囊性肺纖維化(cystic pulmonary fibrosis，CPF或CF)是一種具有家族常染色體隱性遺傳性的先天性疾病。在北美洲白人中最常見，每2500人中大約有1人受累，25人中有1人為攜帶者，其他人種則極少見。作為一種外分泌腺的病變，胃腸道和呼吸道常累及。其診斷依據(jù)是汗液中NaCl含量增高，反映外分泌腺的功能異常。由于Na 和Cl-的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，胰管和某一其他外分泌腺的管道充滿了黏液，從而導(dǎo)致梗阻。由于支氣管中的黏液增多，可使支氣管阻塞，使某些細(xì)菌(如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等)易于生長(zhǎng)繁殖，進(jìn)一步引起肺、支氣管的反復(fù)感染，繼之引起囊性肺纖維化，嚴(yán)重?fù)p害肺功能，隨著肺部疾病及肺功能損害的加重，進(jìn)一步導(dǎo)致右心肥大，心力衰竭。由于胰酶的缺乏，也可引起消化不良及發(fā)育障礙等臨床表現(xiàn)。本病如果能得到早期診斷和合理的綜合治療，多數(shù)病人可能成活到20多歲或更長(zhǎng)。有關(guān)各種詳細(xì)治療方法的研究，目前正在進(jìn)行中。

肺囊性纖維化是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

研究認(rèn)為CF的發(fā)生與跨膜調(diào)節(jié)因子基因(CFTR)突變而直接導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染有關(guān)(圖1)。銅綠假單胞菌感染的直接后果是導(dǎo)致氣道黏液梗阻和進(jìn)行性肺組織壞死。

(二)發(fā)病機(jī)制

囊性肺纖維化(CF)是一種常染色體隱性遺傳性的先天性外分泌腺疾病，是呼吸道和胃腸道最易受累的器官。目前對(duì)CF發(fā)病機(jī)制的研究已在分子水平。研究結(jié)果顯示其特異性為15%的患者胰腺功能足夠，屬功能足夠型。另一些患者胰腺功能不足，屬功能不足型。美國(guó)和加拿大科學(xué)家認(rèn)為CF的基因是第1個(gè)僅僅根據(jù)結(jié)合分析決定其位點(diǎn)而被克隆的基因(位點(diǎn)基因)，研究還顯示CF基因定位于第7號(hào)染色體，CF基因旁邊，圍繞1個(gè)約150萬堿基對(duì)的區(qū)域，由于“染色體跳動(dòng)”和“染色體移動(dòng)”技術(shù)的結(jié)合，克隆了1個(gè)500kb的DNA，其中約有256kb是CF基因，該基因的一部分用來作為1個(gè)來自汗腺導(dǎo)管細(xì)胞的mRNA的cDNA文庫(kù)的探針，從而得到證實(shí)。這些細(xì)胞表現(xiàn)了CF患者鹽轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺失，找到了陽性的克隆，并對(duì)cDNA進(jìn)行了測(cè)序，這個(gè)cDNA長(zhǎng)度約6000bp，包含1個(gè)開放的閱讀區(qū)與編碼的1個(gè)蛋白一致，進(jìn)一步的研究對(duì)正常人和患者的cDNA序列比較，揭示了1個(gè)有趣的突變，3個(gè)堿基的缺少，導(dǎo)致基因蛋白產(chǎn)物，508位1個(gè)苯丙氨酸堿基(CF508)的缺少，這種突變僅在CF患者中可見，正常人從未見到。

