顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。1948年，Davson等首次提出在結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎中存在一種以節(jié)段性壞死性腎小球腎炎為特征的亞型，稱之為顯微鏡下多動(dòng)脈炎(microscopic polyarteritis)，因?yàn)槠渲饕奂鞍o脈在內(nèi)的小血管，故現(xiàn)多稱為顯微鏡下多血管炎。1990年的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)血管炎的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)并未將MPA單獨(dú)列出，因此既往顯微鏡下多血管炎大多歸屬于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)，極少數(shù)歸屬于韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis，WG)。目前普遍認(rèn)為顯微鏡下多血管炎為一獨(dú)立的系統(tǒng)性壞死性血管炎，很少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積，常見(jiàn)壞死性腎小球腎炎以及肺的毛細(xì)血管炎。1993年Chapel Hill會(huì)議將顯微鏡下多血管炎定義為一種主要累及小血管(如毛細(xì)血管、小靜脈或小動(dòng)脈)無(wú)免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎。PAN和MPA的區(qū)別在于，前者缺乏小血管的血管炎，包括小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈。鑒于MPA、WG和CSS(Churg-Strauss syndrome)3種血管炎具有ANCA陽(yáng)性、缺乏免疫復(fù)合物沉積的相似特點(diǎn)，常共稱為ANCA相關(guān)的血管炎。

顯微鏡下多血管炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

顯微鏡下多血管炎的病因仍不清楚，有資料表明與病人體內(nèi)的免疫異常有關(guān)。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 細(xì)胞因子介導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)和功能異常，以及白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常激活在MPA的發(fā)病中可能都起一定作用，但具體啟動(dòng)因素尚不清楚。ANCA可能在MPA的發(fā)病中起一定作用。除受累血管大小外，MPA與PAN的壞死性動(dòng)脈炎在組織學(xué)上相似。顯微鏡下多血管炎病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無(wú)壞死性肉芽腫性炎，在小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈壁上，有多核白細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，可有血栓形成。在毛細(xì)血管后微靜脈可見(jiàn)白細(xì)胞破碎性血管炎。病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道，腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎，并有新月體的形成，免疫組織學(xué)檢查顯示很少有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積。電子顯微鏡檢查顯示無(wú)高電子密度。肺的病理改變是壞死性毛細(xì)血管炎和纖維素樣壞死，部分毛細(xì)血管血栓形成、Ⅱ型上皮細(xì)胞過(guò)度增生。肌肉和腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)小到中等靜脈的壞死性血管炎。

2.病理 顯微鏡下多血管炎在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為以微小靜脈、微小動(dòng)脈和毛細(xì)血管受累為主，但也可有中等大小動(dòng)脈受累的血管炎。主要表現(xiàn)為局灶性壞死性的全層血管炎，正常的血管結(jié)構(gòu)往往被破壞。病變部位可見(jiàn)纖維素樣壞死和多種細(xì)胞[如多形核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞(主要為CD4 細(xì)胞)及嗜酸性粒細(xì)胞]的浸潤(rùn)。同一病人的血管炎癥可有不同的階段，活動(dòng)性和已愈合的血管損傷可同時(shí)存在。愈合部位主要表現(xiàn)為纖維組織和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，可造成血管的阻塞。

顯微鏡下多血管炎在病理學(xué)上與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的表現(xiàn)無(wú)明顯差別，但顯微鏡下多血管炎在腎臟的病變除見(jiàn)有腎臟小血管的炎癥改變以外，主要表現(xiàn)為壞死性新月體形成型腎小球腎炎，是它的特征性改變之一(圖1，2)。另一較有特征性的改變是肺毛細(xì)血管炎。

在20世紀(jì)初期，顯微鏡下多血管炎的發(fā)生一直被認(rèn)為可能與過(guò)敏因素如異源性蛋白質(zhì)、細(xì)菌和藥物等有關(guān)。顯微鏡下多血管炎的發(fā)病機(jī)制目前并不十分清楚?？赡芘c下列機(jī)制有一定關(guān)系：①抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體和中性白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷;②抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用;③細(xì)胞免疫介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

(1)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體：許多顯微鏡下多血管炎血清中存在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體，顯微鏡下多血管炎與韋格納肉芽腫一樣，是一種無(wú)免疫復(fù)合物沉積的血管炎，因此抗原-抗體免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管損傷在顯微鏡下多血管炎的發(fā)病機(jī)制中意義并不大。目前認(rèn)為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體可能通過(guò)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化而發(fā)揮作用：感染等各種因素使顯微鏡下多血管炎患者血清中各種炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1的水平升高，它們誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，這使得多形核白細(xì)胞易黏附于血管內(nèi)皮。同時(shí)還能誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶-3從胞質(zhì)內(nèi)的嗜苯胺藍(lán)顆粒轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面。當(dāng)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體與白細(xì)胞表面的蛋白酶-3結(jié)合時(shí)可激活白細(xì)胞，引起多形核白細(xì)胞脫顆粒釋放活性氧物質(zhì)及溶酶體酶等，導(dǎo)致周?chē)軗p傷和壞死。另一方面，腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子還能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)髓過(guò)氧化物酶、蛋白酶-3等抗原，使抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體通過(guò)與其特異性抗原直接結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞上，經(jīng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒殺傷途徑溶解血管內(nèi)皮，引起血管的損傷。

