常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)(autosomal recessive cerebellar ataxias) 這類疾病中，較重要的有Friedreich共濟失調(diào)、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥等，本處重點討論前者。

Friedreich共濟失調(diào)(Friedreichs ataxia，F(xiàn)A)是常染色體隱性遺傳病，臨床特點是兒童起病，進行性共濟失調(diào)、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形。現(xiàn)已知本病累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜多樣。隨著致病基因被克隆以及發(fā)現(xiàn)基因有GAA三核苷酸重復擴展，對本病的發(fā)病機制有了新的了解。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病是常染色體隱性遺傳，少數(shù)為散發(fā)。致病基因(FRDA)定位于9q13。FRDA的突變形式，少數(shù)為點突變，而98%表現(xiàn)為GAA三核苷酸重復擴展。正常人GAA擴展的數(shù)目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴展數(shù)目可達200～900，與正常人的重復數(shù)目無重疊。GAA重復次數(shù)與起病年齡呈負相關。起病3～20歲者，重復數(shù)為800～900;30歲左右起病者，重復數(shù)為201～734。伴發(fā)糖尿病或肥厚性心肌病者，重復次數(shù)較多。近來也報道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。

(二)發(fā)病機制

基因突變導致基因產(chǎn)物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現(xiàn)。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有調(diào)節(jié)功能，認為本病的發(fā)生與細胞內(nèi)鐵的分布異常有關，線粒體內(nèi)有鐵沉積，從而誘導氧自由基產(chǎn)生而導致細胞損傷。也有人認為本病的發(fā)生與肌醇磷脂代謝異常有關，影響神經(jīng)沖動的突觸傳導。

本病的病變廣泛。最突出的病理見于脊髓。脊髓后柱、脊髓小腦束、錐體束、后根均可見髓鞘脫失和軸突變性。脊髓腰骶部受累最重。小腦皮質(zhì)有變性。齒狀核、下橄欖核、前庭核、腦橋核也有不同程度變性。有報道大腦皮質(zhì)運動區(qū)有輕微神經(jīng)元改變。心肌病是本病的特征之一，常是進行性的心肌肥厚、慢性間質(zhì)性纖維變性和炎性浸潤。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.典型病例 起病年齡2～16歲，平均11歲。絕大多數(shù)在20歲以前起病。首發(fā)癥狀為軀干和下肢共濟失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，跑步困難，Romberg征陽性(兩下肢并攏不能站穩(wěn))。以后累及上肢，表現(xiàn)為震顫、指鼻試驗陽性，輪替運動不良等。少數(shù)病例以脊柱側彎、肢體笨拙或心臟病為首發(fā)癥狀。早期不一定有構音障礙、錐體束征或深感覺減低或消失，數(shù)年后這些癥狀都相繼出現(xiàn)。跟腱和膝腱反射消失，多數(shù)病人上肢腱反射也消失或減弱。雙側巴氏征陽性但肌張力不高。下肢振動覺和位置覺減弱或消失，觸覺減退。痛、溫覺正常。2/3以上病人有脊柱側彎，嚴重者影響心肺功能。常見弓形足或內(nèi)翻足見圖1。晚期可見肢體遠端肌肉萎縮和無力，下肢較上肢明顯。晚期還可見視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、眼球震顫。少數(shù)病人有感覺神經(jīng)性耳聾、眩暈。病晚期智力發(fā)育遲緩，心理過程減慢和情緒不穩(wěn)等均不少見。

心肌病常為進行性。心律不齊、心力衰竭可在共濟失調(diào)癥狀以后出現(xiàn)，也可在以前出現(xiàn)。心電圖異常在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)以前即可測知，可見T波倒置，ST段下降，QRS波幅低或心律失常。心臟擴大，有雜音，超聲心動圖顯示肥厚性心肌病，晚期有心力衰竭。此外，糖尿病或糖耐量曲線異常約見于10%～20%的病人，一般在30～40歲時明顯。

體感誘發(fā)電位不論病期或病情輕重，均為異常。肌電圖可見肌束震顫。MRI可見脊髓萎縮，上頸段明顯。PET在尚能行走的病人可見腦局部葡萄糖代謝率比正常為高，而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低。

2.不典型的Friedreich共濟失調(diào) 常可見到，可能是由于不同的等位基因，也可能是其他疾病，確診常需靠基因分析。

(1)遲發(fā)型Friedreich：30歲左右起病，進展較慢，癥狀較輕。

(2)腱反射保留的FA：15歲以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。

(3)伴有維生素E缺乏的FA：有典型FA的臨床癥狀，維生素E缺乏。

(4)不伴心肌病、骨骼異常、肌萎縮的病例。

(5)MRI顯示脊髓變性輕而小腦變性重的病例。

(6)共濟失調(diào)伴眼球運動失用癥：常染色體隱性遺傳，進行性小腦性共濟失調(diào)，腱反射消失，周圍神經(jīng)病，眼球運動失用癥，脊柱側彎，內(nèi)翻足。1～15歲起病，壽命較長。

