尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPD)又稱鞘磷脂沉積病，屬先天性糖脂代謝性疾病。其特點(diǎn)是全身單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞，臨床以肝、脾腫大和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要特點(diǎn)。

小兒尼曼-皮克病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病征為先天性糖脂代謝異常性疾病，其特點(diǎn)是全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病征是一種常染色體隱性遺傳性疾病，約1/3病例有明顯家族史。由于神經(jīng)鞘磷脂缺乏致神經(jīng)鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調(diào)，引起類脂質(zhì)在體內(nèi)過多沉積，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，出現(xiàn)肝、脾大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變。神經(jīng)鞘磷脂是由N-?；醢贝寂c1個(gè)分子的磷酸膽堿在C1部位連接而成。神經(jīng)鞘磷脂酶來源于各種細(xì)胞膜和紅細(xì)胞基質(zhì)等，在細(xì)胞代謝衰老過程中被巨噬細(xì)胞吞噬后，經(jīng)神經(jīng)鞘磷脂酶將其水解成N-酰基鞘氨醇和磷酸膽堿，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下。本癥分成 6型，兒童期以A、B、C三型為主。

A型及B型是由于ASM基因突變?cè)斐葾SM活性減低，在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)貯積了鞘磷脂及其他脂質(zhì)。ASM基固定位于11p15.1～p15.4，已發(fā)現(xiàn)了12種突變型。

鞘磷脂神經(jīng)酰胺+磷酸膽堿

而C型則為細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積了未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。在患者肝、脾組織中貯積物除未脂化的膽固醇外還有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而腦組織中貯積物只有糖脂。白細(xì)胞中ASM活性正常，僅在經(jīng)培養(yǎng)的細(xì)胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，說明為繼發(fā)于溶酶體中膽固醇的貯積。許多組織中可見到泡沫樣細(xì)胞及海藍(lán)組織細(xì)胞。這些細(xì)胞并不是C型的特異細(xì)胞，在一些無臟器腫大的病例中可沒有。在皮膚及結(jié)膜活檢可見到特異的包涵體。

小兒尼曼-皮克病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.A型 在出生6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝脾大，繼之很快進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。早期神經(jīng)系表現(xiàn)為肌張力低及肌無力，反映在喂養(yǎng)困難、淋巴結(jié)病及肺浸潤。皮膚呈黃棕色、驚厥。半數(shù)患兒眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑。常有生長發(fā)育遲緩、呼吸道合并癥。多于2～3歲死亡。酸性鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。

2.B型 最常見。病情較A型輕，在兒童早期有肝脾大，腹部膨隆。重癥患者肝受累可導(dǎo)致肝硬化，門脈高壓及腹水。脾大可發(fā)展為脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少，應(yīng)做部分或全脾切除術(shù)。輕癥患者的脾大可到成人才被發(fā)現(xiàn)。在患者的X光胸片可見到彌漫性網(wǎng)狀后結(jié)節(jié)狀浸潤，重癥患者可導(dǎo)致慢性肺疾病，肺心病。多數(shù)患者無神經(jīng)系受累，智力正常，也有個(gè)別報(bào)道有智力低下，壽命可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常值的5%～10%。

3.C型 臨床表現(xiàn)多樣化。典型的表現(xiàn)為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系退化(進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經(jīng)系腦干受累的標(biāo)志，是有特征的體征?；純涸谏嫌變簣@及小學(xué)時(shí)表現(xiàn)行為異常，常被認(rèn)為笨，逐漸癡呆。構(gòu)音障礙，語言困難，流口水。張力障礙首先表現(xiàn)在走路或跑步時(shí)手足的姿勢(shì)異常，易摔跤，逐漸變?yōu)槿硇?，常伴有驚厥。青春期可發(fā)生精神障礙。

4.其他變異型 致死性新生兒肝病，肝功能衰竭。嬰兒早期進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害，伴有或無肝受累。成人伴有精神病或進(jìn)行性癡呆。

診斷依據(jù)：

1.肝脾腫大。

2.有或無神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底櫻桃紅斑。

3.外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿有空泡。

4.骨髓可找到泡沫細(xì)胞。

5.X線肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤。

6.有條件可作神經(jīng)鞘磷脂酶活性測定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結(jié)活檢證實(shí)。

小兒尼曼-皮克病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 血紅蛋白正常或具有輕度貧血;脾亢明顯時(shí)白細(xì)胞減少。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞常顯示特征性空泡，約8～10個(gè)，具有診斷價(jià)值(圖1)。電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。血小板數(shù)正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時(shí)可減少?；颊甙准?xì)胞缺乏神經(jīng)磷脂酶活性。

