遺傳性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance)系因果糖二磷酸醛縮酶(fruetaldolase，fructose-1，6-diphosphate aldolase)缺陷所致的先天性代謝紊亂性疾病。由常染色體隱性遺傳所致的果糖代謝途徑的障礙有3種：1.果糖激酶缺乏癥(或稱特發(fā)性果糖尿癥，essential fructosuria) ，2.遺傳性果糖不耐癥(hereditary fructose intolerance) ，3.果糖-1,6-二磷酸酶缺乏癥(fructose-1,6-diphosphatase deficiency)。

小兒遺傳性果糖不耐受是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病屬于常染色體隱性遺傳病。以14C標(biāo)記的果糖檢查病人肝果糖-1-磷酸醛縮酶，發(fā)現(xiàn)為正常的0～12%，呈顯著性降低。

(二)發(fā)病機制

果糖廣泛存在于各種水果和蔬菜中，含量最高者可達干重的40%，并常被用作食品中的添加劑，因此人體自日常飲食中攝入的果糖量較大。果糖進入人體后大部分在肝臟中進行代謝，僅小量由腎小管和小腸代謝。果糖作為人體攝入的另一種單糖，其體內(nèi)代謝過程為：首先在肝、腎及腸黏膜果糖激酶的催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)?1-磷酸果糖;后者在果糖-1-磷酸醛縮酶的作用下分解成磷酸二羥酮及甘油醛;后者通過甘油醛激酶磷酸化作用轉(zhuǎn)變成磷酸甘油醛，再經(jīng)果糖-1,6-磷酸醛縮酶的催化，磷酸甘油醛與磷酸二羥丙酮縮合成 1,6-二磷酸果糖。后者再由果糖-1,6-雙磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸，進一步轉(zhuǎn)變成6-磷酸葡萄糖，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃?。此外，磷酸二羥丙酮還可循酵解-氧化途徑轉(zhuǎn)變成乙酞CoA，從而合成脂肪。果糖在上述酶的作用下，最終約有50%轉(zhuǎn)化為葡萄糖，其余則生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。臨床已發(fā)現(xiàn)有果糖激酶、果糖-1-磷酸醛縮酶及果糖1,6-二磷酸酶的先天性缺陷。參見圖1。

遺傳性果糖不耐癥是由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。已知該酶的分子量為16萬，由4個亞單位組成;根據(jù)其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C 三型同工酶。在肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主，它的編碼基因位于9q13～q32，長約14500bp。歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點突變是導(dǎo)致果糖不耐癥的最主要原因。本病患兒肝臟內(nèi)的果糖二磷酸醛縮酶活性由完全缺如到僅為正常人的12%左右不等，由于該酶缺乏，果糖代謝的兩個主要臟器肝和腎中都有果糖-1-磷酸堆積，除對細(xì)胞有損害外，累積的1-磷酸果糖不僅可使果糖-1,6-二磷酸酶活性受到抑制，使正常從甘油、氨基酸等轉(zhuǎn)變成葡萄糖的糖原異生作用受阻，從而引起低血糖。此外，過多的1-磷酸果糖還抑制了磷酸化酶的作用，阻礙糖原轉(zhuǎn)變成葡萄糖，這是導(dǎo)致低血糖的另一原因。而且由于大量無機磷(Pi)亦同時被圍入，使血磷降低和ATP再生減少。1-磷酸果糖的累積和ATP供應(yīng)不足兩者也阻礙了糖原釋出1-磷酸葡萄糖，如繼續(xù)使用含蔗糖或果糖的食物喂養(yǎng)，將造成患兒肝細(xì)胞損傷，持久的含果糖飲食會造成患兒肝細(xì)胞壞死、脂肪浸潤、膽小管增生和纖維化，甚至肝硬化，其機制不甚清楚，可能是由于1-磷酸果糖的細(xì)胞毒性作用或與缺乏ATP有關(guān)。

小兒遺傳性果糖不耐受有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

發(fā)病年齡與所用飲食成分有關(guān)。由于各種奶方中大多含有蔗糖，故在出生后即給予人工喂養(yǎng)的新生患兒常在2～3天內(nèi)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水、休克和出血傾向等急性肝功能衰竭癥狀;母乳喂養(yǎng)兒都在幼嬰兒時期給予含蔗糖或果糖的輔食后發(fā)病，在喂養(yǎng)30min內(nèi)即發(fā)生嘔吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和驚厥等低血糖癥狀，若不及時終止這類食物，則患兒迅速出現(xiàn)食欲不振、腹瀉、體重不增、肝大、黃疸、水腫和腹水等。有些患兒在嬰兒時期會因?qū)掖芜M食“甜食”后發(fā)生不適癥狀而自動拒食，這種保護性行為可使患兒健康成長至成人期。少數(shù)患兒可能因未及時診斷治療而死于進行性肝功能衰竭。

