遺傳性球形紅細胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)是一種家族遺傳性溶血性疾病，其臨床特點為程度不一的溶血性貧血、間歇性黃疸、脾腫大和脾切除能顯著改善癥狀。

遺傳性球形紅細胞增多癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

在大多數(shù)患者家族中HS呈常染色體顯性遺傳。最近的研究顯示，HS患者可有第8號染色體短臂缺失。多數(shù)HS患者具有家族史，約1/4的HS患者則缺乏明顯的家族史，可能與基因突變有關，在這些新發(fā)病患者的后代中，約50%將患HS。常染色體隱性遺傳的HS患者往往是合并新的突變才發(fā)病，臨床表現(xiàn)一般較明顯。

(二)發(fā)病機制

HS的基本病理變化是紅細胞膜蛋白基因的異常，其主要的分子病變涉及膜收縮蛋白(spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和區(qū)帶3蛋白(band 3)。

1.HS的分子病變

(1)錨蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有錨蛋白缺乏，在顯性遺傳和隱性遺傳性HS中均可出現(xiàn)，其特點是同時有膜收縮蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已經(jīng)清楚，錨蛋白缺乏是原發(fā)的，主要由于基因突變導致錨蛋白合成障礙，而膜收縮蛋白的缺乏為繼發(fā)，由于沒有足夠的錨蛋白將它連接于區(qū)帶3蛋白，從而導致膜收縮蛋白的丟失。錨蛋白/膜收縮蛋白缺乏的程度與球形紅細胞的形成率、紅細胞滲透脆性的增高幅度、溶血的嚴重度及對脾切除的治療反應呈正相關。在顯性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多為輕度缺乏(為正常的70%～90%)，臨床僅有輕、中度溶血;在隱性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多數(shù)呈重度缺乏(為正常的30%～50%)，臨床常產(chǎn)生危及生命而需依賴于輸血的重度溶血。

在顯性遺傳性HS，移碼突變、無義突變和mRNA剪接異常是導致錨蛋白缺乏最常見的原因。少數(shù)無義突變所致的HS，正常等位基因的過度表達可部分代償突變造成的錨蛋白缺乏，從而影響HS的臨床表現(xiàn)的嚴重程度。在隱性遺傳性HS患者中，常見的缺陷是啟動子突變，在翻譯起點上游第108個核苷酸由胸腺嘧啶變成胞嘧啶。在部分患者中，可發(fā)現(xiàn)在相應的另一個等位基因上也發(fā)生無義突變，使錨蛋白喪失結合區(qū)帶3蛋白的能力。

(2)區(qū)帶3蛋白缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的溶血。區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多蘑菇或鉗狀紅細胞?；蛲蛔兂橐拼a或無義突變。

(3)膜收縮蛋白缺乏：原發(fā)性膜收縮蛋白缺乏少見，發(fā)生率低于5%。β鏈缺乏多于α鏈缺乏，前者主要見于顯性遺傳，后者僅見于隱性遺傳。β鏈缺乏主要由于點突變(DNA第220個核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影響膜收縮蛋白的結合力。α鏈缺乏一般不引起臨床癥狀。

(4)區(qū)帶4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對較少見，日本比歐洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏。繼發(fā)性缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結合功能異常而致4.2蛋白丟失。原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于DNA發(fā)生點突變或移碼突變。臨床特征為具有中、重度溶血，血片中可見到巨形紅細胞(光鏡下)，紅細胞滲透脆性中度增高。

