原發(fā)性血小板增多癥(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征為出血傾向及血栓形成，是指外周血液中血小板數(shù)量超過正常血小板計(jì)數(shù)的上限400×109/L。功能也不正常，骨髓巨核細(xì)胞過度增殖。由于本病常有反復(fù)出血，故也名為出血性血小板增多癥，發(fā)病率不高，多見40歲以上者。主要病理生理特點(diǎn)有：克隆性，反應(yīng)性或繼發(fā)性，家族性或遺傳性。治療仍有待解決。

原發(fā)性血小板增多癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

原發(fā)性血小板增多癥是由單個(gè)異常多能干細(xì)胞克隆性增殖引起的疾病。致病巨核細(xì)胞數(shù),平均巨核細(xì)胞數(shù)容量增多,血小板生或可達(dá)正常速率的15倍。

病因不明，經(jīng)G6PD同工酶檢查證實(shí)本病也為多能干細(xì)胞的克隆性疾病，導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞持續(xù)明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲(chǔ)存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。

本病的出血機(jī)理由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。部分病人尚有凝血機(jī)制不正常，毛細(xì)血管脆性增加。因血小板過多，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應(yīng)，可微血管內(nèi)形成血栓。晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。

(二)發(fā)病機(jī)制

克隆本質(zhì)的建立是因?yàn)樵谝粋€(gè)此病女性病例的紅細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個(gè)同工酶，表現(xiàn)為G-6-PD兩種類型“A”和“B”的雜合子。在另一個(gè)患者的紅系和粒系祖細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了同樣的異常。本病主要表型表達(dá)在巨核-血小板系的原因不明，可能與異?？寺?duì)巨核-血小板系的調(diào)節(jié)因子存在優(yōu)勢(shì)反應(yīng)有關(guān)，也可能突變發(fā)生在分化主要傾向于巨核-血小板系的多能干細(xì)胞。組織學(xué)檢查和巨核細(xì)胞體外培養(yǎng)表明，本病骨髓中巨核細(xì)胞祖細(xì)胞的異常擴(kuò)增。患者骨髓和血液體外培養(yǎng)巨核細(xì)胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發(fā)性血小板增多癥對(duì)照明顯增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內(nèi)復(fù)制，在無外源生長因子加入時(shí)也常有CFU-MEG的生長。少數(shù)病例也伴有粒-單核細(xì)胞集落形成單位和紅細(xì)胞集落形成單位的增多。

當(dāng)巨核細(xì)胞數(shù)、平均巨核細(xì)胞容量均增高。血小板生成可達(dá)正常速率的15倍。血小板壽命通常正常，少數(shù)病例縮短可能系脾破壞血小板所致。血小板大量增多導(dǎo)致出血和血栓形成的機(jī)制并不肯定。一般認(rèn)為血小板功能的異常是出血的主要原因，部分患者凝血因子減少可能為原因之一。血小板數(shù)量的顯著增多導(dǎo)致高聚集性血栓形成。血小板內(nèi)在缺陷表現(xiàn)為血小板內(nèi)5-羥色胺降低、血小板黏附功能降低、ADP和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集功能降低等。本病巨核細(xì)胞增殖不僅在骨髓內(nèi)，而且可累及骨髓外組織，肝、脾等組織內(nèi)可出現(xiàn)巨核細(xì)胞系為主的增生灶。由于惡性程度較低，增長速度較慢，肝、脾常呈中等度腫大。至今未發(fā)現(xiàn)與此病有關(guān)的外部致病因素。

