繼發(fā)性白血病(secondary leukemia)是一種可辨認(rèn)的急性白血病亞型，繼發(fā)于化療、放療或有肯定的環(huán)境或職業(yè)接觸史的急性白血病。

繼發(fā)性白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

越來越多的研究證明，繼發(fā)性白血病的發(fā)生與原發(fā)病治療方案、原發(fā)病的類型、疾病的持續(xù)時間密切相關(guān)。繼發(fā)性急性髓系白血病(secondary acute myelocytic leukemia,SAML)發(fā)生的危險性取決于治療方案：①化療(伴或不伴放療)危險性高，單獨放療危險性最低;②全身照射比大劑量局部照射的危險性高;③患者或?qū)嶒瀯游锝邮苤委煹膹?qiáng)度與白血病發(fā)生的危險度之間存在正相關(guān)。繼發(fā)性白血病發(fā)生的危險程度與原發(fā)病類型的關(guān)系尚無法估計，有報道主要原發(fā)病類型為：①血液?。喊ɑ羝娼鸩?HD)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干細(xì)胞移植后;②非血液?。喝橄侔?、卵巢癌、睪丸癌等。繼發(fā)性白血病病因與以下因素有關(guān)。

1.電離輻射 電離輻射(ionizing radiation)有明確增加人類及實驗動物發(fā)生AML的危險性。廣島核爆炸產(chǎn)生的400cGy以下的核輻射導(dǎo)致白血病發(fā)生率大約為2例/(106人·年·kg)，而接受300～1500cGy脊髓照射的強(qiáng)直性脊柱炎患者白血病發(fā)生率與之相同;從事臨床放射職業(yè)人員和接受放射治療患者的流行病調(diào)查以及小劑量慢性照射在實驗動物可致白血病的結(jié)果表明，放療與繼發(fā)性白血病發(fā)生關(guān)系直接而密切。最近，關(guān)于霍奇金病的研究表明，接受單純放療的患者比接受單純化療的繼發(fā)性白血病發(fā)生率低;大劑量局部放療比全身放療所致繼發(fā)性白血病發(fā)生率低得多;大劑量放療比小劑量多次放療致繼發(fā)性白血病發(fā)生率低，后者已被小劑量慢性照射實驗動物致繼發(fā)性白血病的實驗結(jié)果所證實，大劑量照射對骨髓細(xì)胞有致死作用，而小劑量照射更易導(dǎo)致非致死性骨髓損傷及突變發(fā)生。

2.化療藥物

(1)烷化劑：包括氮芥(nitrogenmus-tards)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、環(huán)磷酰胺、美法侖(馬法蘭)、白消安、丙卡巴肼(甲基芐肼)、亞硝脲類烷化劑如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNu)等。烷化劑是最強(qiáng)的致白血病藥物，其致白血病發(fā)生的機(jī)制是以不同方式作用于DNA導(dǎo)致DNA復(fù)制停止、基因突變、染色體丟失，同時，導(dǎo)致部分細(xì)胞死亡。85%的繼發(fā)性白血病患者曾接受烷化劑的治療，各種烷化劑引起繼發(fā)性白血病的發(fā)生率各異，其中，65%的繼發(fā)性白血病患者接受過環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥的治療。研究表明美法侖致白血病作用可能比環(huán)磷酰胺強(qiáng)，這說明烷化劑之間致突變作用存在差異。

(2)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑：

①鬼臼毒素類藥物：最具代表的依托泊苷(Etoposide，VP16)和替尼泊苷(Teni-poside，VM26)。鬼臼毒素類是一類非插入性的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)的強(qiáng)抑制劑，它作用于TopoⅡ，使TopoⅡ與DNA以共價鍵結(jié)合形成穩(wěn)定的“藥物-酶-DNA”三元復(fù)合物，阻礙TopoⅡ?qū)NA雙鏈再連接，導(dǎo)致DNA缺失和重排，染色體斷裂和姐妹染色單體交換。實驗證明，VP-16致繼發(fā)性白血病缺乏劑量依賴性和劑量累積的依據(jù)，白血病的發(fā)生與治療方案選擇以及患者自身因素與藥物的相互作用所致的可能性更大。