HS的膜蛋白缺陷，各國報道有所不同：Saad等(1994)報道用SDS-PAGE電泳分析巴西9個無關家族14例HS，39%有單獨膜收縮蛋白缺乏，13%為錨蛋白與收縮蛋白聯(lián)合缺乏，13%為區(qū)帶3蛋白缺乏，1例只有錨蛋白缺乏而不伴收縮蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用電泳法分析丹麥17例HS：與20例正常人相比較，發(fā)現(xiàn)HS患者膜收縮蛋白α鏈、蛋白4.2、膜動蛋白減少、區(qū)帶3蛋白及G3PD增多，認為區(qū)帶3蛋白增加及4.2蛋白減少可作為HS的診斷指標。Inoue等用電泳法分析日本32個家族47例HS、發(fā)現(xiàn)錨蛋白與膜收縮蛋白單獨或聯(lián)合缺陷者不到20%，而50%的病人有區(qū)帶3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院與北京兒童醫(yī)院(1991)用上法分析14例HS，發(fā)現(xiàn)9例有膜收縮蛋白缺乏，1例有錨蛋白缺乏。Savvides等(1993)報道美國20個家族39例顯性HS，用放射免疫法測定膜蛋白，發(fā)現(xiàn)75%有收縮蛋白缺乏，80%有錨蛋白缺乏，1例有明顯錨蛋白缺乏，而收縮蛋白僅輕度缺乏。總體來說，顯性HS差不多都是上述兩種膜蛋白同時缺乏，兩者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶標法測定德國45例HS中，16例屬輕型，錨蛋白及收縮蛋白輕度減少，29例病情中度嚴重，二種膜蛋白減至正常之60%。各地分析結果不同，一方面可能有地區(qū)差別，另一方面電泳法受諸多因素影響，應該采用更精確的方法證實。

2.HS紅細胞球形化的機制 HS紅細胞的基本特征是隨著循環(huán)時間的延長，細胞膜脂質逐漸丟失，細胞表面積減少，最后形成球形。正常紅細胞膜的內(nèi)表面60%由膜骨架襯托，骨架蛋白與膜脂質雙層的內(nèi)層間的微弱結合，具有穩(wěn)定膜脂雙層的作用。HS紅細胞由于膜骨架蛋白和膜脂質雙層之間的垂直連接存在缺陷，導致雙層脂質不穩(wěn)定，使未被膜骨架支持的脂質以出芽形式形成囊泡而丟失，膜脂質的丟失使紅細胞表面積減少，表面積和體積比例降低，細胞遂變成球形。膜蛋白間的垂直連接障礙既可能主要是由于膜收縮蛋白/錨蛋白的缺乏，也可能主要是由區(qū)帶3蛋白的缺乏。由于膜收縮蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收縮蛋白缺乏(原發(fā)或繼發(fā)于錨蛋白缺乏)，則膜骨架致密程度減小，缺乏骨架支持的脂質易于形成囊泡從膜上丟失。區(qū)帶3蛋白在膜上形成四聚體或高聚體，且穿膜數(shù)次。若區(qū)帶3蛋白缺乏，則膜中出現(xiàn)缺乏區(qū)帶3蛋白的區(qū)域，膜骨架失去與膜的結合點，膜脂質也就失去骨架的支持，同樣以囊泡形式丟失，其結果都是形成球形紅細胞。

3.溶血機制 脾臟是HS紅細胞破壞的主要臟器。構成HS紅細胞破壞的2個基本因素是：①紅細胞內(nèi)在缺陷使膜面積減少而成球形;②脾臟結構的完整。已經(jīng)證明正常人紅細胞在HS患者體內(nèi)的生存期正常，而HS的紅細胞只有在無脾者體內(nèi)生存期才能維持正常，說明HS首先有紅細胞內(nèi)在缺陷，才易在脾臟破壞。脾臟對HS紅細胞的作用有二：①扣留并吞噬清除球形細胞;②加速球形細胞的形成，機制不清，推測可能是由于紅細胞被扣留于脾髓內(nèi)，葡萄糖利用受限、ATP減少、乳酸積聚、pH下降，在此情況下更易變成球形。

遺傳性球形紅細胞增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

貧血、黃疸和脾大是HS患者最常見的臨床表現(xiàn)，三者可同時存在，也可單一發(fā)生(表1)。HS在任何年齡均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)輕重不一，從無癥狀至危及生命的貧血。25%的HS癥狀輕微，雖然有溶血，但由于骨髓紅系代償性增生，一般無貧血，無或輕度黃疸，無或輕度脾大，這類患者僅在進行家族調查或由于某種誘因加重紅細胞破壞時才被發(fā)現(xiàn)。最常見的誘因為感染，持久的重體力活動也可加重溶血，原因為運動增加脾臟血流量。大約2/3的HS具有輕或中度貧血、中度脾腫大和間歇性黃疸。極少數(shù)的HS患者可發(fā)生危及生命的溶血，需要定期輸血，生長發(fā)育和骨骼發(fā)育也可受影響。若貧血輕微，一般不引起癥狀，但如其他慢性溶血性疾病，在疾病的任何階段均可發(fā)生各種造血危象如造血停止等。