2.骨髓象 含有典型的尼曼-匹克細(xì)胞，常稱泡沫細(xì)胞，該細(xì)胞直徑20～100μm;核較小，圓形或卵圓形，一般為單個(gè)，也可有雙核;胞漿豐富，充滿圓滴狀透明小泡，類似桑葚狀或泡沫狀。電鏡下顯示小泡周圍有部分膜層結(jié)構(gòu)環(huán)繞。用位相顯微鏡對(duì)未染色標(biāo)本作檢查，可顯示細(xì)胞胞漿內(nèi)呈小泡狀，與戈謝細(xì)胞不同。在偏光下觀察，小泡呈雙折射性;在紫外線下熒光呈綠黃色。生化特點(diǎn)PAS反應(yīng)弱陽性，胞漿內(nèi)的小泡壁呈陽性，小泡中心陰性;酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶、蘇丹黑均呈陰性反應(yīng)。

3.血生化檢查 膽固醇、總脂可升高，SGPT輕度升高。

4.尿液檢查 排泄神經(jīng)鞘磷脂量明顯增加。

5.肝、脾和淋巴結(jié)活檢 均有成堆、成片或彌漫性神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞浸潤。

6.鞘磷脂酶活性測定 白細(xì)胞或培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對(duì)診斷最為可靠。

1.X線檢查 無特征性X線表現(xiàn)，在長期存活病例，由于充脂性組織細(xì)胞在骨骼內(nèi)大量增殖可表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、髓腔增寬、骨皮質(zhì)變薄，甚至長骨可出現(xiàn)局灶性破壞區(qū)，但無骨骼膨大畸形改變。

嬰兒期以后肺泡受充脂性組織細(xì)胞浸潤，肺部可見類似組織細(xì)胞增生X癥的表現(xiàn)，肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤?？傊疅o特異性，僅提供輔助診斷的依據(jù)。

2.B超檢查 可見肝、脾、淋巴結(jié)腫大。

3.腦電圖 有異常腦波。

4.眼底檢查 可見櫻桃紅斑。

小兒尼曼-皮克病容易與哪些疾病混淆？

1.戈謝病嬰兒型 以肝大為主，肌張力亢進(jìn)，痙攣，無眼底櫻桃紅斑，淋巴細(xì)胞胞漿無空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細(xì)胞。

2.Wolman病 無眼底櫻桃紅斑，X線腹部平片可見雙腎上腺腫大，外形不變，有彌漫性點(diǎn)狀鈣化陰影。淋巴細(xì)胞胞漿有空泡。

3.GM神經(jīng)節(jié)苷酶脂?、裥?出生即有容貌特征，前額高、鼻梁低、皮膚粗，50%病例有眼底櫻桃紅斑和淋巴細(xì)胞胞漿有空泡。X線可見多發(fā)性骨發(fā)育不全，特別是椎骨。

4.Hurler病(黏多糖Ⅰ型) 肝脾大，智力差，淋巴細(xì)胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細(xì)胞等似NPD。心臟缺損，多發(fā)性骨發(fā)育不全，無肺浸潤。尿黏多糖排出增多，中性粒細(xì)胞有特殊顆粒。6月后外形，骨骼變化明顯，視力減退，角膜混濁。

小兒尼曼-皮克病可以并發(fā)哪些疾??？

肝脾淋巴結(jié)腫大及慢性肺疾病，肺心病，驚厥，生長發(fā)育遲緩，可導(dǎo)致肝硬化，肝功能衰竭，發(fā)生門脈高壓及腹水，發(fā)展為脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆，伴有反復(fù)肺部感染，青春期可發(fā)生精神障礙。

小兒尼曼-皮克病應(yīng)該如何預(yù)防？

同遺傳病預(yù)防措施，避免近親婚配，做好遺傳性疾病的咨詢工作。測定皮膚成纖維細(xì)胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養(yǎng)羊水細(xì)胞酶活性檢測可供做A、B型的產(chǎn)前診斷。

小兒尼曼-皮克病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

目前尚無有效治療方法?；蛑亟M酶替代治療A、B型患兒正在研究中。C型患兒可試用二甲基亞砜。以對(duì)癥治療為主，加強(qiáng)營養(yǎng)。

1.抗氧化劑 維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。

2.脾切除 適于非神經(jīng)型、有脾功能亢進(jìn)者。

3.胚胎肝移植 已有成功的報(bào)道。

(二)預(yù)后

本病征預(yù)后不良，多于2歲內(nèi)死亡，A型或C型于發(fā)病后4年內(nèi)死亡，B型與成人非神經(jīng)型皆無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智能正常，可活至成年。C型及新斯科夏型大多死于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變或繼發(fā)呼吸道感染。