外陰黑色棘皮癥是好發(fā)于外陰皺褶部位，是以外陰皮膚色素沉著、乳頭瘤樣增生、角化過度、對(duì)稱分布為特征的少見外陰皮膚病。

外陰黑色棘皮癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

外陰黑棘皮病發(fā)病原因尚未清楚，可能是由一種細(xì)胞水平的增強(qiáng)刺激因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的受體所致。腫瘤產(chǎn)物似乎是惡性黑棘皮病的病因，但胰島素抵抗被認(rèn)為是多數(shù)無惡性腫瘤的黑棘皮病病人的病因，胰島素與其經(jīng)典受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)作用，其受體是一種單基因編碼的糖蛋白，位于第19對(duì)染色體的短臂上，在細(xì)胞膜上胰島素與其受體結(jié)合形成復(fù)合物，使細(xì)胞質(zhì)溶解，以后此受體可重復(fù)利用或在溶酶體中降解。在此種復(fù)雜過程中胰島素受體功能可被多種缺陷阻斷，產(chǎn)生胰島素抵抗。這些缺陷包括缺乏胰島素或有胰島素抗體，經(jīng)典胰島素受體數(shù)量減少或結(jié)合力減弱，也可由于未能激活酪氨酸激酶受體而致異常信號(hào)傳遞。胰島素抵抗亦可發(fā)生于胰島素樣受體，如高濃度的胰島素可激發(fā)胰島素樣生長因子1受體，并介導(dǎo)表皮細(xì)胞增殖，又如高濃度胰島素也可以與生長介質(zhì)樣肽受體結(jié)合，刺激生長，形成A型綜合征。有些黑棘皮病病人有胰島素受體抗體，說明黑棘皮病與多種自身免疫性現(xiàn)象和特征有關(guān)，也可以解釋各種B型綜合征出現(xiàn)的癥狀。惡性黑棘皮病多數(shù)是由腫瘤產(chǎn)物的分泌物引起，此種分泌物具有在細(xì)胞受體水平上胰島素樣活性，其中如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-a)在結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子(EGF)相關(guān)，但抗原性相異是可能發(fā)生黑棘皮病的因素，因?yàn)樵隗w外試驗(yàn)中其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞有顯著的促進(jìn)有絲分裂的作用。

黑棘皮病也可能由藥物或自身免疫作用引起，如皮下注射胰島素可引起局部黑棘皮病，有1例黑棘皮病發(fā)生于移植物抗宿主反應(yīng)。

(二)發(fā)病機(jī)制

高濃度的胰島素可通過胰島素樣生長因子α-1(IGF-1)刺激DNA合成及細(xì)胞增殖，皮膚角朊細(xì)胞、卵巢和心臟存在IGF-1受體。惡性黑棘皮病患者的腫瘤分泌產(chǎn)物具有胰島素樣活性，其中如轉(zhuǎn)化生長因子a′(IGF-α)在結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子(EGF)相關(guān)，前者可通過EGF受體的放大作用而促進(jìn)角朊細(xì)胞有絲分裂，使其明顯增殖而引發(fā)本病，此外，也可由作用于細(xì)胞受體水平的其他因素如藥物(煙酸、己烯雌酚、胰島素)或自身免疫作用促發(fā)本病，如有報(bào)道皮下注射胰島素可引起局部黑棘皮病，腎移植患者免疫抑制治療后發(fā)生黑棘皮病。

組織病理：表皮輕、中度角化過度及乳頭瘤樣瘤增生，棘層不規(guī)則增厚，真皮乳頭呈指狀向上突起，乳頭間凹陷處有輕、中度棘層肥厚，并充滿角質(zhì)，乳頭頂部及周圍表皮發(fā)層變薄，基底層有輕度色素增加，真皮可見嗜黑素細(xì)胞，血管周圍輕度淋巴細(xì)胞浸潤。