黃疸在新生兒期是最常見的臨床表現(xiàn)。成人HS中30%～50%可追溯出在出生后第1周內(nèi)曾有黃疸病史。新生兒期以后，黃疸大多很輕，且呈間歇性發(fā)作，勞累、情緒波動、妊娠等可加重或誘發(fā)黃疸。

脾臟一般中度腫大。75%～92%的HS患者在體檢時可觸及脾臟。脾腫大的大小與疾病的嚴重性無關。肝臟一般無腫大。

根據(jù)HS患者不同的臨床表現(xiàn)，可分為4型：典型HS、輕型HS、無癥狀攜帶者和重型HS。

HS不具有特有的臨床表現(xiàn)或實驗室檢查所見。因此，診斷HS要結合病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，進行綜合分析。大多數(shù)HS根據(jù)其慢性溶血的癥狀和體征、血象中網(wǎng)織紅細胞和MCHC增高、外周血中多量的小球形紅細胞、紅細胞滲透脆性，尤其是孵育滲透脆性增高及陽性家族史，可作出明確診斷。少數(shù)HS需要詳細的家族調查或切脾后有效才能確定診斷。極少數(shù)HS的診斷依靠對紅細胞膜蛋白的分析或測定。青少年原因不明的脾腫大和膽石癥，在感染尤為微小病毒B19感染、傳染性單核細胞增多癥及妊娠過程中出現(xiàn)不明原因的溶血性貧血時，應懷疑有HS存在，需要做進一步檢查。

遺傳性球形紅細胞增多癥應該做哪些檢查？

1.外周血 血紅蛋白和紅細胞正常或輕度降低，白細胞和血小板正常。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增高，最高可達92%，最低為2%，一般為5%～20%。當發(fā)生再障危象時，外周血三系均減少，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低。50%以上的HS患者MCHC增高，原因為紅細胞處于輕度脫水狀態(tài)，切脾不能改變。MCV可增高、正?；蚪档?，MCH的變化與MCV一致。紅細胞形態(tài) HS典型的細胞形態(tài)為紅細胞體積小，失去正常的雙凹呈球形，細胞中央濃密而缺乏蒼白區(qū)，細胞直徑變短(6.2～7.0μm)但厚度增加(2.2～3.4μm)，球形細胞形態(tài)與大小比較均勻一致。球形細胞僅見于成熟紅細胞，有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞形態(tài)正常。整個血片中紅細胞形態(tài)大小不均。20%～25%的HS缺乏典型的球形細胞。在重型HS，除大量球形細胞外，血涂片還可見許多棘形紅細胞。蘑菇形紅細胞主要見于區(qū)帶3蛋白缺乏的HS。

2.滲透脆性試驗 滲透脆性增高。正常紅細胞開始溶血的生理鹽水濃度為0.42%～0.72%，完全溶血為0.28%～0.32%，HS的紅細胞開始溶血的濃度多為0.52%～0.72%，少數(shù)為0.87%。紅細胞滲透脆性試驗是比較敏感的方法，但20%～25%患者缺乏典型的球形紅細胞，滲透脆性試驗正?；蜉p度增加，但孵育滲透脆性試驗幾乎都增高。另外，滲透脆性曲線形態(tài)正常但曲線左移或曲線出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象。

3.紅細胞膜蛋白定性分析 采用SDS-PAGE分析膜蛋白，80%以上的HS可發(fā)現(xiàn)異常(膜蛋白缺失)，結合免疫印跡法(Western blot)，檢出率更高。

