu)引起的氣道反應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)。

夜間哮喘有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

常在午夜至清晨發(fā)作，開(kāi)始可先有劇烈咳嗽，無(wú)痰或少痰，隨之出現(xiàn)哮喘發(fā)作，患者喘息，氣促，嚴(yán)重發(fā)紺，大汗淋漓，由臥位變換座位而不能使哮喘癥狀減輕，病情較重時(shí)，喘息的聲音不用聽(tīng)診器就可聽(tīng)到。

哮喘患者夜間出現(xiàn)癥狀加劇，通常診斷并不困難。但對(duì)中老年哮喘，由于常同時(shí)伴有其他疾病如心臟病、COPD等，因此在診斷上要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反復(fù)發(fā)生的微小肺栓塞等加以鑒別。實(shí)際上大多數(shù)疾病都具有日夜節(jié)律變化，夜間癥狀加重，因而當(dāng)某些疾病影響上氣道(如過(guò)敏性鼻炎)和下氣道時(shí)，癥狀也會(huì)和夜間哮喘混淆。

夜間哮喘應(yīng)該做哪些檢查？

病情嚴(yán)重者可有PaO2降低。

用力肺活量哮喘患者由于患病時(shí)間長(zhǎng)對(duì)癥狀出現(xiàn)耐受，呼吸功能的客觀檢查對(duì)病情評(píng)估尤其重要。分別在臨睡前、夜間覺(jué)醒后和清晨時(shí)以峰速儀動(dòng)態(tài)測(cè)定最大呼氣流量(PEF)，同時(shí)在午后測(cè)定PEF以確定一天中最佳的呼吸功能狀態(tài)作為比較基礎(chǔ)值。

通過(guò)峰速儀的動(dòng)態(tài)觀察，可以了解哮喘狀態(tài)，采取正確的處理，可以避免就診時(shí)一次測(cè)定造成的錯(cuò)誤判斷，因此應(yīng)對(duì)白天和夜間狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，同時(shí)當(dāng)患者處于穩(wěn)定期，動(dòng)態(tài)峰速儀監(jiān)測(cè)?？商崾静∏樽兓瑧?yīng)及時(shí)提醒病人。通常哮喘患者出現(xiàn)急性發(fā)作，可在數(shù)天前就有PEF逐漸下降，PEF的變異幅度增大，可及時(shí)就診或加以處理。對(duì)疑及有睡眠暫停綜合征者則需進(jìn)行夜間睡眠監(jiān)測(cè)。

夜間哮喘容易與哪些疾病混淆？

要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反復(fù)發(fā)生的微小肺栓塞等加以鑒別。

夜間哮喘可以并發(fā)哪些疾?。?

可合并低氧血癥，氣胸，縱隔氣腫，嚴(yán)重可發(fā)展急性肺水腫。

夜間哮喘應(yīng)該如何預(yù)防？

1.應(yīng)積極祛除病因，預(yù)防急性發(fā)作，因哮喘發(fā)作與感染、接觸過(guò)敏源、大氣污染以及精神因素有密切關(guān)系。

2.精神因素與哮喘發(fā)作和緩解有密切關(guān)系，夜間夢(mèng)多可誘發(fā)哮喘或病情加重，因此，避免精神刺激對(duì)預(yù)防哮喘發(fā)作是非常重要的。

夜間哮喘治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

夜間哮喘的處理是在對(duì)其日夜節(jié)律變化和相應(yīng)藥物的作用環(huán)節(jié)了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，因而對(duì)夜間哮喘的處理除了標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化方案外還應(yīng)按時(shí)相藥物學(xué)進(jìn)行治療，也就是將主要治療目標(biāo)聚焦在疾病惡化的時(shí)間段。

1.可逆因素的糾正

(1)遠(yuǎn)離家庭寵物。

(2)鼻炎的治療，可用生理鹽水清洗鼻，必要時(shí)加用抗生素和吸入或口服激素。

(3)胃食管反流的防治，雖然目前尚不能確認(rèn)胃食管反流是夜間哮喘的觸發(fā)因素，但反流物質(zhì)的流入可能在夜間哮喘中起作用，因而如果患者醒后主訴口中有苦味或酸味應(yīng)疑及食管反流。睡眠時(shí)可將床頭抬高，并用藥促進(jìn)胃排空。

(4)有白天嗜睡、打鼾、夜間睡眠不寧、高血壓、紅細(xì)胞增多時(shí)，經(jīng)檢查證實(shí)有睡眠暫停綜合征者應(yīng)同時(shí)行CPAP等治療，不僅能改善夜間哮喘癥狀，日間哮喘癥狀也會(huì)相應(yīng)改善。