(2)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體：抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體存在于許多系統(tǒng)性血管炎包括顯微鏡下多血管炎中，但抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體在顯微鏡下多血管炎中的作用并不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)許多抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體并無(wú)致病性?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其機(jī)制可能是通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解途徑和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而實(shí)現(xiàn)的。

顯微鏡下多血管炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

顯微鏡下多血管炎起病急緩不一。MPA可呈急性起病表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎、肺出血和咯血，有些也可非常隱匿起病數(shù)年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇性咯血等為表現(xiàn)。典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現(xiàn)。表1比較了北京協(xié)和醫(yī)院的MPA患者與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的異同。表2是85例顯微鏡下多血管炎的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率。

1.全身癥狀 顯微鏡下多血管炎患者在就診時(shí)常伴有一般全身情況，包括發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕。

2.皮膚表現(xiàn) MPA可出現(xiàn)各種皮疹，以紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見(jiàn)。皮疹可單獨(dú)出現(xiàn)，也可和其他臨床癥狀同時(shí)出現(xiàn)，其病理多為白細(xì)胞破碎性血管炎(圖3，4)。除皮疹外，MPA患者還可出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血、壞死性結(jié)節(jié)、蕁麻疹和血管炎相關(guān)的蕁麻疹常持續(xù)24h以上。

3.腎臟損害 腎臟損害是MPA最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，病變表現(xiàn)差異很大，極少數(shù)患者可無(wú)腎臟病變。多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓等;部分患者出現(xiàn)腎功能不全，可進(jìn)行性惡化致腎功能衰竭。25%～45%的患者最終需血液透析治療。

MPA的腎臟病理為壞死性腎小球腎炎，其特征為節(jié)段性壞死伴新月體形成，很少或無(wú)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。腎小球組織學(xué)很少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積。電鏡下很少或無(wú)電子致密物沉積。以上特點(diǎn)和其他的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎以及抗腎小球基底膜抗體介導(dǎo)的Goodpasture綜合征不同，但和韋格納肉芽腫的腎臟病變以及特發(fā)性的急進(jìn)性腎小球腎炎有時(shí)不易鑒別。MPA光鏡下的病理改變見(jiàn)圖5，6。

4.肺部損害 約一半的MPA患者有肺部損害發(fā)生肺泡毛細(xì)血管炎，12%～29%的患者有彌漫性肺泡出血(圖7，8)。查體可見(jiàn)呼吸窘迫征，肺部可聞及?音。由于彌漫性的肺間質(zhì)改變和炎癥細(xì)胞的肺部浸潤(rùn)，約1/3的患者出現(xiàn)咳嗽、咯血、貧血，其中大量的肺出血可導(dǎo)致呼吸困難，甚至死亡。部分患者可在彌漫性肺泡出血的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。

5.神經(jīng)系統(tǒng) 20%～30%MPA患者有神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀，其中約57%出現(xiàn)多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)病變，另約11%的患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。

6.消化系統(tǒng) 消化道也可被累及，表現(xiàn)為消化道出血、胰腺炎以及由腸道缺血引起的腹痛。嚴(yán)重時(shí)可由于胃腸道的小血管炎和血栓形成造成缺血，導(dǎo)致腸穿孔。

7.心血管系統(tǒng) MPA亦可累及心血管系統(tǒng)，患者可出現(xiàn)胸痛和心衰癥狀，臨床可見(jiàn)高血壓、心肌梗死以及心包炎。

8.其他 部分患者也有耳鼻喉的表現(xiàn)，如鼻竇炎，此時(shí)較易與韋格納肉芽腫相混淆。少數(shù)患者還可有關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛和睪丸炎所致的睪丸痛。

眼部癥狀包括眼部紅腫和疼痛以及視力下降，眼科檢查表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、鞏膜炎以及葡萄膜炎。

本病診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)高出皮面的紫癜應(yīng)考慮MPA的診斷，尤其是同時(shí)具有p-ANCA陽(yáng)性者。腎活檢及皮膚或其他內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷。部分患者需除外感染性心內(nèi)膜炎。