外陰黑色棘皮癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

外陰黑棘皮病往往為全身或身體各部位黑棘皮病的一部分。主要為腹股溝、大腿內(nèi)上方、陰阜、大陰唇處色素斑及天鵝絨狀增厚，可伴多發(fā)性皮贅。一般無不適，惡性黑棘皮病患者可有瘙癢。進(jìn)展及預(yù)后因各型而異。

本病可分為8型，但其基本皮膚損害相似，只是嚴(yán)重度、分布范圍、有無合并癥及惡性腫瘤有區(qū)別。皮膚最早出現(xiàn)色素沉著、干燥和粗糙，然后皮損漸漸增厚，皮紋加深，表面出現(xiàn)密集成片的細(xì)小乳頭狀增生物或呈天鵝絨樣，色素沉著亦漸加深，為灰褐色或棕黑色或黑色。嚴(yán)重者皮膚粗厚，表面有乳頭狀或疣狀結(jié)節(jié)。皮損好發(fā)于頸側(cè)、項(xiàng)部、腋下、乳頭及乳暈、臍部以及肘、膝屈側(cè)掌跖角化增厚，頭皮增厚有乳頭瘤狀物及脫發(fā)。瞼及球結(jié)膜失去光澤，或有乳頭狀增生，因乳頭增生可阻塞淚管而引起溢淚，眼瞼肥厚亦可阻塞瞼板腺孔?？谇火つぜ吧嘁嗫稍龊窈腿轭^瘤樣增生。但一般無色素沉著，指甲變脆有條狀嵴亦可增厚，白甲等。

1.良性黑棘皮病 為少見遺傳性皮膚病，常染色體顯性遺傳，常有家族遺傳傾向，有不同表型外顯率，于出生后或幼兒期發(fā)病。早期表現(xiàn)為單側(cè)皮損，屬表皮痣，有時(shí)合并多發(fā)性黑色素細(xì)胞痣，皮損到青春期停止發(fā)展，以后保持穩(wěn)定或緩慢減退，13例病人的家族調(diào)查中，9人的家族中有1人或更多的同樣病人。肥胖與發(fā)病無關(guān)。Chuang等(1995)報(bào)道一家族性黑棘皮病，母親為35歲黑棘皮病患者，其7歲兒子及5歲女兒都患黑棘皮病，3人均無眉毛及睫毛，母親腋窩無毛，恥部毛稀少，男孩患有先天性心臟病和左眼白內(nèi)障，因而此家庭成員黑棘皮病伴發(fā)外胚葉缺損疾病。

2.特發(fā)型 不伴有惡性腫瘤，先天性遺傳或內(nèi)分泌疾病，而常伴肥胖癥。肥胖癥存在胰島素抵抗，以往稱為假性黑棘皮病。Hud(1992)報(bào)道，在成年肥胖門診隨機(jī)選擇34例成年肥胖者進(jìn)行檢查，黑人74%(25/34例)患者具有不同程度的黑棘皮病，超過理想體重120%～150%的患者中33%伴有黑棘皮病;超過理想體重120%～200%的患者中82%伴有黑棘皮病。超過理想體重250%的4例患者均伴有黑棘皮病。而肥胖白人中，僅有57%(8/14例)伴黑棘皮病，伴有黑棘皮病肥胖者的禁食后平均血胰島素濃度高于無黑棘皮病患者。當(dāng)患者體重恢復(fù)正常，則黑棘皮病可消退。

3.內(nèi)分泌型 常伴有內(nèi)分泌疾病，尤其常見的是腦腺垂體分泌增加和腎上腺病變，如肢端肥大癥、阿迪森病、糖尿病等。如Brockow等(1995)報(bào)道1例12歲女孩，由于血清胰島素增高而發(fā)生黑棘皮病。

(1)耐胰島素A型綜合征：A型綜合征多見于年輕婦女，有男性化癥狀或生長過速，又稱HAIR一黑棘皮病綜合征，即高雄激素血癥(HA)、胰島素抵抗(1R)和黑棘皮病，有家族性，常在嬰兒期發(fā)病，有的有多毛和多囊卵巢，肢端肥大，陰蒂肥大和肌肉痙攣，黑棘皮病皮損常為彌漫性，成年期皮損發(fā)展較快，血中睪酮水平高。