②蒽環(huán)類藥物：如阿霉素、表柔比星(表阿霉素)、米托蒽醌和阿克拉霉素等，這類藥物通過形成穩(wěn)定的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-DNA復(fù)合體，抑制DNA修復(fù)導(dǎo)致DNA單鏈和雙鏈的斷裂，阻止DNA和RNA的合成。它們是治療ALL、NHL、睪丸癌的主要藥物，常需聯(lián)合應(yīng)用烷化劑或放射治療，因此，尚不能明確蒽環(huán)類藥物單獨應(yīng)用是否致繼發(fā)性白血病發(fā)生。近幾年來，隨著急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)治療成功，APL治療后繼發(fā)性白血病病例已報道10余例，考慮與使用蒽環(huán)類和VP-16等藥物有關(guān)。

3.其他藥物 乙雙嗎啉和Razoxane這兩種藥物屬于疫抑制劑，能抑制DNA的合成，容易引發(fā)白血病，長期應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其致白血病作用，國內(nèi)已報道多例。

4.非治療性物質(zhì) 包括苯及苯的衍生物、汽油、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、染發(fā)劑、砷劑、涂料等，長期接觸苯的人群繼發(fā)性白血病的發(fā)生率比對照組高出20倍，中位發(fā)病時間9.7年，其中發(fā)生急性白血病前6個月～6年有全血細(xì)胞減少。

(二)發(fā)病機(jī)制

繼發(fā)性白血病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，許多研究證明多重作用導(dǎo)致繼發(fā)性白血病的發(fā)生和發(fā)展。

1.DNA序列及DNA調(diào)控異常 所有烷化劑和電離輻射是強(qiáng)致突變劑，它們的致突變作用可能與其致癌性及細(xì)胞毒作用有關(guān)。研究證明：繼發(fā)性白血病累及許多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病發(fā)生的重要機(jī)制。由于DNA的遺傳信息改變導(dǎo)致白血病發(fā)生的危險性增加，它們可引起許多類型的染色體異常，包括染色體斷裂、復(fù)雜重排、染色體部分或全部丟失。由于化學(xué)致癌劑和放射線的作用，使位于染色體可遺傳變異區(qū)的癌基因表達(dá)增加，通過DNA點突變和DNA修飾或通過染色體的重排，從而改變細(xì)胞癌基因調(diào)控，使造血干細(xì)胞染色體斷裂或重排，產(chǎn)生異常的功能蛋白質(zhì)，如ras，myc和c-fms等。許多t-MDS/AML患者存在不平衡染色體改變可使染色體部分或全部丟失，事實證明，在丟失區(qū)可能存在某種抑癌基因。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑所致的t-MDS/AML中常累及21號染色體轉(zhuǎn)錄因子CBFα2(AMlL-1)，此處最易出現(xiàn)易位，并累及8、12、3號染色體。MLL(myeloid-lymphoid leukemia)基因是調(diào)節(jié)果蠅trithorax基因，與人類同源的基因，MLL基因在控制早期造血干細(xì)胞分化上起著重要作用。業(yè)已證實，累及11q23染色體易位有20余種，如VP16誘導(dǎo)帶有MLL基因的t(9;11)易位，產(chǎn)生的新的融合基因直接引起明顯的生長失控和白血病發(fā)生。具體比較見表1。

2.遺傳易感性 通過對高發(fā)白血病傾向的遺傳性疾病研究發(fā)現(xiàn)，這類患者對于紫外線和化學(xué)致癌劑(如烷化劑)的致突變作用十分敏感，這是由于其DNA修復(fù)功能缺陷，如Fanconi貧血，Bloom綜合征及Kostmann粒細(xì)胞缺乏癥。這類疾病易發(fā)生白血病的可能原因是存在某個與白血病遺傳易感性有關(guān)基因雜合子。如Li-Fraumeni綜合征患者帶有p53腫瘤抑癌基因胚胎突變的雜合子，這些患者的白血病發(fā)生率增加。

繼發(fā)性白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

起病較慢，有明顯的原發(fā)病病史和化學(xué)藥物使用和(或)放療史，年齡和性別同原發(fā)病，大多數(shù)患者在診斷時表現(xiàn)為不同程度的骨髓衰竭。

