1967年和1968年，Gjone和Norum最早報(bào)道了一種以蛋白尿、貧血、高脂血癥和角膜混濁為特點(diǎn)的家族性疾病，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)患者血漿膽固醇和三酰甘油水平增高，溶血卵磷脂水平降低，游離膽固醇磷脂酰膽堿水平增高，常累及腎臟，腎功能衰竭是本病死因。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

該病為常染色體隱性方式遺傳，編碼磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的基因和編碼α-結(jié)合珠蛋白的基因相連，共同位于16號(hào)染色體長(zhǎng)臂。Gjone等確認(rèn)4個(gè)來(lái)自挪威的家族患病是由于基因突變。Teisberg和Gjone估計(jì)該基因的頻率為2%。

不同的純合子家族間和不同的雜合子家族間血漿磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的量和活性不同，提示該疾病有不同的基因表達(dá)。一些挪威的純合子患者血漿磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的量為正常者的10%～20%，而薩丁尼亞患者為正常人的5%～10%。也有血漿中測(cè)不到磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的一個(gè)加拿大家族。

(二)發(fā)病機(jī)制

人類(lèi)磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶基因位于16號(hào)染色體上，基因系列已被測(cè)定，cDNA也已克隆成功。在分子水平，磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏的發(fā)病機(jī)制呈多相性，提示在多數(shù)受累的家族基因突變是獨(dú)立的。一位意大利患者的酶結(jié)構(gòu)缺陷是由于外顯子突變。三位日本患者中，兩位因不同的單一核苷酸易位導(dǎo)致氨基酸的替換，另三位患者因3個(gè)堿基對(duì)的插入導(dǎo)致多余的苷氨酸插入精氨酸和丙氨酸之間。對(duì)有些家族，cDNA克隆和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析未發(fā)現(xiàn)基因重排，也未發(fā)現(xiàn)異常片段。在一位只與高密度脂蛋白有關(guān)的部分磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏(魚(yú)眼病)患者，磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的基因序列正常，但是阿樸蛋白A-2基因發(fā)生了突變。

腎臟損害可能是各種脂質(zhì)成分在腎小球細(xì)胞內(nèi)外沉積的結(jié)果。蛋白尿可能是由于脂質(zhì)吞飲泡和致密的膜樣結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腎小球基底膜損傷所致。動(dòng)脈和小動(dòng)脈內(nèi)持續(xù)的脂質(zhì)沉積可能造成內(nèi)皮細(xì)胞脫離和壞死，引起進(jìn)展性腎小球硬化和腎功能損害。

電子顯微鏡顯示本病患者血漿極低密度脂蛋白異常，為60nm切跡狀異常顆粒。低密度脂蛋白異常有3種主要表現(xiàn)：

1.90nm具有層狀結(jié)構(gòu)的大顆粒。

2.30～80nm碟形顆粒。

3.20～22nm球形顆粒。

高密度脂蛋白異常呈現(xiàn)為碟形或小球狀，直徑約6nm。很可能這些異常脂質(zhì)在各種受累組織中沉積，和(或)被吞噬細(xì)胞消化，最終形成顯微鏡下的“泡沫細(xì)胞”和“海藍(lán)色組織細(xì)胞”。有人認(rèn)為分子量大的低密度脂蛋白在發(fā)病機(jī)制中極為重要，可能因它的沉積導(dǎo)致腎小球損傷。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病系家族常染色體隱性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為貧血、角膜混濁和腎病綜合征三聯(lián)征。世界各地報(bào)道的所有病例其臨床表現(xiàn)都及其類(lèi)似。

1.腎臟表現(xiàn) 遺傳性磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏家族中腎損害普遍。多數(shù)患者在早年出現(xiàn)非腎病范圍的蛋白尿(0.5～1.5g/24h)，主要由白蛋白和少量的α1-和α2球蛋白構(gòu)成。尿液檢查可完全正?；虬l(fā)現(xiàn)少量的紅細(xì)胞管型、透明管型和顆粒管型。在31～49歲，蛋白尿嚴(yán)重程度增加，常常表現(xiàn)為癥狀明顯的腎病。許多患者常被誤診為慢性腎小球腎炎。腎臟病變常伴有高血壓和腎功能迅速喪失，在終末期腎臟病時(shí)尤為明顯。

