1922年，首先由Stevens和Johnson對(duì)史-約綜合征即“Stevens-Johnson綜合征”進(jìn)行了詳細(xì)地描述。該綜合征是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變。

史-約綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如全身用藥、局部用藥、感染、惡性腫瘤和膠原血管性疾病等。

(二)發(fā)病機(jī)制

在Stevens-Johnson綜合征中，引起免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)因素尚不明確。雖然藥物在Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生中起著重要作用，但其臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)研究并不支持它是一種速發(fā)型超敏反應(yīng)。感染因素在其發(fā)病機(jī)制中的作用也尚未確定。

Stevens-Johnson綜合征的急性期，可出現(xiàn)OKT4 細(xì)胞的大量刪除現(xiàn)象。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征皮膚的主要浸潤(rùn)細(xì)胞就是OKT4亞群。Langerhans細(xì)胞也可能起到抗原遞呈細(xì)胞的作用或者是產(chǎn)生某些淋巴因子，而這些淋巴因子趨化T輔助細(xì)胞進(jìn)入這些部位。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者水皰內(nèi)液體中的CD8淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加。這些淋巴細(xì)胞缺乏CD45RA而具有高水平CD29，這表明它們是致敏性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可能是重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞。IFN-γ1b可能具有促進(jìn)多形性紅斑形成的作用，針對(duì)抗原刺激而產(chǎn)生的IFN-γ可以促進(jìn)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，而這些細(xì)胞黏附分子能夠使殺傷性T細(xì)胞與表皮細(xì)胞相結(jié)合。

毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者的HLA-B12的陽(yáng)性率明顯增高。在磺胺類藥物相關(guān)性毒性表皮壞死溶解患者，HIA-B12、HLA-DR7和HLA-A29的出現(xiàn)率顯著上升。目前還難以確定毒性表皮壞死溶解是否與遺傳因素有關(guān)系。

史-約綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的臨床表現(xiàn)多種多樣，但一名患者只有一種表現(xiàn)。局部病變的直徑常

史-約綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.可行HLA-B12、HLA-DR7、HLA-A29相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查，以資與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相鑒別。

2.眼部的組織病理學(xué)改變 多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征患者急性期眼部可出現(xiàn)非特異性的炎癥反應(yīng)。同時(shí)可發(fā)生廣泛的小動(dòng)脈和小靜脈壞死，伴有膠原的纖維素樣變性。在疾病的慢性期，角膜、結(jié)膜和眼瞼的瘢痕化比較明顯。Stevens-Johnson綜合征的結(jié)膜活檢發(fā)現(xiàn)存在杯狀細(xì)胞缺失的現(xiàn)象。在Stevens-Johnson綜合征的急性期是以非特異性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的，可累及結(jié)膜的上皮下層。在上皮下的微血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在循環(huán)免疫復(fù)合物。在Stevens-Johnson綜合征時(shí)可有基底部上皮細(xì)胞的增殖，而且結(jié)膜細(xì)胞增殖的程度與疾病的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系。

3.皮膚的病理學(xué)改變 多形性紅斑可發(fā)生表皮與基底膜分離的現(xiàn)象，也可有內(nèi)皮水腫、淋巴細(xì)胞-組織細(xì)胞的血管周圍浸潤(rùn)出現(xiàn)。在藥物關(guān)聯(lián)性Stevens-Johnson綜合征還可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞的增加。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的病理學(xué)改變相似。真皮血管可出現(xiàn)明顯的內(nèi)皮水腫現(xiàn)象。最先出現(xiàn)的改變是真皮表皮接合部的空泡樣改變，并可進(jìn)一步發(fā)展成真皮表皮分離和表皮下水皰形成。真皮層的主要炎癥細(xì)胞能夠誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞亞群。免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積并不顯著。

無(wú)特殊輔助檢查。

史-約綜合征容易與哪些疾病混淆？

1.急性眼-皮膚病變 葡萄球菌感染燙傷綜合征容易與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相混淆。由于這兩種疾病的治療及預(yù)后有明顯區(qū)別，所以其鑒別診斷就非常重要。葡萄球菌感染燙傷綜合征常發(fā)生在兒童。臨床上這種患者的皮膚壓痛明顯而全身毒性癥狀不明顯。葡萄球菌感染燙傷綜合征患者的表皮能夠迅速再生，并恢復(fù)其屏障功能。未發(fā)現(xiàn)有黏膜損傷，且表皮的剝脫僅限于表層。該疾病的起因是由于葡萄球菌釋放某種毒素，而這種毒素能夠引起表皮的損害。對(duì)于葡萄球菌感染燙傷綜合征，可以使用適當(dāng)?shù)目股貋?lái)治療。

毒性表皮壞死溶解Stevens-Johnson綜合征還要與中毒性休克、川崎病、Leiner病和繼發(fā)于其他疾病的紅皮病相鑒別。另外還要注意熱燒傷或中毒所引起的接觸性皮炎。