1.一般特點 約70%繼發(fā)于使用烷化劑或放療后，患者有白血病前期的表現(xiàn)，典型的白血病前期階段持續(xù)約11.2個月?；颊哂蟹αΑ⑵＞氲蓉氀嚓P(guān)癥狀，可伴有皮膚淤點、淤斑、鼻出血等出血癥狀，可有發(fā)熱但無明顯感染征象;鬼臼毒素類(VP16或VM26)或其他的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑導(dǎo)致的繼發(fā)性白血病，常無白血病前期階段表現(xiàn)。

2.骨髓衰竭 患者由白血病前期進(jìn)入急性白血病期，常呈現(xiàn)典型的骨髓衰竭表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為病情明顯加重且進(jìn)展迅速，治療效果差，如不積極治療，患者可短期死亡。由于嚴(yán)重的骨髓衰竭，出現(xiàn)貧血、出血以及發(fā)熱感染等癥狀，表現(xiàn)乏力、頭暈、心慌、呼吸困難;皮膚淤點、淤斑、牙齦出血、口腔血泡、鼻出血，血尿、便血少見，嚴(yán)重者可因顱內(nèi)出血迅速死亡;感染常見，可有低熱或高熱，部分患者可有明確的局部感染病灶，還有部分患者無明顯感染部位，感染嚴(yán)重者，可出現(xiàn)感染性休克、敗血癥、膿毒血癥等表現(xiàn)，是繼發(fā)性白血病的常見死亡原因。僅5%患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。

根據(jù)原發(fā)病、用藥史、放射史、職業(yè)接觸史、臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象特點，診斷一般不難。

繼發(fā)性白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象

(1)白血病前期：此期的突出表現(xiàn)為三系無效造血，全血細(xì)胞減少。大多數(shù)患者表現(xiàn)紅細(xì)胞生成減少，血紅蛋白(Hb)和紅細(xì)胞(RBC)計數(shù)下降，MCV增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低，外周血出現(xiàn)橢圓形巨紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，此為繼發(fā)性白血病最早的血液學(xué)變化。MCV增高與霍奇金病(HD)高危發(fā)生繼發(fā)性白血病相關(guān)，MCV增高組比對照組發(fā)生繼發(fā)性白血病早3～4年。75%患者有輕度的中性粒細(xì)胞減少，可有胞質(zhì)顆粒減少和假Pelger-Hǔet異常，可有單核細(xì)胞增多，嗜堿粒細(xì)胞增多。60%患者有血小板減少，可見無顆粒血小板、巨大血小板。

(2)急性白血病期：血紅蛋白、紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞下降，白細(xì)胞數(shù)可增高、正常或降低，可見中性粒細(xì)胞減少，外周血可見原始粒細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞或原始單核細(xì)胞、幼稚單核細(xì)胞，血小板減少明顯及血小板危象。

2.骨髓象

(1)白血病前期：該期的骨髓形態(tài)學(xué)的特征之一是三系細(xì)胞異常增生，以紅系增生更為明顯。其次，難以用FAB分型來診斷t-MDS，若以FAB分型對t-MDS進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分型，診斷為RAEB的患者明顯高于原發(fā)性MDS。1/3～1/2的患者骨髓增生明顯或極度活躍，1/3的患者為增生減低，少數(shù)患者的骨髓增生程度正常;紅系異常增生包括紅細(xì)胞巨幼樣變，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)量增加，偶可見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞為主，原始紅細(xì)胞數(shù)量增加，出現(xiàn)核出芽、核碎裂和雙核紅細(xì)胞，胞質(zhì)染色不均勻，多嗜性或點彩紅細(xì)胞、豪-周小體易見;粒細(xì)胞系可見胞質(zhì)顆粒增多、過少或無，核分葉過少或過多或不分葉出現(xiàn)Pelger-Hǔet樣異常，幼稚粒細(xì)胞比例增加;巨核細(xì)胞系可見小巨核細(xì)胞，巨核細(xì)胞顆粒減少，幼稚巨核細(xì)胞數(shù)量可增加。在此期可出現(xiàn)不同程度的骨髓纖維化。