2.腎外表現(xiàn) 輕微貧血普遍可見(jiàn)，并以靶形、異形和網(wǎng)狀紅細(xì)胞增多為特征。紅細(xì)胞生存能力降低，滲透脆性降低。血中間接膽紅素濃度的輕微增高支持輕度溶血的存在。紅細(xì)胞損害是由于紅細(xì)胞膜脂質(zhì)和脂蛋白成分紊亂，包括非酯化膽固醇增多、乙酰膽堿酯酶減少、鞘磷脂減少、膽固醇磷脂比率增加。

所有患者幼年即出現(xiàn)角膜混濁。類(lèi)脂弓狀物和灰色點(diǎn)狀物覆蓋在角膜基質(zhì)上，這可能是細(xì)胞外脂質(zhì)包涵體的表現(xiàn)。視覺(jué)敏感度多數(shù)不受損害。少數(shù)患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈擴(kuò)張，可見(jiàn)視網(wǎng)膜出血。本病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，動(dòng)脈硬化加速，粥瘤中酯化膽固醇比磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶正常的動(dòng)脈硬化患者要少。

臨床出現(xiàn)貧血、角膜混濁和腎病綜合征三聯(lián)征，提示本病診斷。但需與肝臟疾病尤其是肝硬化伴發(fā)腎病相鑒別。多種病因可導(dǎo)致肝病患者發(fā)生各種各樣的免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，其基底膜和系膜基質(zhì)中也可見(jiàn)到細(xì)胞外脂質(zhì)膜包繞顆粒，但往往位于電子致密沉積物附近，與本病患者相比數(shù)量少且分布局限。其他的鑒別要點(diǎn)包括有無(wú)肝病病史、有無(wú)家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并要仔細(xì)觀察腎組織免疫熒光和光鏡特點(diǎn)。肝硬化并發(fā)腎病時(shí)，腎活檢多會(huì)發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體在腎小球沉積，IgA常在系膜或毛細(xì)血管壁沉積，可有系膜細(xì)胞增多，血管叢增大，毛細(xì)血管壁可呈現(xiàn)雙層輪廓，可見(jiàn)上皮下“釘突”形成，泡沫細(xì)胞少見(jiàn)。此外，臨床上還可發(fā)現(xiàn)肝病并發(fā)腎病的其他特點(diǎn)。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏應(yīng)該做哪些檢查？

血液檢查主要有磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶異常，有的患者該酶完全缺失，有的患者該酶功能減低，有的患者表現(xiàn)為酶的量減少。因此，對(duì)本病患者需用放射免疫測(cè)定法測(cè)定血漿磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的量，同時(shí)也應(yīng)測(cè)定其活性。雜合子的磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的水平介于正常水平或純合子之間。低血漿磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶水平?jīng)]有特征性診斷意義，男性該酶水平低于女性，吸煙者低于不吸煙者，少數(shù)肝腎綜合征患者該酶活性低于正常人。

患者血漿脂質(zhì)和脂蛋白表現(xiàn)異常，許多患者空腹血漿混濁?？偟哪懝檀妓皆诩易逯g顯著不同，可正?；蛟龈撸坞x膽固醇和磷脂酰膽堿水平增高。膽固醇酯和溶血卵磷脂濃度降低。血漿三酰甘油水平常增高。高密度脂蛋白膽固醇濃度通常降低。患者高密度脂蛋白有兩個(gè)亞類(lèi)，第一亞類(lèi)分子量較大，在電泳中作為α2-球蛋白移動(dòng)，和肝病患者高密度脂蛋白類(lèi)似，且部分有同源性;另一亞類(lèi)分子量較小。凝膠過(guò)濾后患者低密度脂蛋白被分成3個(gè)亞類(lèi)，第一亞類(lèi)主要由磷脂酰膽堿和非酯化膽固醇組成;第二亞類(lèi)與脂蛋白X相似，后者曾被認(rèn)為是膽固醇性肝臟疾病的特征;第三亞類(lèi)與正常低密度脂蛋白相似，但會(huì)有更多的三酰甘油?；颊叩兔芏戎鞍桩惓２糠直环Q(chēng)為L(zhǎng)M-LDL，現(xiàn)認(rèn)為該部分LDL有腎毒性。

