重鏈病(heavy chain disease，HCD)是淋巴漿細(xì)胞的惡性腫瘤，以惡性增殖的單克隆淋巴漿細(xì)胞合成和分泌大量結(jié)構(gòu)均一、分子結(jié)構(gòu)不完整的單克隆免疫球蛋白為特征，該蛋白僅由重鏈組成而不含輕鏈。

重鏈病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

具體病因尚不清楚?，F(xiàn)已知道，本組疾病是由于B淋巴細(xì)胞的突變，使其合成免疫球蛋白的功能發(fā)生紊亂，以致僅產(chǎn)生HC或產(chǎn)生有缺陷的HC，使輕鏈(LC)和HC不能形成完整的免疫球蛋白，血漿中出現(xiàn)大量無免疫功能的HC。本病腎損害的發(fā)病機(jī)制可能與原發(fā)性淀粉樣變或輕鏈沉積病腎損害發(fā)病機(jī)制類似。

1.γ重鏈病 本病約1/4的γ重鏈病患者并發(fā)自身免疫性疾病，以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為最常見，其次為自身免疫性溶血性貧血、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜及重癥肌無力等。自身性免疫性疾病又可促使本病進(jìn)展，提示慢性抗原刺激可能與本病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，少數(shù)患者可有結(jié)核及慢性膽囊炎史，或在診斷本病前已有多年高γ-球蛋白血癥。

2.α重鏈病 本病是重鏈病中最常見類型，寄生蟲、細(xì)菌、病毒等腸道感染流行區(qū)是本病的好發(fā)地區(qū)，說明其病因與感染有關(guān)。此外，本病可能與遺傳因素有關(guān)。腫瘤病毒也可能起一定的致病作用。前者影響基因，致使IgA重鏈和輕鏈間不協(xié)調(diào)。細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，α重鏈病存在14q32及9p11的復(fù)合易位。

3.μ重鏈病 絕大多數(shù)患者先有長期慢性淋巴細(xì)胞白血病或非霍奇金淋巴瘤病史。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病腎損害的發(fā)病機(jī)制可能與原發(fā)性淀粉樣變或輕鏈沉積病腎損害發(fā)病機(jī)制類似。由于漿細(xì)胞發(fā)生突變并異常增殖，合成功能障礙，只產(chǎn)生免疫球蛋白的重鏈或有缺陷的重鏈，不能與輕鏈組成完整的免疫球蛋白分子，致使血清中和尿中出現(xiàn)大量游離的無免疫功能的重鏈，稱為重鏈病。

重鏈病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.α重鏈病(Selingman 病) 本病發(fā)病年齡較輕，臨床癥狀可歸結(jié)為兩種類型：腸型 和肺型。最常見的臨床表現(xiàn)是表現(xiàn)為嚴(yán)重吸收不良綜合征的腸型，起病呈漸進(jìn)性，早期呈間歇性腹瀉，以后表現(xiàn)為持續(xù)性腹瀉，伴有腹痛、脂肪瀉，晚期可出現(xiàn)消瘦、脫水、腸梗阻、腸穿孔、腹水、腹部包塊等，發(fā)熱少見，肝脾淋巴結(jié)大多無腫大。少見的是表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染的肺型，可有胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大。

腸型(又稱免疫增殖性小腸病，IPSID)常表現(xiàn)為進(jìn)行性吸收不良綜合征伴頑固性腹瀉、消瘦、脫水及低鉀和低鈣血癥。部分患者可有腹痛或智力遲鈍。腸鋇餐檢查可見小腸黏膜增厚、粗糙、腸腔狹窄或擴(kuò)張。多數(shù)患者病變局限在小腸黏膜固有層，個別累及直腸、胃，甚至播散到骨髓及后鼻腔。本病一般不侵犯肝、脾及周圍淋巴結(jié)。

肺型少見，老年和兒童都有報道。主要癥狀為呼吸困難，但不伴咳嗽、咳痰及發(fā)熱。肺部X線表現(xiàn)為點(diǎn)狀陰影，酷似肺泡纖維化病變，縱隔淋巴結(jié)也可腫大。半數(shù)患者伴皮膚瘙癢。疾病早期為良性增生，后期可演變?yōu)榫W(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤或免疫母細(xì)胞肉瘤。

2.γ重鏈病(Frankin 病) γ重鏈病是最早發(fā)現(xiàn)的重鏈病，其臨床特征是患者血、尿中均可檢測到單克隆的γ重鏈。由于本病的臨床和病理表現(xiàn)變異較大，有人將本病分為三大類：①播散性淋巴增殖病變;②局部性淋巴增殖病變;③無明顯淋巴增殖病變。本病臨床表現(xiàn)為：