(2)急性白血病期：骨髓增生程度同t-MDS，三系細(xì)胞出現(xiàn)明顯的病態(tài)造血，原始細(xì)胞增多≥30%，Auer小體很少見，原始粒細(xì)胞增多，為M1、M2，常由烷化劑所致;原始單核細(xì)胞增多，為M4、M5，常由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑所致，前者發(fā)生率多于后者。t-AML常很難利用FAB分型標(biāo)準(zhǔn)分型，常有兩種或兩種以上的形態(tài)學(xué)改變。t-ALL、t-CML、t-APL骨髓象同原發(fā)性白血病改變。

3.細(xì)胞化學(xué)

(1)中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP) NAP陽性率減低，積分降低。

(2)過氧化物酶(POX) t-AML患者該酶陽性率減低，繼發(fā)性白血病為10%，原發(fā)白血病可達(dá)100%。

(3)氯醋酸 AS-D萘酚酯酶20% t-AML的患者該酶陽性，陽性率低于原發(fā)性AML，后者達(dá)47%。

4.染色體檢查 通過染色體G帶染色及姐妹染色體交換等技術(shù)可檢測到。76%～90%繼發(fā)性白血病患者原始細(xì)胞存在克隆性染色體異常，而原發(fā)性AML僅有48%～66%，原發(fā)性MDS為38%～60%。繼發(fā)性白血病的復(fù)合染色體異常為75%，高于原發(fā)性AML(45%)和MDS(25%)。49%的繼發(fā)性白血病患者有異常核型(AA)，36%的患者為正常核型與異常核型嵌合體(AN)，15%的患者為正常核型(NN)。在染色體數(shù)目異常中，常為亞二倍體染色體，超二倍體少見，而原發(fā)性AML多為二倍體或超二倍體，烷化劑使用后的繼發(fā)性白血病多出現(xiàn)復(fù)合染色體異常，最常見為-5/5q-，-7/7q-，繼發(fā)于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑的繼發(fā)性白血病最易累及11q23或2lq22，致染色體易位。繼發(fā)性白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)異常見表2。

5.分子生物學(xué)檢查 染色體易位實質(zhì)是形成特定的融合基因，多累及核結(jié)合因子(CBF)、HOX家族成員、ETS家族成員和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其結(jié)果出現(xiàn)新轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄因子受體，導(dǎo)致異常的分化、增殖和凋亡。t-MDS/AML染色體易位見表3。

6.原始細(xì)胞的體外培養(yǎng) 繼發(fā)性白血病患者的原始細(xì)胞培養(yǎng)示CFU-GM集落生成減少或不生成，而集簇數(shù)目增多，與原發(fā)性白血病患者相似，認(rèn)為白血病前期的髓系集落形成率降低具有診斷和預(yù)后意義，但對臨床治療價值有限。

繼發(fā)性白血病可出現(xiàn)出血、感染、肝脾腫大等。應(yīng)選擇性的做X線、CT、B 超，心電圖、血生化、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等檢查。

繼發(fā)性白血病容易與哪些疾病混淆？

在診斷繼發(fā)性白血病時，還應(yīng)與以下疾病相鑒別。

1.原發(fā)性急性白血病 起病急，通常無明顯的白血病前期表現(xiàn)，貧血、感染、出血及組織器官浸潤，染色體異常少見，初治化療敏感，緩解率高，鑒別要點見表4。

2.原發(fā)性MDS 原發(fā)性MDS通常無原發(fā)病及用藥史和放療史，繼發(fā)性MDS三系增生明顯異常，以RAEB多見，治療效果差。

3.巨幼細(xì)胞性貧血 有時與繼發(fā)性MDS相混淆，但前者骨髓中原始細(xì)胞不增多，幼紅細(xì)胞的PAS染色呈陰性，無繼發(fā)性致白血病因素存在。