本病的變異型(魚(yú)眼病)表現(xiàn)為角膜混濁和異常脂蛋白血癥，與高密度脂蛋白酯化作用受損有關(guān)，其低密度脂蛋白膽固醇或極低密度脂蛋白膽固醇的?；饔谜！Ｓ腥颂岢鲞@些魚(yú)眼病患者的磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏僅限于對(duì)高密度脂蛋白進(jìn)行?；饔玫拿?α-磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)，而與對(duì)低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白進(jìn)行酯化作用的酶(β-磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)無(wú)關(guān)。有人進(jìn)一步提出魚(yú)眼病患者與那些經(jīng)典的磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏患者有區(qū)別，后者α-和β-磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性都降低。

1.腎臟活檢

(1)光鏡檢查：腎小球受累最明顯，可見(jiàn)毛細(xì)血管壁增厚、基底膜不規(guī)則，其內(nèi)常有半透明帶或小泡，有時(shí)可見(jiàn)雙輪廓的管壁，系膜區(qū)增寬，可見(jiàn)淡染帶，基質(zhì)中可見(jiàn)小泡，使之呈蜂窩狀外觀。多數(shù)患者的毛細(xì)血管腔中可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的泡沫細(xì)胞。在間質(zhì)組織、動(dòng)脈和小動(dòng)脈壁內(nèi)可發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的細(xì)胞。在腎小球毛細(xì)血管腔中和系膜中可見(jiàn)呈“海藍(lán)色組織細(xì)胞”的含脂質(zhì)的細(xì)胞。隨著腎小球病變的進(jìn)展，可并發(fā)節(jié)段性硬化和血漿蛋白沉積。Magil等用油紅“O”染色發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)有大量“脂滴”。Stokkek等用油紅“O”染色冷凍切片，在小動(dòng)脈內(nèi)皮下見(jiàn)到染色的脂質(zhì)沉積。

(2)免疫熒光檢查：免疫熒光顯微鏡下典型的特點(diǎn)是所有免疫球蛋白和補(bǔ)體成分都是陰性的，因此不支持腎損害由免疫介導(dǎo)。但個(gè)別報(bào)道在腎小球毛細(xì)血管壁和(或)系膜區(qū)見(jiàn)到免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體呈弱陽(yáng)性?？上У氖俏墨I(xiàn)中對(duì)腎小球有電子致密物沉積的患者未進(jìn)行免疫熒光檢查。

(3)超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：超微結(jié)構(gòu)異常非常明顯。系膜基質(zhì)和基底膜被透明帶(腔隙)所穿透，透明帶中有小的圓形致密結(jié)構(gòu)或呈板層狀外觀，提示是由膜構(gòu)成的“膜包繞小體”。在毛細(xì)血管壁，這些結(jié)構(gòu)可能位于內(nèi)皮下、基底膜內(nèi)或上皮下。這些特殊結(jié)構(gòu)也可位于包曼囊和腎小管基底膜、動(dòng)脈和小動(dòng)脈內(nèi)皮下和間質(zhì)組織，但都在細(xì)胞外的部位。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞偶見(jiàn)分離或缺失。伴隨上述改變，還可見(jiàn)到腔內(nèi)的致密大顆粒和膜樣物質(zhì)。腎小球內(nèi)有“海藍(lán)色組織細(xì)胞”存在。