2.慢性眼部病變 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與瘢痕性類天皰瘡非常相似。瘢痕性類天皰瘡患者的瞼球粘連比較常見(jiàn)，而Stevens-Johnson綜合征則比較少見(jiàn)。在毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的慢性期，典型皮膚病變有助于其診斷。在Stevens-Johnson綜合征，眼部黏膜可出現(xiàn)與瘢痕性類天皰瘡相似的慢性瘢痕，而且其持續(xù)的最長(zhǎng)時(shí)間可達(dá)31年。瘢痕性類天皰瘡患者的黏膜活檢可發(fā)現(xiàn)基底膜的線狀免疫沉著物。

慢性眼部病變的鑒別診斷還包括由細(xì)菌、藥物、變應(yīng)原、化學(xué)燒傷、維生素A缺乏等引起的慢性角結(jié)膜炎和沙眼等。仔細(xì)詢問(wèn)病史有助于與Stevens-Johnson綜合征的鑒別診斷。

史-約綜合征可以并發(fā)哪些疾?。?

可以并發(fā)嚴(yán)重的前葡萄膜炎、角膜潰瘍、瞼內(nèi)翻、瞼球粘連、角膜血管化和淚膜不穩(wěn)定等。

史-約綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

無(wú)特殊有效的預(yù)防手段。

史-約綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.全身性治療 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的治療比較困難。這種患者的病變較嚴(yán)重且需要特殊的護(hù)理和藥物治療，特別關(guān)鍵的是對(duì)體液平衡、呼吸功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的監(jiān)護(hù)和病變部位的細(xì)致護(hù)理。這種患者應(yīng)當(dāng)送到重癥監(jiān)護(hù)病房治療。維持患者的體液平衡也是至關(guān)重要的。

50%以上的毒性表皮壞死溶解患者死于膿毒血癥，因此炎癥的控制是十分關(guān)鍵的。一般認(rèn)為對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性的膿毒血癥患者應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果選擇抗生素。局部的脫落皮膚可使用硝酸銀溶液濕敷。生物性覆蓋物如尸體皮膚、豬皮、羊膜在局部的遮蓋能夠起到減輕疼痛、預(yù)防感染的作用。

糖皮質(zhì)激素在Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應(yīng)用，目前尚有爭(zhēng)議。某些研究結(jié)果表明，高劑量的糖皮質(zhì)激素可能會(huì)改善壞死溶解，并促進(jìn)患者的痊愈。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量可達(dá)：潑尼松40mg/d或甲潑尼龍750mg/d。由于缺乏糖皮質(zhì)激素療效的確切證據(jù)，所以另外一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)皮膚病變嚴(yán)重的病例不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，而且糖皮質(zhì)激素并不能影響患者的預(yù)后。某些患者甚至在使用糖皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)病情惡化的現(xiàn)象。

Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的病程變化較大，因此也使得糖皮質(zhì)激素的使用更加困難。由于激素應(yīng)用存在各種并發(fā)癥如感染、胃腸道出血、創(chuàng)口愈合不良、病程延長(zhǎng)和膿毒敗血癥，所以糖皮質(zhì)激素在重癥Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應(yīng)用要具體情況具體分析。

2.眼部治療 在Stevens-Johnson綜合征的急性期，應(yīng)保持眼部清潔。這包括結(jié)膜囊的頻繁平衡鹽液沖洗和預(yù)防性的抗生素使用。另外，人工淚液的頻繁點(diǎn)眼也有利于維持角膜上皮的完整性。對(duì)Stevens-Johnson綜合征引起的前葡萄膜炎可考慮使用環(huán)磷酰胺。

局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的意義目前尚未確定，常在出現(xiàn)繼發(fā)感染時(shí)應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能會(huì)減輕瞼球粘連，能夠起到減輕炎癥的作用。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)慎重并密切觀察其并發(fā)癥的發(fā)生。如果出現(xiàn)角膜炎癥，應(yīng)進(jìn)行病原體培養(yǎng)并選用有效的抗生素。局部應(yīng)用環(huán)孢素的療效尚未確定。

如果出現(xiàn)角膜穿孔，可考慮進(jìn)行板層角膜移植或穿透性角膜移植。在急性期，也可以使用結(jié)膜瓣來(lái)覆蓋眼表面。并可嘗試進(jìn)行瞼球粘連的分離，但瞼球粘連容易反復(fù)發(fā)生?？梢允褂肧aran繃帶或瞼球粘連環(huán)與繃帶式角膜接觸鏡聯(lián)合應(yīng)用來(lái)預(yù)防瞼球粘連。另外，還可以使用塑料繃帶?？墒褂萌焓娇p合將Saran繃帶固定于結(jié)膜穹隆部。塑料繃帶可一直使用到急性期結(jié)束，其在小兒的耐受性要高于瞼球粘連環(huán)和繃帶式角膜接觸鏡。