繼發(fā)性白血病可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

1.感染、發(fā)熱 主要見于肺部感染，敗血癥、感染中毒性休克。

2.出血 皮膚黏膜出血、腦出血。

繼發(fā)性白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

強(qiáng)烈化療和放療延長了ALL、淋巴瘤、骨髓瘤、睪丸癌、卵巢癌的生存期，輔助化療經(jīng)常用于近期診斷的僅有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者和其他對化療敏感的腫瘤患者的術(shù)前和術(shù)后治療。在這些患者中，大劑量化療或放療后給予造血干細(xì)胞支持治療的應(yīng)用越來越多，治療后生存期延長，因而，繼發(fā)性白血病的發(fā)生率可能會相應(yīng)地增加。這些治療雖然明顯改善了腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量，但對繼發(fā)性白血病發(fā)生的危險性估計應(yīng)成為制定總體治療方案的一部分，對有致白血病作用的治療方案應(yīng)予充分的考慮。當(dāng)治療某一疾病時，若療效相當(dāng)，致白血病弱的藥物應(yīng)取代烷化劑;當(dāng)患者原發(fā)病復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低時，輔助性化療的選擇應(yīng)慎重，盡量不用烷化劑類藥物。有幾種在兒童期已出現(xiàn)基因突變易于發(fā)展為繼發(fā)性白血病的疾病，如唐氏綜合征、先天性免疫缺陷綜合征、范科尼貧血和神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤，烷化劑、亞硝脲類烷化劑、鬼臼毒素類藥物不能應(yīng)用，應(yīng)選用抗代謝藥物。烷化劑在真性紅細(xì)胞增多癥的使用應(yīng)慎重，最好應(yīng)用羥基脲。治療HD時，ABVD更優(yōu)于MOPP，環(huán)磷酰胺比其他烷化劑有更小的致白血病性。

所有的烷化劑和鬼臼毒素類藥物對非惡性疾病的應(yīng)用應(yīng)極為慎重。

繼發(fā)性白血病治療前的注意事項

(一)治療

無論何時診斷t-MDS/AML，治療將是一個非常棘手的問題，盡管新的細(xì)胞生長因子和新的化療藥物使用，治療結(jié)果仍不理想，總的來說，t-MDS/AML總體效果和預(yù)后較原發(fā)性MDS/AML差。Visai等報道根據(jù)患者的不同預(yù)后來選擇治療方案，可將繼發(fā)性白血病的預(yù)后分為三型：①療效好組：M3型伴有t(8;21)或inv(16)染色體異常;②療效中等組：繼發(fā)于ALL治療和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑;③療效差組：伴5號或7號染色體異常和繼發(fā)于MDS者。針對不同的預(yù)后，提出治療方案如下：①預(yù)后好組：采用單純化療;②預(yù)后中等組：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量化療+造血干細(xì)胞移植;③預(yù)后差組：若年齡>65歲，給予支持治療，年齡<65歲，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量化療+支持治療。

1.支持治療 大多數(shù)患者確診時一般情況較差，機(jī)體抵抗力較弱，免疫功能較低，既往反復(fù)的細(xì)胞毒性藥物治療使患者的骨髓造血儲備能力下降，從而對進(jìn)一步的化療或放療的耐受性明顯減低，因此，對于老年患者或有顯著合并癥的患者，支持治療就成為主要的治療方案。

(1)成分輸血：成分輸血的目的是改善臨床癥狀，貧血患者輸注濃縮紅細(xì)胞使其血紅蛋白維持在80g/L以上。但反復(fù)輸注濃縮紅細(xì)胞可使體內(nèi)鐵負(fù)荷過重，甚至導(dǎo)致繼發(fā)性血色病的發(fā)生，最終因器官功能衰竭死亡。因此，對此類患者應(yīng)定期測定血清鐵，運(yùn)鐵蛋白飽和度和鐵蛋白含量。若鐵負(fù)荷過多，應(yīng)給予鐵螯合劑治療，加速體內(nèi)鐵的排泄，減輕對心、肝、胰等重要器官的損害。常用去鐵胺(Deferomamine)治療，1.5g/d，每周治療5天，緩慢皮下注射，直至鐵負(fù)荷降至正常停用。此外，還可使用鐵螯合劑口服。對于血小板持續(xù)減少，PLT<20×109/L伴有出血的患者，給予濃縮血小板懸液輸注，可有效止血，但長期輸注后，易使患者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板相關(guān)抗體，使輸注的血小板迅速破壞，引起血小板無效輸注。目前，建議輸注來自單一供體的血小板濃縮物，因為前者比隨機(jī)多供體的血小板濃縮物能明顯降低同種免疫反應(yīng)的發(fā)生率。