還有其他超微結(jié)構(gòu)“沉積物”存在，包括濃染的條紋狀原纖維聚集物和細(xì)顆粒的電子致密物質(zhì)，分布于毛細(xì)血管各個(gè)部位，主要位于上皮下，以及系膜基質(zhì)。另一類(lèi)型沉積物由聚集的圓形或?qū)訝钪旅芙Y(jié)構(gòu)組成。這3種超微結(jié)構(gòu)沉積物常在腎小球同一節(jié)段同時(shí)存在，也可單獨(dú)存在。Lager等研究了同一患者相隔8年的重復(fù)腎活檢結(jié)果，第二次腎活檢時(shí)交叉條紋狀原纖維和層狀致密結(jié)構(gòu)減少，而致密顆粒和膜樣半透明區(qū)增加。在疾病早期活檢標(biāo)本中，沉積物主要在上皮下;而在重復(fù)活檢標(biāo)本中，沉積物主要在系膜區(qū)和內(nèi)皮下。

腎小球臟層上皮細(xì)胞足突廣泛消失，發(fā)生局灶硬化時(shí)，胞內(nèi)形成粗大空泡、致密溶酶體包涵物。

腎臟損害也會(huì)在尸體供腎移植后6個(gè)月或以后再次發(fā)生，泡沫細(xì)胞在腎小球毛細(xì)血管和動(dòng)脈內(nèi)膜不規(guī)則的分布，冷凍切片油紅染色陽(yáng)性，超微結(jié)構(gòu)研究顯示在腎小球基底膜和系膜基質(zhì)中有細(xì)胞外脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的存在。

2.其他組織病理檢查 非腎臟組織也可存在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外脂質(zhì)包涵體，只是程度不如腎臟顯著。主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、髂骨已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外膜包繞顆粒脂質(zhì)，有時(shí)可見(jiàn)泡沫細(xì)胞，在肝臟可見(jiàn)血管周?chē)嬖诰奂哪ぐ@顆粒，庫(kù)普弗細(xì)胞內(nèi)有大而不規(guī)則的、濃染的胞質(zhì)內(nèi)髓磷脂體，肝細(xì)胞內(nèi)有圓形的脂滴。脾臟抽提物和活檢標(biāo)本中有大的海藍(lán)色組織細(xì)胞，胞質(zhì)中充滿致密多層膜狀物(髓磷脂樣小體)，據(jù)推測(cè)這種胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)是吞噬的非酯化膽固醇和磷脂酰膽堿，在其他網(wǎng)狀內(nèi)皮結(jié)構(gòu)如淋巴結(jié)中也發(fā)現(xiàn)相似的異常細(xì)胞。脾竇常見(jiàn)細(xì)胞外膜包繞顆粒。眼組織也可見(jiàn)細(xì)胞外包涵體(膜包繞顆粒)。

紅細(xì)胞形態(tài)異常，骨髓涂片和外周血中存在增多的“靶細(xì)胞”，紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常可能與細(xì)胞膜的異常脂質(zhì)成分有關(guān)。

磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏容易與哪些疾病混淆？

1.須與肝臟疾病尤其是肝硬化伴發(fā)腎病相鑒別。

2.與慢性腎小球腎炎相鑒別。許多患者常被誤診為慢性腎小球腎炎，也應(yīng)注意與其相鑒別。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏可以并發(fā)哪些疾?。?

多本病患者并發(fā)幼年患者的角膜混濁或視網(wǎng)膜動(dòng)脈擴(kuò)張出血，還可合并動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓，嚴(yán)重者可很快并發(fā)腎功衰竭。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏應(yīng)該如何預(yù)防？

本病屬于常染色體隱性遺傳性疾病，目前無(wú)有效預(yù)防措施。

磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

本病無(wú)有效方法治療，一般低脂飲食療法、使用降脂藥物和考來(lái)烯胺(消膽胺)不能有效的改變預(yù)后。血漿輸注可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)異形紅細(xì)胞癥，并使紅細(xì)胞膜的膽固醇磷脂酰膽堿比率正常，但沒(méi)有關(guān)于這種療法遠(yuǎn)期療效的報(bào)道。血液透析和腎移植可延長(zhǎng)已進(jìn)入終末期腎臟病的本病患者的壽命，但腎移植不能增加血漿磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，移植腎會(huì)再度發(fā)生腎損害。

(二)預(yù)后

腎功能衰竭是該病患者死亡的重要原因。所有見(jiàn)諸報(bào)道的患者多數(shù)都發(fā)展至終末期腎臟疾病，說(shuō)明預(yù)后不良。