4.紅細胞膜蛋白定量測定 絕大多數(shù)HS有1種或多種膜蛋白缺乏，直接測定紅細胞膜蛋白是一種最可靠的方法。SDS-PAGE常用于測定膜蛋白，但結果不夠精確，尤其用于測定錨蛋白。目前多采用放射免疫法或ELISA直接測定每個紅細胞的膜蛋白含量。膜收縮蛋白分析也可采用胰蛋白酶水解法。

5分子生物學技術的應用 應用現(xiàn)代分子生物學技術可在分子水平檢出膜蛋白的異常，例如，采用RFLP或串聯(lián)重復數(shù)分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關性，用單鏈構象多態(tài)性分析(SSCP)、聚合酶鏈反應(PCR)結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。

6其他 血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主，多數(shù)在(27.4±18.8) μmol/L。血清結合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性。骨髓象紅系細胞增生，有核紅細胞高達25%～60%。血清葉酸水平一般降低。

7.根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做B超、心電圖、X線等檢查。

遺傳性球形紅細胞增多癥容易與哪些疾病混淆？

雖然外周血出現(xiàn)小球形紅細胞和紅細胞滲透脆性增高是HS的兩大特征，但它們也可見于其他疾病如溫抗體型自身免疫性溶血貧血、新生兒ABO血型不相容性貧血、G-6-PD缺乏癥、鐮形細胞病、不穩(wěn)定血紅蛋白病S、Rh缺乏癥、紅細胞的各種生物、化學損傷等。因此，HS需與其他疾病相鑒別。一般而言，HS外周血僅有小球形紅細胞，其他形態(tài)異常的細胞少見，且球形細胞形態(tài)大小比較均勻一致，而其他溶血性疾病外周血除見到少量球形細胞之外，常能見到其他形態(tài)異常的細胞，且球形細胞大小不一。HS與自身免疫溶血性貧血(尤其Coombs試驗陰性者)的鑒別總是困難的，后者在臨床更常見，反復的Coombs試驗、MCHC測定和紅細胞自溶試驗及糾正試驗有助于兩者的鑒別，必要時可做紅細胞膜蛋白的分析或測定。

遺傳性球形紅細胞增多癥可以并發(fā)哪些疾病？

1.造血危象 大多數(shù)HS在其疾病過程中可發(fā)生各種造血危象，加重貧血。

(1)溶血危象：最常見，癥狀輕微，常無顯著臨床意義，病程呈自限性，一般繼發(fā)于各種感染所致的單核巨噬細胞系統(tǒng)功能一過性增強。

(2)再障危象：少見，癥狀重，可危及生命，常需要輸血。臨床特征為骨髓紅系增生低下，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低。該危象一般由微小病毒B19感染所致。微小病毒B19可侵入紅系祖細胞而抑制其增生分化。微小病毒B19感染的征象為流感樣綜合征和臉頰潮紅綜合征(表現(xiàn)為臉部、軀干和四肢出現(xiàn)紅色斑丘疹)。微小病毒B19具有傳染性，且對胎兒有危害，因此，發(fā)生再障危象者應隔離，尤其要避免接觸孕婦。微小病毒B19感染后可獲得持續(xù)免疫。

(3)巨細胞貧血危象：當飲食中葉酸供給不足或機體對葉酸需求增加，如反復溶血、妊娠等而沒有及時補充時，可出現(xiàn)巨幼細胞貧血。

2.膽囊結石 超過一半的HS患有膽紅素性膽囊結石癥，10～30歲發(fā)病率最高(55%～75%)，30歲以后的發(fā)病率與普通人群相同,10歲以下的兒童發(fā)病率低于5%，最年輕的患者僅3歲。

3.其他 少見的并發(fā)癥為下肢復發(fā)性潰瘍、慢性紅斑性皮炎和痛風，脾切除后可痊愈。下肢潰瘍的形成可能與紅細胞變形性降低、血流淤滯有關，而痛風的發(fā)生可能由于細胞轉換加快。少數(shù)老年輕型HS可發(fā)生髓外造血性腫塊，尤其喉部腫塊多見，脾切除后腫塊可發(fā)生脂肪變性(fatty metamorphosis)，但很少消退。個別患者可合并脊髓脫髓鞘病、智力遲鈍和家族性心肌病。HS合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者主要見于錨蛋白缺乏者。