病理改變：由于外分泌腺的功能異常，使呼吸道分泌物增多而且黏稠，加上纖毛清除功能的損害，導(dǎo)致支氣管黏液堵塞，隨之產(chǎn)生繼發(fā)感染。一般情況下，患者出生時(shí)并無呼吸道病變發(fā)現(xiàn)疾病早期出現(xiàn)支氣管腺體肥大，杯狀細(xì)胞變性，以后支氣管黏液腺分泌出黏稠的分泌物，使黏膜纖毛上皮活動(dòng)受到抑制，黏液引流不暢、導(dǎo)致支氣管堵塞，繼發(fā)化膿性支氣管炎、肺部炎癥。如肺部感染反復(fù)發(fā)生，可進(jìn)一步引起肺不張、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張，尤其是囊性支氣管擴(kuò)張，肺部廣泛性纖維化及阻塞性肺氣腫。后期發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，肺源性心臟病，心力衰竭等。本病開始多發(fā)生于右上葉支氣管，常侵犯亞段支氣管及細(xì)支氣管，這兩部位的支氣管擴(kuò)張，是本病的特點(diǎn)。鏡下可見囊性支氣管擴(kuò)張，腺體導(dǎo)管擴(kuò)張及分泌亢進(jìn)，支氣管壁炎性腫脹，漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。胰腺病變?cè)缙谟邢俟軘U(kuò)張，上皮細(xì)胞變平，以后引起胰腺退變和纖維化，最后可誘發(fā)糖尿病。肝臟病變和胰腺相似，早期可見膽管擴(kuò)張、增生，少數(shù)發(fā)展為門脈性肝硬化，汗腺結(jié)構(gòu)和汗液黏稠度正常，但汗液中Na 、K 、Cl-濃度增高也是本病特點(diǎn)。大約有10%患兒由于胃腸道外分泌腺異?？芍绿ゼS性腸梗阻。

肺囊性纖維化有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

典型的臨床表現(xiàn)是患兒有反復(fù)呼吸道及肺部感染，并且有胰外分泌腺不足的表現(xiàn)，如大量脂肪便。臨床上又可以有不同類型，它反應(yīng)囊性肺纖維化在分子水平上的特異性。15%的患兒殘存胰腺功能足夠，分類為胰腺功能足夠型，這些患兒的情況好于殘存胰腺功能不足型。如果其他家屬受累，必須獲得該患者的家族史，有時(shí)嬰兒出生時(shí)就會(huì)出現(xiàn)胰腺功能不足的表現(xiàn)，由于黏稠的胎糞可導(dǎo)致胎糞性腸梗阻。

呼吸道初發(fā)癥狀為咳嗽，主要為干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈陣發(fā)性咳嗽，痰量增多。由于呼吸道的感染，很多患兒因發(fā)熱起病，然后住院作進(jìn)一步檢查、經(jīng)詢問病史及做有關(guān)檢查方被確診。由于患兒呼吸道的感染嚴(yán)重，痰不易咳出，也不會(huì)咳，所以可以有胸悶、憋氣及呼吸困難等缺氧表現(xiàn)，這些癥狀可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，不少患兒雖然疾病嚴(yán)重，但到10多歲才得到診斷。囊性肺纖維化也可累及生殖系統(tǒng)，因此大多數(shù)患病男女是不育的。

如合并支氣管擴(kuò)張時(shí)有反復(fù)咯血，后期可以有發(fā)紺和杵狀指，往往合并肺源性心臟病及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，常于10歲前死亡。相反，假如能得到早期診斷和合理的綜合治療，多數(shù)患者可活到20多歲甚至更長(zhǎng)。

囊性肺纖維化有用的實(shí)驗(yàn)室檢查是定量的毛果云香堿電滲入療法汗試驗(yàn)。因?yàn)楹挂褐写嬖诟邼舛鹊腘aCl，一般情況下，Cl-<60mmol/L，如測(cè)定結(jié)果C1->70mmol/L即為陽性，有診斷價(jià)值。再結(jié)合患兒有胰腺管等外分泌腺功能異常，大便量多，且以脂肪便為多，患兒經(jīng)常容易發(fā)生呼吸道感染，呼吸道黏液性分泌物增多，容易引起氣道阻塞，再結(jié)合家族史、X線、CT、MRI等一般還是可以診斷的。