原發(fā)性血小板增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

起病緩慢，表現(xiàn)多一致。輕者除疲勞、乏力外，無其他癥狀，偶爾發(fā)現(xiàn)血小板增多或脾大面被確診。一般肝脾都有輕至中度腫大。本病的主要臨床表現(xiàn)為出血和血栓形成。與其他骨髓增殖性疾病不同，發(fā)熱、多汗、體重減輕等非常少見。體格檢查約40%以上患者僅發(fā)現(xiàn)脾大，一般為輕度或中等度腫大?？砂l(fā)生脾萎縮和脾梗死。淋巴結(jié)腫大罕見。出血可為自發(fā)性，也可因外傷或手術(shù)引起。自發(fā)性出血以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。腦出血偶有發(fā)生，可引起死亡。此病出血癥狀一般不嚴(yán)重，但嚴(yán)重外傷或手術(shù)后的出血可能危及生命。阿司匹林或其他抗炎藥物可引起或加重出血。

血栓形成在老年患者中易見到，年輕患者中較少見。動(dòng)脈和靜脈均可發(fā)生，但動(dòng)脈血栓形成更多見。腦血管、脾血管、腸系膜血管和指、趾血管為好發(fā)部位。血栓形成一般發(fā)生在小血管，但也可發(fā)生在大血管。80%患者有出血或血栓生成，其中胃腸道及鼻出血較常見，皮膚，粘膜瘀點(diǎn)斑則少見。有時(shí)因手術(shù)后出血不止而被發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)報(bào)道1/3患者有靜脈或動(dòng)脈血栓形成，多見于肢體，表現(xiàn)為手足發(fā)麻、紫紺、趾潰瘍及壞疽。頸內(nèi)或其他內(nèi)臟部位動(dòng)脈也可發(fā)生血栓形成 。靜脈血栓開成有時(shí)發(fā)生在肝、脾、腸系膜、腎門靜脈。20%可有無癥狀脾栓塞。手指或腳趾血管阻塞可出現(xiàn)局部疼痛、灼燒感、紅腫和發(fā)熱，可發(fā)展成青紫或壞死。腦血管血栓形成常引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，暫時(shí)性腦缺血、視覺障礙、感覺障礙、頭痛、頭暈、失眠等常見，腦血管意外也有發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)和陰莖異常勃起也有報(bào)道。皮膚瘙癢較真性紅細(xì)胞增多癥少見。

診斷

1.檢驗(yàn) 血常規(guī)及血小板計(jì)數(shù)檢查時(shí)要注意觀察血小板形態(tài)有無異常。出凝血時(shí)間、血小板功能測(cè)定、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分、骨髓穿刺及活檢有助于排除繼發(fā)性血小板增多癥。Ph染色體陰性有助于與慢性粒細(xì)胞白血病相鑒別。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性血小板增多癥病程緩慢，許多患者長期無癥狀，自動(dòng)血細(xì)胞檢查儀器的使用使診斷無癥狀病例的機(jī)會(huì)增多。無原因的血小板顯著增多應(yīng)考慮本病，排除其他骨髓增殖性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥后即可診斷。Mushy等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考：①血小板計(jì)數(shù)在600×109/L以上;②血紅蛋白≥130g/L或紅細(xì)胞容量正常(男<36ml/kg，女<32ml/kg);③骨髓鐵染色正?；蜩F劑試驗(yàn)治療無效(鐵劑治療1個(gè)月血紅蛋白上升<10g/L);④無Ph染色體;⑤骨髓病理檢查無膠原纖維，或無脾大、幼稚粒細(xì)胞和紅細(xì)胞反應(yīng)時(shí)膠原纖維小于活檢面積的1/3;⑥無反應(yīng)性血小板增多癥。

診斷標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)

(1)臨床表現(xiàn)：可有出血、脾臟腫大、血栓形成引起的癥狀和體征。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：

①血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L。

②血片中血小板成堆，有巨大血小板。

③骨髓增生活躍或以上，或巨核細(xì)胞增多、體大、胞質(zhì)豐富。

④白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞增加。

⑤血小板腎上腺素和膠原的聚集反應(yīng)可減低。

凡臨床符合，血小板>1000×109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者，即可診斷為原發(fā)性血小板增多癥。