遺傳性球形紅細胞增多癥應該如何預防？

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遺傳性球形紅細胞增多癥治療前的注意事項

(一)治療

1.脾切除 HS主要的治療方法是脾切除，它能減輕絕大多數(shù)HS的貧血，使網(wǎng)織紅細胞接近正常(降至1%～3%)。對于多數(shù)重型HS，雖然不能完全緩解，但能顯著改善癥狀。一般切脾后數(shù)天黃疸消退，血紅蛋白增高;紅細胞壽命延長，但不能完全恢復正常;外周血小球形紅細胞形態(tài)和數(shù)量無變化，MCV可降低，MCHC仍然增高;白細胞和血小板增多。

HS患者脾切除后雖能取得顯著療效，但脾切除也可產(chǎn)生許多并發(fā)癥，部分患者則死于脾切除后感染、腸系膜或門靜脈閉塞。最重要的并發(fā)癥是感染,尤其嬰幼兒患者。Singer等于1973年報道850例(其中786例為兒童,且多數(shù)在5歲以下手術)脾切除治療HS，30例(3.52%)發(fā)生敗血癥，其中19例(3.5%)死亡，死亡率比普通人群高200倍?；颊叽蠖酁?歲以內(nèi)進行脾切除者，但較年長的兒童和成人也非罕見。Schwartz和Green分別統(tǒng)計了成人脾切除后感染的發(fā)生率：暴發(fā)性敗血癥的年發(fā)生率為0.2%～0.5%，其中年死亡率為0.1%;其他細菌感染如肺炎、腦膜炎、腹膜炎、菌血癥等的年發(fā)生率為4.5%，顯著高于普通人群。感染一般多發(fā)生于手術后2年內(nèi)。脾切除后的另一并發(fā)癥是缺血性心臟病發(fā)生率顯著增高(比普通人群高1.86倍)，其原因不清?？赡芘c手術后血小板增高有關。

注意應嚴格掌握脾切指征，尤其是對嬰幼兒患者。國外所提倡的HS脾切指征為：①Hb≤80g/L，網(wǎng)織紅細胞≥10%的重型HS。②Hb如為80～110g/L，網(wǎng)織紅細胞為8%～10%，具有以下一種情況者應考慮切脾：A.貧血影響生活質量或體能活動;B.貧血影響重要臟器的功能;C.發(fā)生髓外造血性腫塊。③年齡限制：主張10歲以后手術。對于重型HS，手術時機也盡可能延遲至5歲以上，盡量避免在2～3歲以下手術;對于反復發(fā)生再障危象或依賴輸血維持而必須進行切脾者，應給予肺炎球菌疫苗和預防性抗生素治療。

脾切除失敗的原因為：①存在副脾;②因手術中脾破裂而致脾組織植入腹腔形成再生脾臟。一般是切脾后取得療效，數(shù)年(甚至10余年)后再出現(xiàn)溶血;③特殊的重型HS;④診斷錯誤或同時合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏癥。

對于所有脾切除患者，都應給予肺炎球菌三聯(lián)疫苗，最好應在手術前數(shù)周給予。尤其是青少年患者。但是對于2歲以下的嬰兒，疫苗預防感染的作用不肯定。一般推薦對于脾切除患者進行預防性抗生素治療，重點預防肺炎球菌性敗血癥，可應用口服青霉素(7歲以下兒童，劑量為125mg，2次/d，口服;7歲以上兒童和成人，劑量為250mg，2次/d，口服)，術后應持續(xù)使用2～5年。然而，鑒于抗生素的毒副作用、細菌耐藥及經(jīng)濟問題等,故對預防性抗生素治療仍有爭議，應視具體情況而選定最佳方案。

2.補充葉酸 1mg/d，口服。溶血嚴重者應給予輸血。

(二)預后

HS預后一般良好，少數(shù)可死于再障危象或脾切除后并發(fā)癥。