(2)預(yù)防感染：感染是繼發(fā)性白血病患者常見并發(fā)癥，也是致死的主要原因，因此，預(yù)防感染甚為重要。適當(dāng)給予小劑量免疫球蛋白制劑是必要的，常用靜脈免疫球蛋白針劑5～10g/d，用5～10天，盡量減少糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，不采用白細(xì)胞輸注。若發(fā)生感染，則按急性白血病的抗感染策略進(jìn)行治療。

(3)葉酸：因繼發(fā)性白血病常常出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血的形態(tài)學(xué)特征，非葉酸缺乏，補(bǔ)充葉酸是無效的?？捎萌~酸試驗性治療，以鑒別是否有葉酸缺乏。劑量：10mg/次，3次/d，口服，無明顯不良反應(yīng)。

(4)維生素B6：有人試用大劑量的維生素B6，50～200mg/d，分次口服，結(jié)果證明部分患者僅有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，輸血次數(shù)減少，但對病態(tài)造血無影響。

2.誘導(dǎo)分化劑

(1)維A酸：

①異維A酸(13-順式維甲酸)：體外研究證明，13cisRA抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患者的白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化。該藥在繼發(fā)性白血病的初期臨床治療中結(jié)果令人鼓舞，但隨機(jī)研究未能取得較好的反應(yīng)率，認(rèn)為該藥療效不肯定。劑量：2～4mg/(kg·d)或20～125mg/(m2·d)，療程1～11個月，通常口服至少3個月以上。不良反應(yīng)有肝損害(ALT、AST增高，膽紅素增高)，口唇干裂，皮膚過度角化，口腔炎，血清三酰甘油增高等。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，劑量在100mg/m2之內(nèi)可減少不良反應(yīng)。

②維A酸(全反式維甲酸)：維A酸(ATRA)是一種新的維生素A衍生物，對APL及HL-60細(xì)胞系有誘導(dǎo)分化作用，但對絕大多數(shù)繼發(fā)性白血病無效。劑量：20～30mg/d，口服，至少用藥3個月，療程1～9個月。不良反應(yīng)：口干，唇干，皮膚過度角化，關(guān)節(jié)酸痛，肌肉痛，ALT增加，膽紅素升高，劑量過大可出現(xiàn)維A酸綜合征。

(2)維生素D3及其衍生物：通過與細(xì)胞內(nèi)的特異性維生素D3受體(VDR)結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA復(fù)制和翻譯，促進(jìn)異常細(xì)胞分化。用骨化三醇(羅鈣全)治療t-MDS患者，未觀察到臨床反應(yīng)。劑量：2µg/d，口服，連用4～20周。

(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)：LD-阿糖胞苷(Ara-C)的作用機(jī)制是細(xì)胞分化還是細(xì)胞毒作用尚有爭議，目前認(rèn)為兩種作用兼而有之。對繼發(fā)性白血病療效僅有較低的反應(yīng)率(10%～25%)，中位反應(yīng)持續(xù)時間短，通常在3～15個月。一項關(guān)于LD-阿糖胞苷(Ara-C)治療的Meta分析顯示，170名患者中27名(16%)獲得CR，中位反應(yīng)期10.5個月，但未能延長生存期。劑量：10～20mg/(m2·d)，連用21天為一療程，有效可繼續(xù)用，也有主張在緩解后，每月維持4天，維持?jǐn)?shù)月。不良反應(yīng)：骨髓抑制，口腔黏膜炎。

(4)地西他濱(5-氮雜-2,脫氧胞苷)：地西他濱(DAC)能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，降低DNA甲基化，抑制集落生長，誘導(dǎo)異常細(xì)胞分化，體外實驗證明該藥是有細(xì)胞毒作用的，因此，可能同時導(dǎo)致異?？寺〉漠a(chǎn)生。一項研究中43例MDS患者接受地西他濱(DAC)治療，7例為t-MDS患者，總反應(yīng)率為49%，CR率為12%，總體中位生存期為13.3個月。劑量：45mg/(m2·d)，連用3天為1療程，5～7周重復(fù)1療程。不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道癥狀，肝功能損害。

(5)誘導(dǎo)分化劑聯(lián)合應(yīng)用：可使用的方案有：①異維A酸(13cisRA )60mg(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C) 5mg/(m2·d)，每12 h一次，皮下注射;②異維A酸(13cisRA)1mg/(kg·d)+INF-α3×106