(1)淋巴結(jié)腫大：多見于頸部、腋窩，也可見于鎖骨上，頜下及腹股溝部位，疾病進(jìn)展期可有全身淺表淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)質(zhì)堅(jiān)，無粘連，無壓痛，少數(shù)患者可僅有深部淋巴結(jié)腫大，咽淋巴環(huán)淋巴結(jié)腫大可引起上腭、腭垂水腫，造成呼吸困難。

(2)肝脾腫大：50%、60%的病例可見肝或脾臟腫大。

(3)其他癥狀：表現(xiàn)為發(fā)熱、皮下結(jié)節(jié)的皮膚損害，1/3病例可伴有自身免疫性疾病，如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血等，也有表現(xiàn)甲狀腺、腮腺等部位的髓外漿細(xì)胞瘤。

3. μ重鏈病 臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、貧血、肝脾腫大，少數(shù)可有骨髓破壞和病理性骨折。

4.δ重鏈病 其表現(xiàn)具有多發(fā)性骨髓瘤、腎功能衰竭的特點(diǎn)，顱骨有溶骨性損害，骨髓中有異常的漿細(xì)胞。

1.α重鏈病 十二指腸和空腸的纖維內(nèi)鏡及活檢是本病首選的診斷方法，確診依賴血清免疫固定電泳，血清蛋白電泳在α2與β區(qū)之間可見一異常增大較寬的區(qū)帶，血清免疫電泳顯示與抗α重鏈抗血清反應(yīng)，而不與抗輕鏈血清反應(yīng)。

2.γ重鏈病 確診需靠血清、尿免疫電泳，血清免疫電泳在β與γ之間出現(xiàn)一非均質(zhì)性異常M蛋白，該蛋白能與抗γ重鏈和抗Fc抗血清起免疫沉淀反應(yīng)，而不能與抗Fab、抗Fd、抗κ、抗λ血清反應(yīng)。

3.μ重鏈病 凡臨床上有淋巴漿細(xì)胞的異常增殖及骨髓中漿細(xì)胞漿內(nèi)有明顯空泡的病例均需行血尿免疫電泳，若尿本-周蛋白陽性，血清蛋白電泳在α2區(qū)或α～β之間出現(xiàn)單株峰，血清免疫電泳顯示快速移動的雙弧曲線，與抗μ鏈血清起反應(yīng)而與抗輕鏈血清不發(fā)生反應(yīng)者可以確診。

4.δ重鏈病 血清蛋白電泳在β2和γ之間可見一小段窄帶，血清免疫電泳顯示δ鏈，輕鏈缺如。

重鏈病應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 α重鏈病、μ重鏈病常有輕至中度貧血，γ重鏈病幾乎所有病例均有輕或中度貧血，部分有重度貧血。部分病例可見白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少，分類可見異型淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞增多，15%～25%病例可同時有血小板減少。

2.Coomb’s試驗(yàn) 少數(shù)病例可有Coomb’s試驗(yàn)陽性的自身免疫性溶血性貧血。

3.血清蛋白檢查 α重鏈病的血清蛋白電泳在α2～β區(qū)之間可見一異常增大較寬的區(qū)帶，免疫電泳顯示異常蛋白與抗α重鏈抗血清反應(yīng)，而不與抗輕鏈血清反應(yīng)，α重鏈病多數(shù)屬α1亞型，由于本病不能合成輕鏈，故尿本-周蛋白陰性。γ重鏈病的血清蛋白電泳最常見在β1或β2區(qū)出現(xiàn)異常帶，免疫電泳顯示異常蛋白可與特異的抗γ重鏈抗血清起反應(yīng)，而與κ或λ輕鏈不起反應(yīng)，γ重鏈蛋白可分為4個亞型：最常見的是γ1，其次γ3，較少見是γ4和γ2，μ重鏈病血清蛋白電泳在α2區(qū)或α～β之間顯示有單株峰，免疫電泳顯示快速移動的雙弧曲線，且和抗μ鏈血清起反應(yīng)而與抗輕鏈血清不發(fā)生反應(yīng)，多數(shù)病例尿中可檢測到本一周蛋白，多為κ型。δ重鏈病的血清蛋白電泳在β和γ之間可見一小段窄帶，被認(rèn)為是δ重鏈的四聚體。α、γ、μ重鏈病均可有低蛋白血病和正常免疫球蛋白下降。

4.骨髓檢查 γ重鏈病的骨髓象，60%病例可有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增多。μ重鏈病骨髓檢查以淋巴細(xì)胞增多為主，同時伴漿細(xì)胞增多，且多數(shù)漿細(xì)胞內(nèi)有空泡。

