丁型病毒性肝炎(viral hepatitis type D)是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的急性和慢性肝臟炎癥病變。HDV是一種缺陷病毒，只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原陽(yáng)性的動(dòng)物中，極少有單獨(dú)HDV感染。丁型肝炎的臨床表現(xiàn)在一定程度上取決于同時(shí)伴隨的HBV感染狀態(tài)。HDV與HBV重疊感染后，可促使肝損害加重，并易發(fā)展為慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化和重型肝炎。

丁型病毒性肝炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

完整的HDV顆粒呈球形，直徑35～37nm，內(nèi)含HDV RNA及HDAg，其外殼為HBsAg。HDV RNA是HDV的基因組，由1679～1683個(gè)核苷酸組成，呈單鏈、環(huán)狀，并可折疊成不分支的桿狀結(jié)構(gòu)。HDV-RNA有9個(gè)編碼區(qū)(ORF)，ORF5可編碼HDAg。HDAg是一種核蛋白，能使機(jī)體誘生抗-HDIgM及抗-HDIgG?？?HDIgM出現(xiàn)較早，一般在急性HDV感染的早期即呈陽(yáng)性，恢復(fù)期逐漸消失，抗-HDIgM持續(xù)高滴度提示病情慢性化?？?HDIgG出現(xiàn)較晚，多在發(fā)病后3～8周出現(xiàn)可保持多年低滴度陽(yáng)性，病情活動(dòng)時(shí)抗-HDIgG升高?，F(xiàn)癥感染常表現(xiàn)為抗-HDIgM陽(yáng)性，既往感染則抗-HDIgM陰性，而抗-HDIgG陽(yáng)性?？?HD不是中和抗體，陽(yáng)性時(shí)仍可有傳染性。

HDV感染可明顯抑制HBV DNA的合成。血清學(xué)檢測(cè)證明，HDAg出現(xiàn)與血清中HBV DNA減少一致，當(dāng)HDAg表達(dá)增加時(shí)，HBV DNA減少。在HDAg表達(dá)處于高峰時(shí)，HBV DNA常已消失，但隨著HDAg陰性和抗-HD的出現(xiàn)，HBV DNA又恢復(fù)至原來(lái)水平。既往認(rèn)為HDV的裝配依賴于HBsAg的合成，它的復(fù)制與表達(dá)也需要HBV或其他嗜肝病毒的協(xié)助。體外轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證明HDV-RNA的復(fù)制和HDAg的表達(dá)并不需要嗜肝病毒的幫助，HDV本身可以獨(dú)立完成，但在形成完整的HDV時(shí)，必須由嗜肝病毒為其提供外殼才能完成。

(二)發(fā)病機(jī)制

臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察HDV感染后，肝臟功能損害與血清及肝內(nèi)HDAg滴度成正比，應(yīng)用原位雜交技術(shù)檢測(cè)肝內(nèi)HDV RNA多分布在肝細(xì)胞損害程度較明顯的區(qū)域，故認(rèn)為HDV有直接致肝細(xì)胞損傷作用。有的學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)慢性乙肝或HBsAg攜帶者重疊HDV感染后臨床表現(xiàn)輕重不等，肝組織從正常、輕微炎癥反應(yīng)到嚴(yán)重肝壞死，伴有門脈區(qū)較重的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提示丁型肝炎的發(fā)病除HDV直接細(xì)胞毒作用外尚與宿主的免疫應(yīng)答有關(guān)。

丁型病毒性肝炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.急性丁型肝炎 指HDV/HBV同時(shí)感染。潛伏期4～20周。臨床表現(xiàn)及生化特征與單純急性乙型肝炎相似，可有乏力、食欲缺乏、黃疸及肝臟腫痛等。部分患者有兩個(gè)轉(zhuǎn)氨酶高峰。由于急性乙肝HBV血癥時(shí)間很短，HDV感染常隨HBV的消失而終止，故肝內(nèi)HDAg僅一過(guò)性陽(yáng)性，血清抗-HDIgM呈低滴度短暫升高，而后繼發(fā)的抗-HDIgG出現(xiàn)。HDV/HBV同時(shí)感染多數(shù)預(yù)后良好，發(fā)展為慢性肝炎的危險(xiǎn)性不比單純HBV感染更高，少數(shù)患者亦可發(fā)展為重型肝炎。

2.慢性丁型肝炎 指在原有慢性HBV感染的基礎(chǔ)上又重疊HDV感染，其臨床經(jīng)過(guò)主要取決于HDV感染時(shí)HBV感染的狀態(tài)及肝臟損害程度。可有如下表現(xiàn)。