診斷評(píng)析 相當(dāng)一部分本病患者無癥狀，因血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板增多或體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大進(jìn)而發(fā)現(xiàn)血小板增多被確診?？梢娧“逵?jì)數(shù)增高是診斷本病的基本條件。以往曾將診斷本病的血小板計(jì)數(shù)設(shè)定為>600×109/L，但后來發(fā)現(xiàn)此值與繼發(fā)性血小板增多癥有較大重疊，故現(xiàn)在廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)是血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L。但臨床上確有血小板持續(xù)在(600～1000)×109/L而無繼發(fā)因素可尋者，有些患者在此范圍內(nèi)已發(fā)生栓塞。因此，血小板計(jì)數(shù)并非診斷本病的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)根據(jù)繼發(fā)因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮。也就是說，必須排除繼發(fā)性血小板增多癥才能確診本病。

原發(fā)性血小板增多癥應(yīng)該做哪些檢查？

(一)血象 血小板計(jì)數(shù)多在100萬～300萬/mm3，最高達(dá)2000萬/mm3。血片中血小板聚集成堆、大小不一，有巨大畸形變，偶也見到巨核細(xì)胞碎片及裸核。白細(xì)胞數(shù)可正?；蛟龈撸嘣?萬～3萬/mm3，一般不超過5萬/mm3，分類以中性分葉核粒細(xì)胞為主，偶見幼粒細(xì)胞。30%的患者紅細(xì)胞數(shù)正常或輕度增多，形態(tài)大小不一，呈多染性，也可出現(xiàn)豪-膠小體及嗜堿性點(diǎn)彩。少數(shù)病人有反復(fù)出血而導(dǎo)致低色素性貧血?？捎休p度貧血，血紅蛋白很少低于100g/L。有些患者血紅蛋白可以升高，但紅細(xì)胞容量正常。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分一般正常，偶有降低或增加。

(二)骨髓象 有核細(xì)胞尤其是巨核細(xì)胞顯著增生，原及幼巨核細(xì)胞增多，血小板聚集成堆。中性粒細(xì)胞的堿性磷酸活性增加。增生活躍或明顯活躍，巨核細(xì)胞系明顯增多，原始和幼稚巨核細(xì)胞均增加。以后者為著。巨核細(xì)胞可成叢出現(xiàn)，血小板常大量聚集成堆。大多數(shù)患者無細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，有些病例出現(xiàn)異常染色體。若出現(xiàn)Ph染色體或bcr/abl融合基因則為慢性粒細(xì)胞白血病，這些已報(bào)道的病例雖然不具有慢性粒細(xì)胞白血病白細(xì)胞顯著增多和其他特點(diǎn)，但病程的發(fā)展更傾向于慢性粒細(xì)胞白血病，大多數(shù)病例死于加速期或急性變。

(三)出、凝血試驗(yàn) 出血時(shí)間延長，凝血酶原則消耗時(shí)間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時(shí)間延長，凝血活酶生成障礙。血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導(dǎo)的聚集功能均降低，但對(duì)膠原聚集反應(yīng)一般正常。

(四)血小板壽命 一般正常，有時(shí)輕度縮短。血小板功能可能降低，尤其腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集更明顯。也可以出現(xiàn)血小板聚集功能增強(qiáng)而發(fā)生自發(fā)性聚集。

(五)其他 出血時(shí)間可以正?；蜉p度延長。凝血檢查常正常。有些病例血漿von Willebrand因子水平降低或亞單位結(jié)構(gòu)異常。其他血小板缺陷有致密體數(shù)減少和其內(nèi)容物ADP、ATP和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)、α-腎上腺素能受體降低、膜凝血活性受損，環(huán)氧化酶活性降低、膜糖蛋白異常、Fc受體增強(qiáng)、前列腺素D2受體降低等均有報(bào)道。但這些缺陷并沒有被證明與止血并發(fā)癥間的聯(lián)系。染色體檢查有21號(hào)長臂缺失(21q-)，也有報(bào)告21號(hào)染色體長臂大小不一的變異。