(2)耐胰島素B型綜合征發(fā)病較晚，平均發(fā)病年齡為39歲，黑棘皮病癥狀輕重不一，可合并紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征、白癜風(fēng)及橋本甲狀腺炎，但一般僅有自身免疫的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如高滴度的抗DNA抗體和白細(xì)胞減少。

4.惡性型 由惡性腫瘤誘發(fā)，與一般黑棘皮病合并腫瘤者有區(qū)別，后者發(fā)病年齡早，常靜止不擴(kuò)大，惡性黑棘皮病具有其他內(nèi)臟惡性腫瘤所具有的3種皮膚標(biāo)志，即Lesser-Trelat征、自然紅色皮膚乳頭瘤病和掌跖角化過度。黑棘皮病與此3種皮膚標(biāo)志被認(rèn)為是對(duì)一種遺傳性或惡性相關(guān)的因子的同樣反應(yīng)，這3種標(biāo)志常先于黑棘皮病出現(xiàn)，也很少與內(nèi)臟腫瘤的其他皮損并存，如厚皮性骨膜病、類腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus)和胎毛增多癥。皮損發(fā)展快，嚴(yán)重而廣泛，色素沉著明顯且不限于增厚皮損，黏膜及皮膚黏膜交界處亦有典型皮損，眼和唇部周圍有乳頭瘤樣增生指甲變脆有縱形嵴，皮損處常有瘙癢或刺激癥狀(圖1)。

最近一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，黑棘皮病先發(fā)于腫瘤為5l/74，占69%(Gross)。Curth認(rèn)為腫瘤潛伏期在10～15年，黑棘皮病可合并1個(gè)以上腫瘤。要確認(rèn)何種腫瘤與黑棘皮病有關(guān)，必須作臨床調(diào)查，了解黑棘皮病與腫瘤在發(fā)病中的關(guān)系，并在切除腫物后皮損是否消退來決定。Curth在一項(xiàng)回顧性分析中指出，177例惡性黑棘皮病中92%為腹部腫瘤，其中69%為胃癌，其他為肺癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌和卵巢癌等，并認(rèn)為內(nèi)在的腫瘤大多數(shù)為腺癌。

5.肢端黑棘皮病 在黑人中多見。我國近亦有發(fā)現(xiàn)，作者曾見過1例，皮損限于手足背對(duì)稱性，呈天鵝絨樣角化過度，褐色，是黑棘皮病一種變型，全身健康狀況好，無其他合并癥。

6.單側(cè)黑棘皮病 本型可以是雙側(cè)性良性黑棘皮病的最早表現(xiàn)，但也可持續(xù)為單側(cè)分布，可能為痣樣損害，亦有人稱為痣樣黑棘皮病，為不規(guī)則常染色體顯性遺傳，可發(fā)生于出生時(shí)、兒童期或青春期，皮損在一定時(shí)間內(nèi)漸漸擴(kuò)大，然后保持穩(wěn)定或消退。

7.藥物引起的黑棘皮病 此型很少見，可能致病藥物有皮質(zhì)類固醇、煙酸、己烯雌酚、胰島素、垂體提取物、三嗪苯酰胺、甲睪酮、口服避孕藥和夫西地酸(梭鏈孢酸)亦有可能誘發(fā)，局部外用夫西地酸(梭鏈孢酸)可引起黑棘皮病皮損。

8.混合型黑棘皮病 患者同時(shí)有兩種黑棘皮病皮損，一般常是在患其他型黑棘皮病病人身上出現(xiàn)惡性黑棘皮病。如Curth報(bào)道1例幼兒有單側(cè)黑棘皮病，以后皮損轉(zhuǎn)變?yōu)殡p側(cè)性，并出現(xiàn)腹部惡性腫瘤。