肺囊性纖維化應(yīng)該做哪些檢查？

1.汗液試驗(yàn)陽性。

2.胰腺刺激試驗(yàn)測(cè)定胰酶，胰酶顯著下降或接近正常，但碳酸氫鹽明顯減少。

CF除臨床癥狀以外，在輔助檢查方面，X線、CT、MRI可以提供一定的診斷依據(jù)。

1.X線檢查

(1)肺紋理改變：病變?cè)缙?，支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為肺紋理增強(qiáng)。

(2)小葉性肺炎樣改變：表現(xiàn)為段以下支氣管阻塞、感染，形成小斑片狀模糊陰影。

(3)肺野改變：肺門周圍有環(huán)狀陰影，它是支氣管起始部囊狀腔隙的重要X線征象，這種環(huán)狀陰影為異常的支氣管擴(kuò)張，而不是真正的空洞，以上葉較為明顯，也可以有下葉空氣積蓄征象，它包括周圍血管分布的喪失和膈肌低平。同時(shí)可出現(xiàn)局限性阻塞性肺不張，肺氣腫、肺膿腫及肺源性心臟病。

(4)支氣管造影檢查：表現(xiàn)為輕、中度柱狀支氣管擴(kuò)張，常發(fā)生在兩肺上葉。

2.胸部CT檢查

(1)支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張：可廣泛分布于兩肺各葉，尤其是兩肺上葉多見。支氣管擴(kuò)張主要是輕、中度柱狀支氣管擴(kuò)張。支氣管壁增厚既可發(fā)生于擴(kuò)張的支氣管，也可發(fā)生于非擴(kuò)張的支氣管，常為輕度增厚，管壁內(nèi)外比較光滑。

(2)兩肺彌漫性肺氣腫：表現(xiàn)為肺野密度低而不均，在不同病例病變程度輕重不一，嬰兒或兒童患者多見。

(3)支氣管黏液栓：由于黏液分泌物潴留在氣管內(nèi)形成，依據(jù)黏液存留的支氣管走向不同而形態(tài)各異，多呈圓形、橢圓形、管狀或尖端指向肺門的“V”形或“Y”形高密度陰影，密度均勻，邊緣光滑銳利，CT值一般為15±10HU，但存留較久的黏液栓CT值可高達(dá)40～80HU，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化。

(4)薄壁含氣囊腔：因支氣管擴(kuò)張，氣腫性肺大泡及間質(zhì)性氣囊腫形成大小不一之囊腔，主要分布在兩肺上部。

(5)斑片狀陰影：表現(xiàn)為感染性支氣管肺炎和亞段肺不張，呈1～3cm大小不等的斑片狀高密度影，上肺野常見或上肺野病灶分布較多。

3.胸部MRI檢查 MRI表現(xiàn)囊性纖維化在呼吸系統(tǒng)的病理改變是由分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)感染，MRI能較好顯示支氣管黏液栓子及肺部感染性病變，黏液栓子呈稍短和長(zhǎng)T1異常信號(hào)，信號(hào)均勻，邊緣光滑銳利，其形態(tài)各異，尖端指向肺門，繼發(fā)性感染主要為小葉肺炎樣變。

肺囊性纖維化容易與哪些疾病混淆？

囊性肺纖維化常會(huì)出現(xiàn)囊性支氣管擴(kuò)張，所以需和一些引起囊性支氣管擴(kuò)張的疾病鑒別，囊性支氣管擴(kuò)張是復(fù)發(fā)性或慢性感染的并發(fā)癥，其表現(xiàn)可類似多發(fā)性空洞，它不是真正的空洞，而是多發(fā)性支氣管擴(kuò)張伴有囊狀腔隙的表現(xiàn)。

1.丙種球蛋白缺乏癥 該患者易于發(fā)生復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染，繼發(fā)氣道阻塞和囊性支氣管擴(kuò)張，有時(shí)和囊性肺纖維化不易鑒別，但該患者血中丙種球蛋白明顯減少或缺乏，且汗液中無高濃度的NaCl存在，因此可以鑒別。