血尿酸和維生素B12常增高。部分患者出現(xiàn)假高鉀血癥與大量血小板破壞釋放鉀有關(guān)。

根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、選擇做心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化、肝、腎功能檢查。

原發(fā)性血小板增多癥容易與哪些疾病混淆？

1.繼發(fā)性血小板增多癥：可見于生理性和病理性兩大類。生理性見于運(yùn)動(dòng)后和分娩時(shí)或注射腎上腺素后。病理性可見于各種急、慢性感染，慢性失血后，惡性腫瘤，外傷手術(shù)、脾切除后，結(jié)締組織病，結(jié)核，腎上腺機(jī)能亢進(jìn)等。其特點(diǎn)為血小板計(jì)數(shù)小于1000×109/L，少見出血及微血管栓塞表現(xiàn)，脾臟一般不腫大，同時(shí)在短期內(nèi)即恢復(fù)。

本病與其他骨髓增殖性疾病的鑒別：真性紅細(xì)胞增多癥在紅細(xì)胞增多和紅細(xì)胞容量增高時(shí)易于鑒別，在缺鐵時(shí)血容量增高不明顯而血小板顯著升高時(shí)可用鐵劑治療使典型真性紅細(xì)胞增多癥的特征出現(xiàn)。慢性粒細(xì)胞白血病伴有血小板顯著增多時(shí)有時(shí)不易與本病鑒別，但Ph染色體或bcr/abl融合基因的檢查足以區(qū)別。原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著、存在典型的髓外造血，血涂片出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和幼稚紅細(xì)胞，骨髓病理存在廣泛膠原纖維。骨髓增殖性疾病存在特征性區(qū)別，鑒別不難，偶爾有些病例表現(xiàn)為難以鑒別的“重疊”綜合征。

本病需排除繼發(fā)性血小板增多癥，鑒別要點(diǎn)見表1。

2.其他骨髓增殖性疾?。褐饕獞?yīng)與慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化等加以鑒別。慢性粒細(xì)胞白血病以外周血及骨髓中見到各階段幼稚粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞增多為主，可見ph1染色體，脾大明顯;真性紅細(xì)胞增多癥以紅系細(xì)胞增多較為明顯，血紅蛋白增多，男性>180g/L，女性>170g/L;骨髓纖維化則是骨髓發(fā)生彌漫性纖維組織和骨髓增生伴髓外造血的一種骨髓增生性疾病，主要表現(xiàn)為脾腫大及貧血。

原發(fā)性血小板增多癥可以并發(fā)哪些疾??？

約30%患者并發(fā)動(dòng)脈或靜脈血栓形成。常累及肢體靜脈。亦可發(fā)生在肝、脾、腎、腸系膜及門靜脈等。心、腦、腎等器官栓塞者可有相應(yīng)臨床癥狀。20%無癥狀性脾梗塞，導(dǎo)致脾臟萎縮。

原發(fā)性血小板增多癥應(yīng)該如何預(yù)防？

病人需經(jīng)常就診，監(jiān)測(cè)外周血象變化，及時(shí)調(diào)整用藥，并了解疾病演變過程。注意自我保護(hù)，防止外傷出血。服用小劑量腸溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

原發(fā)性血小板增多癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

對(duì)無癥狀的原發(fā)性血小板增多癥是否采用降低血小板計(jì)數(shù)的治療仍有爭(zhēng)論。一般而言，很少有證據(jù)表明長期降血小板治療能改善無癥狀患者的預(yù)后。與預(yù)防性降血小板治療無癥狀患者以防止止血并發(fā)癥發(fā)生存在爭(zhēng)論的情況相反，對(duì)有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識(shí)?；颊哂兄浮⒅何⒀苋毖蚰X血管缺血癥狀時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行降血小板治療。目標(biāo)為降低巨核細(xì)胞增殖和血小板的生成。