此外還有Hirschowitz綜合征，即Hirschlowitz于1989年提出的綜合征。本病有廣泛的黑棘皮病，合并有兒童期的家族性完全神經(jīng)性耳聾，進(jìn)行性周圍感覺神經(jīng)脫髓鞘，以及胃腸道疾病。脂肪營養(yǎng)不良和黑棘皮病由LawVence于1946年首先描述，Slip于1959年報(bào)道相同病人，故又稱Lawvence-Seip綜合征，此征有遺傳性和獲得性，黑棘皮病可合并泛發(fā)性完全性皮下脂肪消失，并有嚴(yán)重的胰島素抵抗。

其他伴發(fā)黑棘皮病的綜合征有矮妖精綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃浴loom綜合征、Rud綜合征、垂體嗜堿細(xì)胞增多癥、其他垂體腫瘤家族性松果體增生、腎上腺皮質(zhì)增生和糖尿病(R-M綜合征)，以及一些出現(xiàn)自身抗體包括胰島素受體抗體的疾病(如狼瘡性肝炎、肝硬化、紅斑狼瘡、皮肌炎和硬皮病)。

根據(jù)本病皮膚有特征性天鵝絨樣增厚，色素沉著以及特殊分布部位，容易診斷。組織病理學(xué)檢查可以確診。

外陰黑色棘皮癥應(yīng)該做哪些檢查？

血液生化檢測、胰島細(xì)胞功能檢查、性激素水平檢查。

組織病理檢查。

外陰黑色棘皮癥容易與哪些疾病混淆？

女陰黑棘皮病需與女陰毛囊角化病鑒別。毛囊角化病基本損害為毛囊性丘疹，在腋下、腹股溝等皺褶處融合成增殖性片狀損害，有滲出及惡臭，組織病理檢查示：有角化不良、圓體、谷粒細(xì)胞、有基底層上裂隙等，可與黑棘皮病相鑒別。

重要的是要將惡性黑棘皮病和其他型黑棘皮病分開，可根據(jù)惡性黑棘病皮損的特點(diǎn)尋找內(nèi)臟惡性腫瘤，以便早期治療。

外陰黑色棘皮癥可以并發(fā)哪些疾病？

嚴(yán)重者陰道黏膜偶爾可并發(fā)無色素的乳頭瘤樣損害或色素斑。

外陰黑色棘皮癥應(yīng)該如何預(yù)防？

一. 注意事項(xiàng)：

女陰黑棘皮病需與女陰毛囊角化病鑒別。毛囊角化病基本損害為毛囊性丘疹，在腋下、腹股溝等皺褶處融合成增殖性片狀損害，有滲出及惡臭，組織病理檢查示：有角化不良、圓體、谷粒細(xì)胞、有基底層上裂隙等，可與黑棘皮病相鑒別。重要的是要將惡性黑棘皮病和其他型黑棘皮病分開，可根據(jù)惡性黑棘病皮損的特點(diǎn)尋找內(nèi)臟惡性腫瘤，以便早期治療。

藥物可引起的黑棘皮病，可能致病藥物有皮質(zhì)類固醇、煙酸、己烯雌酚、胰島素、垂體提取物、三嗪苯酰胺、甲睪酮、口服避孕藥和夫西地酸(梭鏈孢酸)亦有可能誘發(fā)，局部外用夫西地酸(梭鏈孢酸)可引起黑棘皮病皮損。

二. 流行病學(xué)：黑棘皮病可發(fā)生在任何年齡，較少見。

三.預(yù)后：中年以后發(fā)病者大約有50%合并癌腫。

四.并發(fā)癥:嚴(yán)重者陰道黏膜偶爾可并發(fā)無色素的乳頭瘤樣損害或色素斑。

外陰黑色棘皮癥治療前的注意事項(xiàng)

調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)減輕體重;積極治療內(nèi)科疾病;藥物所致的應(yīng)去除致病藥物;做好隨訪。