2.復(fù)發(fā)性細(xì)菌性肺炎 反復(fù)發(fā)作時(shí)可以造成支氣管擴(kuò)張，早期這種支氣管擴(kuò)張可呈圓柱形，并且是可逆的，但在多次肺炎發(fā)作后，由于支氣管損害可發(fā)展成靜脈曲張狀或囊性支氣管擴(kuò)張，位于下葉是其特點(diǎn)，感染早期胸片是正常的，在肺底有線狀陰影聚集，這時(shí)支氣管造影可顯示支氣管擴(kuò)張。當(dāng)支氣管擴(kuò)張進(jìn)一步發(fā)展，則可呈小囊狀支氣管擴(kuò)張，用高分辨率CT(HRCT)可取代支氣管造影而獲得診斷。

3.過敏性支氣管肺曲菌病 發(fā)生哮喘時(shí)可伴有支氣管囊狀擴(kuò)張，但一般此病發(fā)病年齡較晚，無家族遺傳史，纖維支氣管鏡檢查可找到曲菌絲，糖皮質(zhì)激素可治愈。

4.結(jié)核性支氣管擴(kuò)張癥 結(jié)核是囊狀支氣管擴(kuò)張癥的另一原因，在長(zhǎng)期結(jié)核菌感染后，在肺尖及全肺可發(fā)生空洞，這些透明區(qū)除了壞死性空洞外，還必須考慮有支氣管擴(kuò)張，尤其是囊狀支氣管擴(kuò)張癥，但結(jié)核引起的支氣管擴(kuò)張一般有中毒癥狀，如低熱、盜汗等，痰中可找到結(jié)核桿菌，通過抗結(jié)核治療病情會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，所以臨床上診斷是不難的。

肺囊性纖維化可以并發(fā)哪些疾??？

如合并支氣管擴(kuò)張時(shí)有反復(fù)咯血，后期可以有發(fā)紺和杵狀指，往往合并肺源性心臟病及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

肺囊性纖維化應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無資料。

肺囊性纖維化治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

囊性肺纖維化如果能詳細(xì)詢問病史，得到早期診斷和合理的綜合治療，預(yù)后還是樂觀的，多數(shù)病人可存活到20多歲甚至更長(zhǎng)。否則很多病兒多在10歲前因反復(fù)呼吸道感染最后導(dǎo)致嚴(yán)重肺功能損害，右心負(fù)荷過大、肺源性心臟病、心功能不全而夭折。治療上由于患兒有反復(fù)呼吸道感染，所以必須應(yīng)用抗生素治療，以控制呼吸道及肺部炎癥，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。其他治療包括胰酶的補(bǔ)充、體療、高熱量飲食，補(bǔ)充多種維生素，尤其是維生素C、E。1組研究表明CF患者中存在氧化物和非氧化物的不平衡，維生素C含量顯著丟失，補(bǔ)充維生素C可以調(diào)節(jié)平衡，但是大劑量維生素C治療CF病人的臨床效果尚需進(jìn)一步大規(guī)模試驗(yàn)研究。對(duì)于呼吸道有黏稠分泌物，可以采用體位引流及霧化吸入，以促進(jìn)黏稠分泌物排出，其他藥物如沐舒坦、稀化黏素等有時(shí)也可考慮應(yīng)用。隨著對(duì)CF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，人們用脂多糖拮抗劑和酪氨酸激酶抑制劑來減少黏液的生成，從而導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率顯著下降。1組研究用氫化可的松治療囊性肺纖維化嬰幼兒下呼吸道疾病可使患兒出院后肺功能獲得提高，目前使用霧化的重組人DNA酶制劑來消化呼吸道中的微生物，證實(shí)是有用的。研制特定的藥物來作用于或改善突變的CFTR蛋白功能，這些正處于積極探索中。另一項(xiàng)研究證明對(duì)來自CF患者的培養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)入編碼，CFTR蛋白的cDNA能明顯糾正Cl- 轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷，預(yù)計(jì)將來CF的治療前景是美好的，對(duì)這種疾病將會(huì)獲得滿意的治療。

(二)預(yù)后

本病如果能得到早期診斷和合理的綜合治療，多數(shù)病人可能成活到20多歲或更長(zhǎng)。