顯微鏡下多血管炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.常規(guī)檢查 在MPA中，反映急性期炎癥的指標(biāo)如ESR、CRP升高，部分患者有貧血、白細(xì)胞和血小板增多。累及腎臟時(shí)出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和紅細(xì)胞管型，血清肌酐和尿素氮水平升高。

2.免疫學(xué)檢查 C3和C4水平正常。約80%的MPA患者抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽(yáng)性，是MPA的重要診斷依據(jù)，其中約60%MPO-ANCA(p-ANCA)陽(yáng)性，肺受累及者常有此抗體，另有約40%的患者為PR3-ANCA(c- ANCA)陽(yáng)性。約40%的患者可查到抗心磷脂抗體(ACL)，少部分患者ANA、RF陽(yáng)性。北京協(xié)和醫(yī)院1995～2001年確診的16例MPA患者中，ANCA陽(yáng)性的有13例(81.2%)，其中11例(84.6%)為P-ANCA陽(yáng)性，3例(23.1%)c-ANCA陽(yáng)性的患者中有1例(7.7%)同時(shí)p-ANCA陽(yáng)性。

胸片：早期可發(fā)現(xiàn)無(wú)特征性的雙側(cè)不規(guī)則的結(jié)節(jié)片狀陰影或小泡狀浸潤(rùn)影，肺空洞少見(jiàn)，可見(jiàn)繼發(fā)于肺泡毛細(xì)血管炎和肺出血的彌漫性肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)影，中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。

顯微鏡下多血管炎容易與哪些疾病混淆？

確定診斷之前，需與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和韋格納肉芽腫相鑒別。

1.結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN) 以往MPA屬于PAN的一種類(lèi)型，隨著疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)二者臨床表現(xiàn)并不完全相同，故1993年的關(guān)于血管炎的教會(huì)山會(huì)議(Chapel Hill consensus conference)把MPA單獨(dú)列為一種疾病。根據(jù)新的定義，PAN是累及中動(dòng)脈以及小動(dòng)脈的壞死性炎癥，不伴有腎小球腎炎或微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管或微小靜脈炎癥;而MPA是主要累及小血管的壞死性血管炎，很少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積，其中壞死性腎小球腎炎很多見(jiàn)，肺毛細(xì)血管炎也常發(fā)生。

2.韋格納肉芽腫(WG) WG為小動(dòng)脈和小靜脈的血管炎，以上、下呼吸道和腎臟病變?nèi)?lián)征為主要臨床特點(diǎn)，c-ANCA陽(yáng)性多見(jiàn)，活檢病理示小血管壁或其周?chē)惺戎行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)，并有壞死性肉芽腫形成。而MPA很少累及上呼吸道，主要為p-ANCA陽(yáng)性，一般無(wú)肉芽腫形成。

3.肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture syndrome) Goodpasture綜合征也稱為抗腎小球基底膜抗體腎炎伴肺出血(anti-GMB disease withpulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和腎小球基底膜受損而致病，包括反復(fù)彌漫性肺出血、腎小球腎炎以及循環(huán)抗腎小球基底膜抗體(anti-GBM)三聯(lián)征，臨床表現(xiàn)為反復(fù)彌漫性肺出血、貧血以及腎出血(血尿)。肺及腎活檢經(jīng)免疫熒光鏡檢查可見(jiàn)抗基底膜抗體的IgG及C3沿肺泡壁以及腎小球的毛細(xì)血管壁呈連續(xù)均勻線狀沉積。血循環(huán)中檢出抗基底膜抗體是診斷本病的重要依據(jù)。

顯微鏡下多血管炎可以并發(fā)哪些疾?。?

MPA病理特征和臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，其并發(fā)癥亦呈多樣性。

顯微鏡下多血管炎應(yīng)該如何預(yù)防？

1.一級(jí)預(yù)防

(1)防止可能的誘因，居室不宜過(guò)冷和潮濕，溫度要適宜。

(2)預(yù)防感染，加強(qiáng)鍛煉身體，增強(qiáng)體質(zhì)，提高自身免疫功能，生活規(guī)律。

(3)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，不可貪冷飲和過(guò)食肥甘厚味之品，忌食辛辣食物和忌煙酒。

2.二級(jí)預(yù)防

(1)早期診斷較難，凡是年輕人尤其是女性，有下列一種情況者，應(yīng)考慮本病，全身發(fā)熱，關(guān)節(jié)或肌痛，單側(cè)或雙側(cè)肢體出現(xiàn)缺血癥狀，頭部缺血癥狀，頑固性高血壓癥狀，血管雜音等癥，應(yīng)及早就醫(yī)明確診斷。