根據(jù)臨床癥狀和家族史，可以做出初步診斷，但由于本病的表型差別很大，最準確的診斷要靠DNA檢測。在DNA分析之前，可參考Harding(1981)的臨床診斷標準以做出可能的診斷：

1.兒童起病。

2.隱性遺傳。

3.進行性軀干和下肢共濟失調(diào)。

4.下肢腱反射消失。

5.逐漸出現(xiàn)構音障礙、錐體束征、深感覺障礙、肢體無力。

6.心肌病。

7.10%伴發(fā)糖尿病，或糖耐量異常。

8.約2/3有脊柱側彎、弓形足。

9.少數(shù)出現(xiàn)遠端肌萎縮、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、眼震。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)應該做哪些檢查？

1.腦脊液檢查 病兒腦脊液檢查正常，偶有蛋白輕度增高和細胞數(shù)輕度增多。

2.血糖檢查 血糖、糖耐量檢驗不正常。

3.肌肉活檢 可見直徑大的神經(jīng)纖維脫髓鞘及軸索斷裂，以及非特異性的神經(jīng)性肌萎縮。

4.DNA檢測 由于98%的FRDA基因可測得GAA重復擴展，故可采用長PCR技術檢測GAA反復數(shù)目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產(chǎn)前診斷。如果只在一個等位基因上有GAA重復擴展(雜合子)，則需進一步檢查另一等位基因有無點突變。

1.心電圖檢查 可見Q-T間期延長或T波倒置，心律不齊。

2.肌電圖檢查 顯示感覺神經(jīng)傳導速度減慢。感覺神經(jīng)傳導速度在下肢消失，在上肢減慢。肌電圖可見失神經(jīng)性異常。

3.CT、MRI檢查 頭顱CT檢查正?；蜉p度異常。MRI可見脊髓變細、萎縮，小腦和腦干萎縮。

4.誘發(fā)電位檢查 誘發(fā)電位有異常,視覺誘發(fā)電位可有潛伏期延長，波幅降低，提示有軸突變性，但臨床可無視覺癥狀。聽覺誘發(fā)電位自乳突電極記錄可能降低或消失，認為與螺旋神經(jīng)節(jié)變性有關，臨床上不一定有聽覺癥狀。體感誘發(fā)電位均為異常。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)容易與哪些疾病混淆？

本病需與小兒時期起病的其他遺傳性慢性進行性共濟失調(diào)作鑒別。

1.共濟失調(diào)毛細血管擴張癥 有毛細血管擴張、免疫缺陷、無骨畸形、無感覺障礙。

2.無β-脂蛋白血癥 有棘紅細胞增多、脂肪瀉、血脂減低。

3.Refsum病 有夜盲、視網(wǎng)膜色素變性、魚鱗癬、血清植烷酸增高。

4.遺傳性痙攣性截癱 膝腱反射亢進，可伴視神經(jīng)萎縮、智力低下。

5.Marinesco-Sjorgren綜合征 有先天性白內(nèi)障、智力低下。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)可以并發(fā)哪些疾?。?

可發(fā)生脊柱側彎、弓形足或內(nèi)翻足，肢體遠端肌肉萎縮和無力，肢體笨拙，構音障礙，錐體束征或深感覺減低或消失，視神經(jīng)萎縮，白內(nèi)障，智力發(fā)育遲緩，心理過程減慢和情緒不穩(wěn)等?？砂l(fā)生心律不齊、心力衰竭，發(fā)生糖尿病等。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)應該如何預防？

治療相當困難，開展產(chǎn)前診斷是減少發(fā)病的關鍵。可采用長PCR技術檢測GAA反復數(shù)目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產(chǎn)前診斷。必要時應終止妊娠。

小兒常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)治療前的注意事項

(一)治療

本病無特殊治療?？蓪ΠY處理。手術治療脊柱側彎應慎重，如果側彎超過40°仍能行走的病兒，可考慮手術，術前應監(jiān)測心肺功能。心肌病嚴重者治療心力衰減。有糖尿病者可試用胰島素，但多無效。病之早期應盡量做平衡訓練和鍛煉肌力，做理療?，F(xiàn)有作者提出試用抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑等藥物，尚無經(jīng)驗總結。

(二)預后

病情進展緩慢，在起病6～27年以后不能獨立行走。起病越早，不能行走也越早。心肌病和糖尿病是預后不良的指征，是大多數(shù)病人的死亡原因。