(1)自限性丁型肝炎：一般臨床癥狀并不嚴(yán)重，病程較短，也可表現(xiàn)如典型的急性HBsAg陽(yáng)性肝炎，有自限性恢復(fù)的傾向。HBsAg攜帶者感染HDV后，首先肝內(nèi)出現(xiàn)HDAg，緊接著是HDAg血癥，血清抗-HDIgM及IgG相繼轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。一旦HDV被清除，抗-HDIgM即隨之下降，而抗-HDIgG則可維持高水平數(shù)年。只有少數(shù)重疊感染的病人是這種自限性經(jīng)過(guò)痊愈的，多數(shù)易發(fā)展為慢性肝炎。

(2)慢性進(jìn)行性丁型肝炎：慢性乙型肝炎或HBsAg攜帶者又感染HDV時(shí)，多表現(xiàn)為臨床的惡化，或在慢性過(guò)程中類似急性肝炎發(fā)作。肝細(xì)胞核內(nèi)HDAg持續(xù)陽(yáng)性，但血清HDAg僅一過(guò)性出現(xiàn)，抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度并持續(xù)不降。最常見的組織學(xué)改變?yōu)槁愿窝谆蚋斡不?。臨床觀察HDV陽(yáng)性肝硬化組的年齡比HDV陰性組年齡輕的多，說(shuō)明HDV陽(yáng)性肝炎較易演變?yōu)楦斡不?

(3)HDV與重型肝炎：Govindarajan報(bào)告71例急性重型肝炎中，24例(33.8%)血清有HDV標(biāo)記，而對(duì)照組118例普通急性黃疸型乙型肝炎病例，只有5例(4.2%)有HDV標(biāo)記。李奇芬報(bào)告105例重型肝炎中HDV/HBV雙重感染者36例(34.3%)。其他一些作者也發(fā)現(xiàn)類似情況，提示在重型肝炎中重疊HDV感染狀況應(yīng)予重視。

對(duì)乙型肝炎患者、HBsAg攜帶者病情明顯波動(dòng)或進(jìn)行性惡化時(shí)，以及重型肝炎患者應(yīng)考慮HDV同時(shí)或重疊感染的可能性，確診有賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.急性HDV/HBV同時(shí)感染 急性肝炎病人，除急性HBV感染標(biāo)志陽(yáng)性外，血清抗-HDIgM陽(yáng)性，抗-HDIgG低滴度陽(yáng)性;或血清和(或)肝內(nèi)HDAg、HDV-RNA陽(yáng)性。

2.HDV/HBV重疊感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg攜帶者，血清HDV-RNA和(或)HDAg陽(yáng)性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度陽(yáng)性;或肝內(nèi)HDV-RNA和(或)HDAg陽(yáng)性。

丁型病毒性肝炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 白細(xì)胞總數(shù)正常或稍低，分類計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞可減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多。

2.尿 急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現(xiàn)前尿膽紅素及尿膽原即可陽(yáng)性。

3.肝功能試驗(yàn)

(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐日升高，多在1～2周內(nèi)達(dá)高峰。

(2)血清酶測(cè)定：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)：在黃疸出現(xiàn)之前就開始上升，在病極期達(dá)峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復(fù)期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時(shí)ALT可反復(fù)波動(dòng)，重型肝炎在膽紅素急劇上升時(shí)ALT反而下降，稱為“酶疸分離”，這是病情重篤之征象。

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)：AST約4/5存在于細(xì)胞線粒體(ASTm)、1/5在細(xì)胞液(ASTs)中，線粒體損傷時(shí)，血清AST明顯升高，反映肝細(xì)胞病變的嚴(yán)重性。

在病毒性肝炎時(shí)，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病變持續(xù)活動(dòng)時(shí)ALT/AST比例接近1，肝硬化時(shí)AST、增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動(dòng)期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時(shí)亦可升高，應(yīng)注意鑒別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿酯酶(ChE)、r谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)等在急慢性肝損害時(shí)都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠(yuǎn)不及轉(zhuǎn)氨酶。血清堿性磷酸酶(ALP)在肝內(nèi)外膽管梗阻、肝占位性病變時(shí)可明顯升高。r-GT在膽汁淤積和肝細(xì)胞損害時(shí)可增高，可用其來(lái)鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關(guān)。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病后，r-GT增高表示病變?nèi)曰顒?dòng)，肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞微粒體嚴(yán)重?fù)p壞，r-GT合成減少，血r-GT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗(yàn)：低清蛋白(Alb)血癥是肝臟疾病的一個(gè)重要指標(biāo)，其降低程度取決于肝病的重度和病期。低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學(xué)指標(biāo)。血清前Alb因其半衰期僅1.9天，故在肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)，變化更為敏感，下降幅度與肝細(xì)胞損害程度相一致，其變化機(jī)制與Alb相似。

甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動(dòng)性)時(shí)可有短期低、中度升高，AFP的增高標(biāo)志肝細(xì)胞的再生活躍，在有廣泛肝細(xì)胞壞死的病人中，AFP增高可能預(yù)后較好。病人出現(xiàn)極高的血清AFP水平，以肝細(xì)胞性肝癌可能性最大。

血氨測(cè)定：重型肝炎肝衰竭時(shí)不能將氨合成為尿素排泄;肝硬化門一體側(cè)支循環(huán)良好病人血氨均可增高。氨抑制腦血流、糖代謝及能量供應(yīng)，并且直接作用于神經(jīng)元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發(fā)生和重度也可不一致。

血漿氨基酸譜分析對(duì)肝性腦病的診斷及預(yù)后有重要意義，重型肝炎和肝硬化病人的支鏈氨基酸接近正?；驕p少，芳香族氨基酸明顯升高，致使支/芳比值下降(正常3.0～3.5)，肝性腦病時(shí)甚至可倒置。

(4)凝血酶原時(shí)間(PT)及活動(dòng)度(PTA)：肝病時(shí)相關(guān)凝血因子合成減少，可引起PT延長(zhǎng)，PT延長(zhǎng)程度標(biāo)志著肝細(xì)胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關(guān)凝血因子半壽期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預(yù)示預(yù)后不良。Pt延長(zhǎng)也可見于先天性凝血因子缺陷者，彌漫性血管內(nèi)凝血時(shí)及Vitk缺乏者等情況，應(yīng)注意鑒別。

(5)脂質(zhì)代謝有關(guān)試驗(yàn)：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時(shí)明顯降低，有人認(rèn)為TC<2.6mmol/L時(shí)預(yù)后甚差。在淤膽型肝炎及肝外阻塞時(shí)TC可明顯增高。血清甘油三酯(TG)在肝細(xì)胞損傷和肝內(nèi)外阻塞性黃疸時(shí)可增高。

4.肝纖維化的血清學(xué)診斷 慢性肝病時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的形成與基質(zhì)的降解失衡，致ECM過(guò)度沉積而形成纖維化。檢測(cè)血清中的基質(zhì)成分、其降解產(chǎn)物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標(biāo)志物。

5.HBV病毒標(biāo)志物的檢測(cè) HBV抗原抗體系統(tǒng)的意義

(1)HBsAg與抗-HBs：HBV感染者血清轉(zhuǎn)氨酶升高前2～8周，血清中即可檢出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染較早出現(xiàn)的抗原，一般持續(xù)2～6個(gè)月轉(zhuǎn)陰。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg攜帶者血清中均可呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)并持續(xù)半年以上。HBsAg陽(yáng)性是HBV感染的標(biāo)志之一，并不能反映病毒復(fù)制、傳染性及預(yù)后。

抗-HBs出現(xiàn)于HBV感染恢復(fù)好轉(zhuǎn)期或接種乙肝疫苗后，是中和抗體，反映機(jī)體對(duì)HBV具有保護(hù)性免疫力?？?HBs的效價(jià)與保護(hù)能力呈平行關(guān)系，滴度低于10000U/L時(shí)，不能防止HBV再感染。少數(shù)患者受染后早期出現(xiàn)抗-HBs與HBsAg形成的免疫復(fù)合物，引起皮疹、關(guān)節(jié)炎、腎炎等。一過(guò)性HBsAg陽(yáng)性的患者，血清中可能檢測(cè)不出抗-HBs。慢性HBV攜帶者由于免疫耐受，B細(xì)胞形成抗體能力缺陷，難以產(chǎn)生抗-HBs?；技毙灾匦透窝讜r(shí)，機(jī)體的免疫反應(yīng)亢進(jìn)，可產(chǎn)生高滴度的抗-HBs。

另外，用合成肽分析已證實(shí)HBV前S1是吸附于靶細(xì)胞的配體，前S2在吸附中起輔助作用。HBV對(duì)末梢血單核細(xì)胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要臨床意義在于：①作為病毒復(fù)制的指標(biāo);②可作為對(duì)藥物療效評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)之一。前S1和前S2抗體見于乙型肝炎急性期和恢復(fù)早期，表示病毒正在或已被清除，預(yù)后好。在 HBsAg 攜帶者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗體，前S抗體遲遲不出現(xiàn)，意味預(yù)后較差。

(2)HBeAg 與抗-HBe ：血清 HBeAg 陽(yáng)性可見于急、慢性肝炎和無(wú)癥狀攜帶者。自 HBV 感染潛伏期的早期至臨床癥狀出現(xiàn) 10 周，在血清中可以測(cè)到。以后逐漸減弱至消失。急性乙型肝炎發(fā)病后 3～4 個(gè)月后 HBeAg 轉(zhuǎn)陰表示預(yù)后良好。 HBeAg 持續(xù)陽(yáng)性提示肝臟炎癥向慢性發(fā)展。 HBeAg 與 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 顆粒密切相關(guān)，為病毒血癥的標(biāo)志，表明患者具有傳染性。