2.藥物治療 夜間哮喘癥狀的出現(xiàn)表明疾病控制不理想，除按治療規(guī)范加強(qiáng)治療外，還因哮喘具有明顯的時(shí)相生物學(xué)特征尚可根據(jù)不同時(shí)段發(fā)作而給以相應(yīng)的治療，按相關(guān)藥物的藥代學(xué)充分發(fā)揮其最大療效，減少藥物副作用。

(1)β受體激動(dòng)劑：長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑尤其是吸入制劑如福莫特羅、沙美特羅等改善夜間肺功能療效很好，病情能得到很好控制。沙美特羅吸入，50μg，2次/d;福莫特羅吸入，4.5μg，2次/d;班布特羅片，10mg,1次/d。上述藥物均能改善夜間肺功能和癥狀。由于夜間哮喘患者其夜間β受體功能有下降可能，提示夜間劑量需要增加。

(2)茶堿：緩釋茶堿劑型(作用持續(xù)12h)治療輕、中度夜間哮喘可改善清晨FEV1和夜間低氧飽和度。茶堿和β受體激動(dòng)劑相仿，不改變睡眠。

在較重的患者中可按時(shí)相藥物給藥，根據(jù)不同時(shí)段服用藥物使在夜間加重時(shí)茶堿血濃度較高，在白天支氣管痙攣易于控制時(shí)茶堿濃度可較低。有報(bào)道顯示，在清晨3時(shí)到5時(shí)維持較高茶堿濃度(約15μg/ml)可比低濃度(11.5μg/ml)顯著改善夜間肺功能。故提倡夜間給予較高的藥物濃度。

近來(lái)許多研究還提示茶堿有抗炎作用，夜間哮喘者炎癥在夜間加重，茶堿改變夜間哮喘可能和白三烯B4、粒細(xì)胞減少有關(guān)。

(3)糖皮質(zhì)激素：

①口服激素：通常對(duì)激素依賴(lài)型哮喘伴有夜間哮喘的患者單純?cè)黾忧宄考に貏┝坎⒉荒芨纳埔归g哮喘癥狀。在白天服用激素的時(shí)間可能和夜間癥狀的改善有關(guān)，即激素的劑量-時(shí)間與改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥有顯著關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，午后3時(shí)給藥可顯著改善夜間FEV1，同時(shí)在清晨4時(shí)的BALF中炎癥細(xì)胞數(shù)減少，而在清晨8時(shí)和夜間8時(shí)給藥均未看到此種改變。這些觀察證明夜間的炎癥細(xì)胞機(jī)制對(duì)激素是敏感的，除劑量外還和時(shí)間有關(guān)。

②吸入激素：哮喘的規(guī)范化治療要求以吸入途徑給藥，但吸入激素僅能改變50%的夜間哮喘患者。研究表明吸入激素也存在劑量-時(shí)間特點(diǎn)，午后3時(shí)吸入全天激素和一天4次吸入的效果接近;在清晨8時(shí)給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好;午后5點(diǎn)半給予全天劑量結(jié)果好于清晨8時(shí)，但比午后3時(shí)或一天4次效果差。因此，在選擇激素時(shí)既應(yīng)考慮藥物劑量，又要考慮給藥時(shí)間和給藥途徑。

(4)抗膽堿能藥物：夜間迷走神經(jīng)張力增高是呼吸功能呈日夜節(jié)律變化的機(jī)制之一，健康人和哮喘病人均不例外。故長(zhǎng)效抗膽堿能藥物的出現(xiàn)將為夜間哮喘控制開(kāi)闊新的途徑。

(5)白三烯受體拮抗劑：白三烯受體拮抗劑通過(guò)對(duì)炎癥的控制是否有劑量時(shí)間關(guān)系還有待于進(jìn)一步觀察，可以作為夜間哮喘治療的選擇。

許多疾病包括哮喘的病理生理過(guò)程呈現(xiàn)了晝夜節(jié)律改變，因此在治療上必須做相應(yīng)的調(diào)整，如果對(duì)夜間的癥狀改變不加以重視?？墒辜膊∵^(guò)程加重，對(duì)哮喘夜間疾病狀態(tài)的研究將會(huì)對(duì)哮喘整體狀態(tài)的控制帶來(lái)好處。

(二)預(yù)后

影響哮喘預(yù)后的主觀因素、病人的年齡是非常重要的判斷指標(biāo)之一，通常情況下，兒童哮喘和青少年哮喘的預(yù)后較好，而老年性哮喘預(yù)后較差。