3.慢性眼部疾病的治療 慢性Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的處理比較困難，而倒睫更加難以處理。醫(yī)生可通過(guò)拔除、冷凍、氬激光、電解、瞼板切開(kāi)術(shù)來(lái)破壞睫毛。瞼緣的-20℃～-30℃冷凍能夠破壞80%以上的睫毛。醫(yī)生可以將探頭放置在瞼緣后2～3mm的結(jié)膜部位，組織達(dá)到適宜溫度所需要的時(shí)間為40～60s。兩次冷凍之間應(yīng)該間隔一段時(shí)間的解凍期。

瘢痕性瞼內(nèi)翻和結(jié)膜的表皮化能夠?qū)е陆悄な軗p。為矯正瞼內(nèi)翻，可行內(nèi)翻矯正聯(lián)合黏膜移植。慢性期可能會(huì)出現(xiàn)鼻淚管阻塞、淚道阻塞和淚道狹窄，而有時(shí)這些可阻止干眼癥的出現(xiàn)而不需要糾正。有時(shí)還可出現(xiàn)淚囊炎或淚溢現(xiàn)象，這時(shí)需要進(jìn)行硅膠管淚道插入和淚囊鼻腔吻合術(shù)。

Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者在結(jié)膜瘢痕和淚小管瘢痕后發(fā)生干燥性角膜結(jié)膜炎時(shí)，可使用適當(dāng)?shù)娜斯I液來(lái)處理。醫(yī)生可選用不含防腐劑的甲基纖維素制劑點(diǎn)眼，因?yàn)榉栏瘎┛赡軙?huì)加重某些患者的干眼癥。

局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有助于控制炎癥、預(yù)防進(jìn)一步的瞼球粘連。某些黏膜溶解劑如N-乙酰半胱氨酸能夠抑制黏液絲形成和異常的黏液分泌。另外，外側(cè)和內(nèi)側(cè)瞼緣縫合術(shù)能夠通過(guò)減少有效的眼表蒸發(fā)面積來(lái)改善眼部癥狀。繃帶式角膜接觸鏡有助于保護(hù)角膜，預(yù)防永久性角膜上皮缺損。由于這些患者的眼表?xiàng)l件差、黏蛋白分泌減少，所以醫(yī)生應(yīng)密切觀察其有無(wú)接觸鏡緊貼綜合征(tight lens syndrome)的出現(xiàn)?？噹浇悄そ佑|鏡容易引起感染性角膜炎。

局部及全身性應(yīng)用的維生素A能夠改善Stevens-Johnson綜合征兒童患者的眼表面狀況，從而具有一定的治療作用。在局部應(yīng)用維生素A類物質(zhì)(retinoid)后患者可出現(xiàn)癥狀減輕、視力提高，孟加拉紅染色、Schirmer試驗(yàn)和鱗狀化生都會(huì)有所改變。可局部應(yīng)用0.01%～0.05%的維生素A眼膏2次/d涂眼。維生素A的應(yīng)用可增加眼部感染和瞼緣炎的發(fā)生，為減少其副作用可逐漸減少用量。

在處理由Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解引起的永久性角膜上皮功能障礙患者時(shí)，可行角膜上皮成形術(shù)。將受體角膜行淺層切除后，將供體的角膜植片放置在同一位置。這時(shí)，角膜上皮細(xì)胞就可以延伸并覆蓋受體的角膜和結(jié)膜。

一旦上皮生長(zhǎng)穩(wěn)定后，就可以進(jìn)行Ⅱ期角膜移植以提高視力和去除角膜基質(zhì)瘢痕。這些患者的主要術(shù)后并發(fā)癥包括藥物性角膜上皮損傷、倒睫和黏蛋白缺乏。

對(duì)那些角膜上皮愈合不良的Stevens-Johnson綜合征患者，可考慮試用人工角膜。人工角膜的主要并發(fā)癥包括眼瞼蜂窩織炎、人工角膜脫出、房水滲漏、人工角膜后膜、眼內(nèi)炎和進(jìn)行性青光眼等，在選擇該治療方案時(shí)應(yīng)全面考慮其利弊。

(二)預(yù)后

Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解對(duì)全身的損害較大，其并發(fā)癥可能會(huì)終生存在。Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的預(yù)后與早期的嚴(yán)重程度關(guān)系密切。為進(jìn)一步減輕該病對(duì)視力的損害，最重要的是防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。為改善其預(yù)后，在皮膚病變?cè)缙趯?duì)眼部進(jìn)行詳細(xì)的檢查是非常必要的。同時(shí)，要考慮到其嚴(yán)重的并發(fā)癥，如倒睫、角膜上皮疾患和繼發(fā)性感染。角膜上皮成形術(shù)、瞼緣縫合術(shù)、無(wú)防腐劑人工淚液和矯正倒睫都可能有助于改善該綜合征的預(yù)后。