(2)綜合治療，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。

①內(nèi)科治療：包括控制感染，糖皮質(zhì)激素，改善微循環(huán)，抗凝，降壓藥及中醫(yī)辨證治療。

②外科治療：有經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、動(dòng)脈轉(zhuǎn)流術(shù)、瓣膜修復(fù)術(shù)及腎臟切除術(shù)等。

3.三級(jí)預(yù)防 目前大動(dòng)脈炎的治療尚無(wú)特效藥物。中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)免疫、清熱解毒、活血化瘀的功效。此外仍需加強(qiáng)全身營(yíng)養(yǎng)、身體鍛煉、生活規(guī)律、勞逸結(jié)合、心情舒暢等。

顯微鏡下多血管炎治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

MPA的臨床表現(xiàn)各異，有的僅表現(xiàn)為輕微的系統(tǒng)性血管炎和輕微的腎功能衰竭;有的則急性起病，病情兇險(xiǎn)，快速進(jìn)展為腎功能衰竭，并可因肺毛細(xì)血管肺泡炎導(dǎo)致呼吸衰竭。因此本病的治療主要依據(jù)疾病的病變范圍、進(jìn)展情況以及炎癥的程度來(lái)決定。

MPA的治療可以分為3個(gè)階段，第1階段為誘導(dǎo)緩解;第2階段為維持緩解，此階段可以中等量潑尼松治療，并維持環(huán)磷酰胺(CTX)治療12個(gè)月，或換用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等DMARDs維持緩解;第3階段為治療復(fù)發(fā)，可采用與誘導(dǎo)緩解同樣的治療方案。金黃色葡萄球菌的定植可能和MPA的復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系，因此服用磺胺類(lèi)抗生素對(duì)防止復(fù)發(fā)有一定效果。

對(duì)于伴有肺出血的肺泡毛細(xì)血管炎、危及生命的患者，應(yīng)聯(lián)合治療或行血漿置換治療。糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺應(yīng)作為首選方案。

1.糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療MPA、誘導(dǎo)緩解的一線用藥。為盡快誘導(dǎo)緩解，可采用甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)沖擊治療，劑量為7mg/(kg·d)，連用3天，然后改用潑尼松逐漸減量。潑尼松初始劑量為40～60mg/d，待ESR降至正常，患者癥狀消失后開(kāi)始減量，每1～2周減量5～10mg。劑量減至15mg時(shí)，減量宜慢。

初治者尤其是有肺、腎損害的，常用潑尼松60mg/d，并聯(lián)合用環(huán)磷酰胺，療程要長(zhǎng)，停藥后，仍有約25%的患者平均在24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。

2.免疫抑制劑

(1)環(huán)磷酰胺(CTX)：環(huán)磷酰胺應(yīng)作為首選治療，劑量為靜脈給藥0.5～1g/(m2·月)，或0.2g靜脈推注隔日一次，或0.1g口服1次/d。用藥過(guò)程中根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，用藥時(shí)間要長(zhǎng)，通常達(dá)12個(gè)月。

(2)甲氨蝶呤(MTX)：MTX可以抑制炎癥，減輕炎癥癥狀。劑量為10～25mg/周，口服、肌注和靜脈注射均可。

(3)硫唑嘌呤：現(xiàn)常用的劑型為硫唑嘌呤(依木蘭)，是嘌呤代謝的拮抗劑，可以抑制DNA和RNA的合成，從而降低免疫細(xì)胞的增生，下調(diào)免疫活性。劑量為1mg/(kg·d)，常用每天50～100mg。用藥6～8周后，如初始劑量效果不佳，在無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下可以加大劑量，以0.5mg/(kg·d)的速度增加，必要時(shí)每4周可以調(diào)整劑量，總劑量勿超過(guò)2.5mg/(kg·d)。

3.靜脈用人血丙種球蛋白(丙種球蛋白) 對(duì)環(huán)磷酰胺治療反應(yīng)不佳的患者可選用靜脈用人血丙種球蛋白，可明顯改善肺、腎損害的臨床癥狀，抗獨(dú)特型抗體可能是有效的作用機(jī)制。IVIg的劑量為400mg/(kg·d)，連用5～7天，國(guó)內(nèi)常用劑量為20g/d。

(二)預(yù)后

90%的MPA患者經(jīng)治療能得到改善，75%的患者能完全緩解，約30%的患者在1～2年后復(fù)發(fā)。本病治療后的2年和5年生存率大約為75%和74%。與PAN相似，本病的主要死亡原因是不能控制的病情活動(dòng)、腎功能衰竭和繼發(fā)感染以及肺臟受累。北京協(xié)和醫(yī)院確診的MPA中有2例在住院期間死亡，病因?yàn)榧边M(jìn)性腎小球性腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN)、彌散性肺泡出血和敗血癥。疾病過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)ESR水平，MPA中ANCA的滴度與病情活動(dòng)相關(guān)性較差。