U/d+維生素D31μg/d;③維A酸(ATRA) 45mg/(m2·d)，第1～12周+G-CSF 5μg/(kg·d)，第5～12周;④異維A酸(13cisRA) 2mg/(m2·d)+維生素D3 0.75μg/d，連用21天+阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2 每12小時1次，連用15天。

3.刺激骨髓造血藥物

(1)雄激素：睪酮刺激紅細(xì)胞生成的作用機(jī)制是驅(qū)使G0期的CFU-S進(jìn)入增殖周期，加強(qiáng)了干細(xì)胞增殖與分化的作用，刺激紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生。以達(dá)那唑(Danazol)研究較多，劑量為600mg/d，分次口服，治療時間至少在3個月以上，絕大多數(shù)病例顯示無效。不良反應(yīng)：肝功能損害。

(2)腎上腺皮質(zhì)激素：文獻(xiàn)報道用大劑量甲潑尼龍治療t-MDS，1g/d，連用3天，結(jié)果無效，部分患者可誘發(fā)感染。

4.細(xì)胞因子 隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展。越來越多造血因子可通過基因工程的方法大批量生產(chǎn)并進(jìn)入臨床應(yīng)用。從理論上講，造血因子可加速骨髓中殘存的正常祖細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)MDS細(xì)胞分化使之轉(zhuǎn)為正常的造血細(xì)胞，促進(jìn)強(qiáng)烈化療后患者造血功能的恢復(fù)，改善患者全血細(xì)胞減少，但治療結(jié)果顯示，三系細(xì)胞恢復(fù)罕見，且不能清除異?？寺?。目前已應(yīng)用的細(xì)胞因子有以下幾種。

(1)紅細(xì)胞生成素(EPO)：EPO體外試驗可促進(jìn)MDS患者紅系祖細(xì)胞的增殖，呈劑量依賴性，在100U/ml最強(qiáng)。EPO水平低于500U/ml的患者若接受rhEPO治療，將有10%～20%患者貧血改善;若聯(lián)合G-CSF治療，則大多數(shù)患者紅細(xì)胞計數(shù)改善，但不影響無病生存期。劑量：50～100μg/kg，3～5次/周，至少用藥12周以上。不良反應(yīng)：水鈉潴留，高血壓等。

(2)粒/粒-單核細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF/莫拉司亭(GM-CSF))：大部分繼發(fā)性白血病患者CFU-GM減低，體外試驗證明，G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)促進(jìn)大多數(shù)繼發(fā)性白血病患者的粒單祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能，且能抑制惡性克隆增生，但有時可使原始細(xì)胞數(shù)量增加。劑量為120μg/(m2·d)，皮下注射持續(xù)2周，間歇2周;也可從小劑量開始，0.1μg/(kg·d)，皮下注射，每2周增加劑量1次，逐漸增至3μg/(kg·d)，連用6～8周。不良反應(yīng)為肌肉、關(guān)節(jié)疼痛和毛細(xì)血管漏出綜合征，包括水腫、心包積液、胸腔積液等，少數(shù)有過敏現(xiàn)象，如顏面潮紅、心動過速、呼吸困難、寒戰(zhàn)，甚至?xí)炟?，也有極少數(shù)出現(xiàn)骨髓纖維化。

(3)白細(xì)胞介素3(IL-3)：IL-3能刺激造血干細(xì)胞增殖，在不同程度上促進(jìn)紅系、粒單系、巨核系及淋巴系祖細(xì)胞增殖，尤其對巨核細(xì)胞有較大作用。劑量為250～500g/(m2·d)，皮下注射，15天為1療程。不良反應(yīng)：發(fā)熱，頭痛，骨痛及頸項疼痛等。

(4)干擾素(IFN)：干擾素α和干擾素γ均試用于繼發(fā)性白血病，目前沒有觀察到明顯的作用，理論講干擾素可刺激原始粒細(xì)胞的成熟及向單核細(xì)胞分化，使細(xì)胞內(nèi)癌基因c-myc表達(dá)下降，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的惡性表型。劑量為(2～5)×106U/(m2·d)至少應(yīng)用6個月以上，最好長期用藥。不良反應(yīng)為發(fā)熱、流感樣癥狀、血小板減少等。