抗-HBe 出現(xiàn)于 HBeAg 消失后，抗-HBe 陽(yáng)性表明傳染性減弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或攜帶者中，雖抗-HBe 陽(yáng)性，血循環(huán)中仍可檢出 HBV DNA ，表明抗-HBe 陽(yáng)性并不一定無(wú)傳染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 檢出率依次增加，表明抗-HBe 陽(yáng)性并不一定預(yù)后良好。

(3)HBcAg 與抗-HBc ：HBcAg 是 HBV 的核心成分，含有病毒核酸。 HBcAg 陽(yáng)性時(shí)表示病毒復(fù)制，有傳染性。由于循環(huán)中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ，以及少量游離的 HBcAg 可轉(zhuǎn)化為 HBeAg 或與抗-HBc 結(jié)合成免疫復(fù)合物，因此用一般方法不能從患者血清中檢出 HBcAg ，而只有在肝細(xì)胞中才能檢出。隨著檢測(cè)技術(shù)的提高，當(dāng) Dane 顆粒經(jīng)去垢劑處理后， HBcAg 可以釋放出來(lái)。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 與 DNA 聚合酶陽(yáng)性者， HBcAg 多為陽(yáng)性。

抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的總抗體，感染 HBV 后最早出現(xiàn)的是 IgM 型核心抗體(抗-HBc IgM ) ，高效價(jià)的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要標(biāo)志，在慢性肝炎炎癥活動(dòng)期也常呈陽(yáng)性反應(yīng)。核心抗體不是中和抗體，抗-HBc IgG 可持續(xù)多年，是既往受 HBV 感染的指標(biāo)，檢測(cè)抗-HBc 可提高 HBV 感染者的檢出率，有助于診斷及流行病學(xué)調(diào)查。

(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶：應(yīng)用核酸雜交技術(shù)可直接檢測(cè) HBV DNA ，有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 陰性而 HBV DNA 為陽(yáng)性，仍表明 HBV 在復(fù)制，具有傳染性。

DNA 聚合酶在病毒復(fù)制過(guò)程中起反轉(zhuǎn)錄酶作用，其活性越高，表示病毒復(fù)制活動(dòng)越旺盛。測(cè)定 DNA 聚合酶可以較靈敏地反映抗病毒藥物的療效。

HBv 的現(xiàn)癥感染，可根據(jù)下列任何一項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性而確立：①血清 HBsAg 陽(yáng)性;②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶陽(yáng)性;③血清 IgM 抗-HBc 陽(yáng)性; ④肝內(nèi) HBcAG和(或) HBsAg 陽(yáng)性，或 HBV DNA 陽(yáng)性。

常規(guī)做腹部B超，了解肝臟等情況。

丁型病毒性肝炎容易與哪些疾病混淆？

本病易注意與甲肝、丙肝、藥物性肝病等肝臟疾病相鑒別。

丁型病毒性肝炎可以并發(fā)哪些疾??？

易并發(fā)慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化和重型肝炎等疾病。

丁型病毒性肝炎應(yīng)該如何預(yù)防？

【流行病學(xué)】

本病呈全世界性分布，尤其意大利南部呈高度地方性流行，發(fā)展中國(guó)家HBsAg攜帶率較高，有引起HDV感染的基礎(chǔ)。我國(guó)調(diào)查報(bào)告提示有地方性流行，各地HBsAg陽(yáng)性者HDV感染率為0～32%，總的看，北方偏低，南方偏高。重型肝炎和慢性肝病者HDV感染率先 明顯高于無(wú)癥狀HBsAg攜帶者。

預(yù)后

HDV與HBV同時(shí)感染,預(yù)后較好,多數(shù)自限恢復(fù),但由于與HBV的相加作用,認(rèn)為并發(fā)重癥肝炎的機(jī)會(huì)比急性乙型肝炎要高。

在原有HBV感染基礎(chǔ)上疊加HDV感染，預(yù)后取決于原有HBV對(duì)肝臟損害程度，一般病情較重，70%-90%發(fā)展為慢性肝炎。

丁型病毒性肝炎治療前的注意事項(xiàng)

【預(yù)防】

1.嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員，保證血液和血制品質(zhì)量，是降低輸血后丁型肝炎發(fā)病率的有效方法。

2.對(duì)HBV易感者，廣泛接種乙肝疫苗，是最終消滅HBsAg攜帶狀態(tài)的有力措施，也是控制HDV感染切實(shí)可行的方法。

3.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，無(wú)菌技術(shù)操作，對(duì)針刺和注射實(shí)行一次性醫(yī)療用具，或一用一消毒，防止醫(yī)源性傳播。