5.其他檢查 血沉加快，α重鏈病常有低鉀、低鈉和低鎂血癥。

1.X線和內(nèi)鏡檢查 α重鏈病：X線鋇餐檢查可見十二指腸、空腸黏膜皺襞肥大和假息肉形成，可有管腔狹窄或充盈需缺損、液平面，腹部CT可顯示腹膜后淋巴結(jié)腫大，纖維內(nèi)鏡伴活檢對α重鏈病的診斷意義頗大，內(nèi)鏡下可見5種基本形態(tài)：浸潤型、結(jié)節(jié)型、潰瘍、馬賽克型、單純黏膜皺襞增厚型，以上5型可單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)，以浸潤型最具特征性，病理活檢可有3種表現(xiàn)：成熟的漿細(xì)胞和淋巴漿細(xì)胞浸潤黏膜固有層、絨毛萎縮多變且不固定;不典型漿細(xì)胞或淋巴漿細(xì)胞和(或)不典型免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞至少深入到黏膜下;符合免疫母細(xì)胞淋巴瘤或者形成不連續(xù)的潰瘍性腫瘤或者廣泛地大片浸潤，侵犯腸壁的全層。

2.染色體檢查 α重鏈病常見染色體異常在14q32有基因重排，γ重鏈病染色體異?？杀憩F(xiàn)為核型異常，非整倍體及復(fù)合染色體異常。

3.病理檢查 γ重鏈病的淋巴結(jié)病理提示，38%表現(xiàn)為非霍奇金淋巴瘤的不同組織類型，36%有淋巴漿細(xì)胞增生，11%為漿細(xì)胞瘤。

α重鏈病最常累及小腸，按其病理改變分為3期：

(1)A期：表現(xiàn)為腸道黏膜固有層成熟漿細(xì)胞浸潤，部分絨毛萎縮，腸系膜和腹膜后淋巴結(jié)可累及。

(2)B期：表現(xiàn)為非典型的漿細(xì)胞或非典型的免疫母細(xì)胞浸潤至黏膜下層，絨毛結(jié)構(gòu)消失。

(3)C期：表現(xiàn)為小腸和腸系膜淋巴結(jié)有明顯的免疫細(xì)胞淋巴瘤，形成散在的潰瘍型腫瘤，可穿破腸壁。

根據(jù)重鏈結(jié)構(gòu)抗原性的不同分為IgA重鏈病(α重鏈病)、重鏈病(γ重鏈病)、IgM(μ重鏈病)、IgD重鏈病(δ重鏈病)。

4.根據(jù)病情需要做心電圖、B超、肝腎功能、電解質(zhì)、胃腸鏡等檢查。

重鏈病容易與哪些疾病混淆？

1.惡性淋巴瘤 惡性淋巴瘤多數(shù)是多株峰免疫球蛋白升高，淋巴結(jié)病理學(xué)檢查可確診。

2.多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤臨床上有骨痛、溶骨性損害，腎功能損害改變，骨髓中主要是惡性漿細(xì)胞增殖，血清中M蛋白主要是IgG、IgA、IgD或輕鏈多見。

3.原發(fā)性巨球蛋白血癥 原發(fā)性巨球蛋白血癥血清中單株IgM明顯升高，骨髓與淋巴結(jié)中有異常的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞增多與浸潤，可以與重鏈病相鑒別。

4.免疫增生性小腸病(immunoproliferative small intestinal disease，IPSID) 腸型α-HCD與IPSID的流行病學(xué)、累及臟器、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查和治療手段均相似。文獻(xiàn)報道的IPSID的診斷僅依賴小腸病理活檢學(xué)檢查，不管血清中是否找到α-HCD蛋白。據(jù)報道約65%IPSID患者血清中存在α-HCD蛋白，這部分病人實(shí)屬α-HCD。近年來認(rèn)為IPSID是一種黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT)的特殊形式。

5.慢性淋巴細(xì)胞白血病 主要需與γ-HCD和μ-HCD鑒別，因?yàn)樨氀⒘馨徒Y(jié)和肝脾腫大均是它們較常見的臨床表現(xiàn)，并且μ-HCD還可伴發(fā)于慢淋。以下幾點(diǎn)有助兩者鑒別。

(1)慢淋病人以外周血和骨髓成熟淋巴細(xì)胞明顯升高為特征，而HCD病人僅見淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞輕度增高。

(2)在淋巴結(jié)病理上慢淋淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞代之為大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤，后者淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在多表現(xiàn)為慢性炎癥改變。