確診可依據(jù)：

1.臨床特點 從食物中摒除果糖后，臨床癥狀于幾小時內(nèi)消失。

2.果糖耐量試驗(fructose tolerance test) 顯示血葡萄糖及血磷急速下降，同時果糖、脂肪酸及乳酸上升，但本試驗易引起低血糖發(fā)作，故宜慎用，而且所用果糖量宜減少，口服按0.5g/kg，靜脈量減半，兒童也可按3g/m2口服。

3.活檢 肝、腸黏膜中酶的測定顯示酶活性顯著減低。

小兒遺傳性果糖不耐受應(yīng)該做哪些檢查？

1.血液生化檢查 在急性癥狀出現(xiàn)時，患兒應(yīng)呈現(xiàn)低血糖，同時血磷、血鉀呈一過性降低。血清果糖、乳酸、丙酮酸和尿酸增高。

低糖血癥時，還可見患兒血清胰島素降低，而胰高糖素、腎上腺素和生長激素濃度增高;隨著這些激素的變化，血漿游離脂肪酸明顯增高，有別于正常人。果糖-1,6-二磷酸酶缺乏癥(屬常染色體隱性遺傳，其臨床表現(xiàn)酷似果糖不耐癥，主要為肝臟腫大)進食果糖后和在饑餓時均能導(dǎo)致低血糖發(fā)作，故易與糖原累積病、“酮性低血糖”及本癥相混淆。

血清膽紅質(zhì)、轉(zhuǎn)氨酶和凝血因子的檢測有助于對急性肝功能衰竭的診治。

2.尿液生化檢查 對疑似的急癥患兒都應(yīng)檢測尿液果糖。持續(xù)進食果糖的患兒常有腎小管酸中毒和Fanconi綜合征樣的腎小管再吸收障礙，因此，應(yīng)對尿液pH、蛋白、氨基酸和重碳酸鹽等進行檢測。

3.果糖耐量試驗 一次給予果糖200～250mg/kg靜脈快速注射后檢測血液中果糖、葡萄糖、無機磷、尿酸和轉(zhuǎn)氨酶可供診斷。本試驗應(yīng)在病情穩(wěn)定后數(shù)周進行。

4.酶學(xué)檢查 可采用肝、腎或腸黏膜活檢組織進行，但非診斷必需。

B超檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，腹水等病變。

小兒遺傳性果糖不耐受容易與哪些疾病混淆？

本病應(yīng)注意與幽門梗阻、胃腸炎、敗血癥、嚴(yán)重肝炎及其他糖代謝缺陷病相鑒別。

小兒遺傳性果糖不耐受可以并發(fā)哪些疾病？

嘔吐、腹瀉可致脫水、休克，發(fā)生急性肝功能衰竭、肝硬化，出現(xiàn)黃疸、水腫、腹水和出血傾向、昏迷等，或發(fā)生低血糖，出現(xiàn)驚厥等癥狀，體重不增、肝大等。

小兒遺傳性果糖不耐受應(yīng)該如何預(yù)防？

發(fā)病機制尚未完全清楚，參考遺傳性疾病預(yù)防措施。由于在同一家系中還可出現(xiàn)其他病兒，因此對發(fā)病家庭的新生嬰兒要嚴(yán)密觀察。

小兒遺傳性果糖不耐受治療前的注意事項

(一)治療

及時治療后預(yù)后良好，肝臟病變常屬可逆。

1.飲食療法 一旦確定診斷，立即終止一切含果糖和蔗糖食物。必須終身不再攝入果糖及蔗糖。由于飲食的限制，維生素C攝入量減少，宜予補充。

2.對癥治療 當(dāng)出現(xiàn)低血糖時，靜脈內(nèi)注射葡萄糖即可緩解。糾正電解質(zhì)紊亂，有出血傾向者可給予成分輸血。

3.支持治療 對急性肝功能衰竭患兒應(yīng)予以積極支持治療。

4.葉酸治療 也有報告用大量的葉酸似乎是有希望的治療方法。

(二)預(yù)后

合適的治療可使所有癥狀在2～3天內(nèi)消失，血液生化改變在2周內(nèi)恢復(fù)正常，生長落后情況則需2～3年始見好轉(zhuǎn)。無果糖飲食可使患兒獲得完全正常的生活，但多數(shù)仍留有輕度肝腫大和脂肪變性。