5.聯(lián)合化療 文獻(xiàn)報道強(qiáng)烈聯(lián)合化療治療繼發(fā)性白血病比LD-阿糖胞苷(Ara-C)和5-Aza有更高的CR率，644例患者采用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療方案，182例(28%)達(dá)到CR。在一系列小樣本研究中，已取得了30%～70%CR率。在誘導(dǎo)緩解階段，這些方案伴隨著明顯化療不良反應(yīng)的發(fā)生和15%～30%的死亡率。年輕的患者和預(yù)后好的患者有較高的CR率和較長的持續(xù)CR時間。Kantrjian報道63例MDS采用不同強(qiáng)烈化療方案，其CR率為64%，誘導(dǎo)緩解期死亡率為19%，中位CR時間為10個月，2年的無病生存率為25%，其中有13例為t-MDS，其CR率低于原發(fā)性MDS(31%對68%)，而且5和7號染色體異常的患者對化療反應(yīng)性差。

繼發(fā)性白血病化療的結(jié)果取決于原發(fā)的腫瘤、預(yù)先存在MDS、染色體異常、年齡和機(jī)體狀態(tài)。許多報道顯示大劑量阿糖胞苷(Ara-C)(HD-阿糖胞苷(Ara-C))有高的CR率，但持續(xù)緩解期短。HD-阿糖胞苷(Ara-)C或ID-阿糖胞苷(Ara-C)分別聯(lián)合卡鉑、去甲氧柔紅霉素和依托泊苷的強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療結(jié)果見表5。

6.造血干細(xì)胞移植(HSCT) 異基因骨髓移植(Allo-BMT)是繼發(fā)性白血病患者獲得長期存活的惟一希望。文獻(xiàn)報道，患者年齡<60歲，有HLA配型相合的供體可考慮Allo-BMT，年輕患者可考慮無關(guān)供體異基骨髓移植和單倍體親緣間骨髓移植。資料顯示，它們治療效果與原發(fā)性MDS/AML無差異。相反，另一組資料比較了原發(fā)性MDS/AML與繼發(fā)性白血病的Allo-HSCF移植后5年DFS為34.5%和7.8%，復(fù)發(fā)率24%和43%，無復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率(NRM)為41.9%和49%，認(rèn)為繼發(fā)性白血病的結(jié)果比原發(fā)性MDS/AML差，其主要原因是：NRM。最近，羅馬會議上報道89例患者接受HSCT移植，81例患者死亡，28例死于復(fù)發(fā)，18例死于感染，17例死于器官功能衰竭，7例死于GVHD，4例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，4例原因不明，3例死于繼發(fā)性腫瘤，Kaplan-meier復(fù)發(fā)率在3.1年達(dá)28.6%，Kaplan-meier生存率在6.4年處于平臺期達(dá)12%。自體骨髓移植(ABMT)應(yīng)用仍存在著體外凈化和移植后復(fù)發(fā)率較高的問題。自體外周血干細(xì)胞移植(APB-SCT)發(fā)展較快，將骨髓中造血干細(xì)胞動員到外周血中，以采集到足夠數(shù)量的外周血造血干細(xì)胞(PBSC)，以保證移植后造血恢復(fù)。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有HLA配型相合的供者的年輕患者應(yīng)首先考慮異基因骨髓移植。繼發(fā)性白血病骨髓移植結(jié)果見表6。

(二)預(yù)后

t-MDS預(yù)后并不比t-AML好，因為50%以上t-MDS很快轉(zhuǎn)變?yōu)閠-AML，因此，繼發(fā)性白血病預(yù)后極差，自然病程3～6個月。經(jīng)現(xiàn)代治療，疾病可部分緩解，但緩解持續(xù)時間短，無病生存亦短。預(yù)后因素有：①年齡：年齡越大越差。②亞型：M3及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起的M4、M5預(yù)后好。③染色體核型：t(8;21)或inv(16)染色體好，而-5、-7或5q-、7q-者差。④原發(fā)疾?。豪^發(fā)于兒童ALL的預(yù)后相對較好，而繼發(fā)于MDS則預(yù)后差。