(3)盡管部分慢淋病人血清中存在M蛋白，但大多數(shù)為完整的單克隆免疫球蛋白，而HCD病人的M蛋白為單克隆游離不完整重鏈。

(4)對于血、尿中未發(fā)現(xiàn)M蛋白的病人，有時淋巴結(jié)或骨髓病理免疫組化檢查是鑒別它們的根本手段。

6.腸結(jié)核 主要與腸型α-HCD鑒別。在臨床上慢性腹瀉、吸收不良、進(jìn)行性消耗、發(fā)熱、貧血和血沉增高在兩者均多見，并且腸結(jié)核病人骨髓漿細(xì)胞也可表現(xiàn)反應(yīng)性增多。血清、尿和小腸液M蛋白鑒定是鑒別兩者的關(guān)鍵，纖維內(nèi)鏡檢查及小腸活檢也是二者鑒別診斷的根本手段。必要時，骨髓漿細(xì)胞克隆性鑒定也有助鑒別。此外，腸結(jié)核病人一般無蛋白尿，血清多克隆免疫球蛋白濃度常增高，而腸型α-HCD病人蛋白尿常見，血清多克隆免疫球蛋白濃度常減低。

重鏈病可以并發(fā)哪些疾病？

感染、腎功能衰竭、病理性骨折是本病的主要合并癥，早期應(yīng)積極治療加以預(yù)防。

1.γ重鏈病 本病約1/4的γ重鏈病患者并發(fā)自身免疫性疾病，以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為最常見，其次為自身免疫性溶血性貧血、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜及重癥肌無力等。

2.α重鏈病 后期可演變?yōu)榫W(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤或免疫母細(xì)胞肉瘤。

3.μ重鏈病 少數(shù)患者可有淀粉樣變、病理性骨折及淋巴瘤樣病變。

重鏈病應(yīng)該如何預(yù)防？

本病屬惡性疾病，病情常發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)性，預(yù)防的目的是延緩病情發(fā)展，延長病人生存期，主要措施為積極抗感染治療，加強(qiáng)支持對癥治療，對有腎功能衰竭者，尤其發(fā)展至終末期腎功能衰竭的患者需要透析或腎移植。

重鏈病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

重鏈病無有效的治療方法，所有的患者均會發(fā)展成為慢性腎功能衰竭。

部分患者應(yīng)用細(xì)胞毒藥物(氧芬胂和潑尼松)治療，可使蛋白尿消失和改善腎功能，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療，早期病例緩解率高。腎功能不全可發(fā)展至終末期腎功能衰竭而需要透析或腎移植。α-重鏈?。簩τ谏袩o淋巴瘤證據(jù)的患者，應(yīng)首先試用抗生素治療，如四環(huán)素2g/d，也可用氨芐西林(氨芐青霉素)或甲硝唑。若3個月內(nèi)不見效或患者已有免疫增殖性小腸病或伴有淋巴瘤時，應(yīng)采用化療?；煼桨概c淋巴瘤相同，即CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿、潑尼松)或MOPP(氮芥、長春新堿、丙卡巴肼(甲基芐肼)、潑尼松)。化療?？扇〉茂熜?。但處于病程晚期(病理Ⅲ期)已有淋巴瘤的患者在化療取得緩解后易復(fù)發(fā)，對此類病人可考慮強(qiáng)烈化療及放射治療后，輔以自體骨髓移植治療。

γ-重鏈?。簩o癥狀的患者可隨診觀察。對出現(xiàn)癥狀的患者可用環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松聯(lián)合化療，或給予氧芬胂(馬法蘭)和潑尼松治療，?？色@得療效。當(dāng)咽部Waldey環(huán)受侵犯時，可加用局部放射治療。

α重鏈?。嚎捎桁o注水化療法;抗生素治療;難治性或進(jìn)行性患者可予化學(xué)治療(環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松等)。

μ-重鏈?。耗壳盁o特別而有效的方法，可采用COP或COP加柔紅霉素或加卡莫司汀。

(二)預(yù)后

α-重鏈?。禾幱诓〕淘缙?病理Ⅰ期)并可用抗生素治療取得緩解的病例，預(yù)后良好，有此類患者已存活15年以上的報道。處于病程中、晚期的病例常發(fā)展為淋巴瘤，預(yù)后較差。

γ-重鏈?。翰煌∪说念A(yù)后差別很大，短則數(shù)月，長則20余年。疾病進(jìn)展、并發(fā)感染可引起死亡。少數(shù)患者發(fā)展為漿細(xì)胞白血病而死亡。

μ-重鏈病：預(yù)后差，中位生存期24個月。