1.急性有危險(xiǎn)的出血或血栓患者可用血細(xì)胞分離儀單采血小板 此法降低血小板是短時(shí)的其后會(huì)出現(xiàn)反跳，需與骨髓抑制劑協(xié)同使用。32P和烷化劑如苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)、白消安(馬利蘭)、塞替派、氧芬胂(苯丙酸氮芥)等以往使用較多，現(xiàn)在傾向于放棄使用，因其有致白血病的可能。

2.骨髓抑制性藥物 白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當(dāng)血小板數(shù)下降或癥狀緩解后即可停藥。如有復(fù)發(fā)可再用藥。

羥基脲的治療 羥基脲非烷化劑骨髓抑制劑，對(duì)本病有很好的療效。開始劑量每天10～30mg/kg。因可引起快速骨髓抑制，開始7天內(nèi)應(yīng)檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)并在以后監(jiān)控。維持劑量需個(gè)體化，根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整用藥劑量。約80%患者在8周內(nèi)可使血小板降至500×109/L以下，并可長期控制血小板數(shù)。

羥基脲的骨髓抑制作用較輕，可通過調(diào)整用藥量避免嚴(yán)重的骨髓抑制。一些病人有輕度的胃腸道反應(yīng)，有的病人可出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍。與其他化療藥物可以提高白血病的發(fā)生相似，羥基脲也有提高白血病發(fā)生的副作用。在羥基脲治療的原發(fā)性血小板增多癥病人中，發(fā)生的急性粒細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征很大比例呈染色體17P缺失和其他17P-綜合征的特征。

3.阿那格雷(氯咪喹酮)對(duì)降低血小板計(jì)數(shù)非常有效，現(xiàn)已是一線治療藥物之一。它能通過抑制骨髓巨核細(xì)胞成熟而降低血小板。開始劑量0.5mg，4次/d，或1mg，2次/d?？刂蒲“逍枰膭┝恳话愠扇?.0～3.0mg/d。約11天可降低一半血小板計(jì)數(shù)。此藥不影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)，少數(shù)病人可發(fā)生血容量輕度降低。病人服藥期間血小板計(jì)數(shù)可以控制得很好，但停藥后大多數(shù)病人血小板計(jì)數(shù)迅速上升。副作用有神經(jīng)和消化道癥狀、心悸及體液潴留。

4.重組α-干擾素 為治療本病的有效藥物，可抑制異常巨核細(xì)胞克隆的分化，降低巨核細(xì)胞的大小和倍增。大多數(shù)患者用于擾素治療1個(gè)月，血小板計(jì)數(shù)可降至正常或接近正常范圍。開始劑量皮下注射干擾素， 300萬U/d，血小板接近正常后根據(jù)個(gè)體的治療反應(yīng)和耐受性調(diào)整劑量，以后可用較小劑量每周3次皮下注射維持多年。停止使用后血小板可增多、復(fù)發(fā)。主要為流感樣副作用，可有發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等，減少劑量或解熱止痛藥可減輕或緩解。干擾素治療可伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

5.阿司匹林：是有效的輔助治療藥物，對(duì)指、趾缺血和腦血管缺血癥狀特別有效。缺點(diǎn)是在有些患者可引起嚴(yán)重出血，使出血時(shí)間顯著延長。因而使用時(shí)需慎重。

6.放射核素磷(32P) 口服或靜脈注射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再給藥一次。一般不主張應(yīng)用，因?yàn)檎T發(fā)白血病的可能。

7.其他 應(yīng)用雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類抗凝藥。切脾是禁忌的。

(二)預(yù)后

主要死亡原因?yàn)橹匾鞴俚膰?yán)重出血和血栓形成。一些病例可轉(zhuǎn)化為慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細(xì)胞增多癥，并可轉(zhuǎn)為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉(zhuǎn)化。原發(fā)性血小板增多癥病人的生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一般病人預(yù)后良好。