下身肥胖：不同的內(nèi)分泌環(huán)境能造成不同的肥胖體態(tài)，雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。屬于多囊卵巢綜合征病理生理的一種表現(xiàn)。

下身肥胖是由什么原因引起的？

　　疾病病因

　　PCOS的病因尚不清楚。一般認為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關。少數(shù)PCOS患者有性染色體或常染色體異常，有些還有家族史。近來發(fā)現(xiàn)某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發(fā)生有關，進一步肯定了遺傳因素在PCOS發(fā)病中的作用。

　　病理生理

　　1.促性腺激素釋放異常PCOS患者的血LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH≥2～3，靜脈注射GnRH后LH可出現(xiàn)過度反應，認為可能原發(fā)于下丘腦-垂體功能失調(diào)。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經(jīng)對GnRH神經(jīng)元的抑制作用失控，可導致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉化而來的雌激素(雌酮E1)將導致對LH分泌的正反饋和對FSH分泌的負反饋抑制。LH刺激卵泡細胞增生，產(chǎn)生大量雄激素，雄激素不能全部轉化成雌激素，進一步增加腺外芳香化E1的生成。過多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由于缺乏月經(jīng)周期中期的LH峰值，出現(xiàn)排卵障礙。此外，有人發(fā)現(xiàn)PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”，抑制FSH的分泌，影響卵泡的發(fā)育成熟，出現(xiàn)較多囊狀卵泡，近年發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥和增高的IGF也可使LH分泌增多。

　　2.雄激素過多在PCOS中，幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結合球蛋白(SHBG)減少，游離雄激素增多，活性增強。至于過多的雄激素來源于卵巢或腎上腺眾說不一。大劑量GnRH激動劑可降低促性腺激素，雄烯二酮和睪酮減少，而對來源于腎上腺的DHEAS無影響。據(jù)報道大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致：①由于類固醇激素所需酶系功能紊亂，如芳香化酶缺乏，3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降，P45OC17A調(diào)節(jié)異常，雌激素合成障礙，大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內(nèi))轉換為雌酮。也有人認為卵巢發(fā)育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脈沖頻率及振幅升高，刺激卵泡膜細胞及間質細胞增生和雄激素的生成。過多的雄激素促使卵泡閉鎖，卵巢粒層細胞早期黃素化，生長停止，不能排卵，形成PCOS。

　　本病多發(fā)生在青春期月經(jīng)初潮后，推測可能起因于性成熟前期，腎上腺功能失調(diào)，持續(xù)分泌過多雄激素。此外，在應用地塞米松前后測定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平，其結果支持卵巢和腎上腺是PCOS過多雄激素的共同來源，發(fā)現(xiàn)50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。

　　3.雌酮過多PCOS婦女用孕酮等藥物有撤退性子宮出血，服氯底酚胺可導致卵泡成熟排卵，月經(jīng)來潮，這提示PCOS患者不但雄激素水平高，而且雌激素也增多。體內(nèi)活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1)，E2主要來源于卵巢，E1則來自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉換。PCOS患者非周期性E1明顯增多，E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1)，特別是肥胖者的脂肪多，芳香化酶活性高，外周組織轉換增多，E1水平可更高，而且來源于外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)，無周期性變化。持續(xù)高水平的雌激素對下丘腦-垂體的反饋調(diào)節(jié)是不正常的。

　　4.細胞色素P450C17A調(diào)節(jié)失常PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌、旁分泌調(diào)節(jié)機制障礙有關。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高，這是由于卵泡膜細胞內(nèi)或腎上腺網(wǎng)狀帶內(nèi)P450C17A的調(diào)節(jié)機制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17，20-鏈裂酶的雙重活性，在△4將孕酮轉換為17-OHP和雄烯二酮，在△5將孕烯醇酮衍變?yōu)?7-羥孕烯醇酮和DHEA。

　　17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質醇的重要前體物質.也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制后)，17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時增多，提示卵巢和腎上腺網(wǎng)狀帶的P450C17A活性增高。因此，P450C17A活性調(diào)節(jié)異常是腎上腺和卵巢雄激素過量分泌的重要原因。但為什么會出現(xiàn)類固酮合成的調(diào)節(jié)異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統(tǒng)可刺激卵巢和腎上腺P450C17AmRNA表達及其活性。此外，CYP11A的側鏈裂解酶基因編碼區(qū)與產(chǎn)生過多雄激素有關。

　　5.胰島素抵抗與高胰島素血癥PCOS患者不論有無肥胖，多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。近期發(fā)現(xiàn)大約有半數(shù)PCOS患者的發(fā)病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關。因而認為胰島素在其發(fā)病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。近年的研究發(fā)現(xiàn)，垂體鄰近部位有胰島素受體，或者同時存在的高IGF-1血癥可促進LH刺激的卵泡膜細胞增生，導致雄激素過多和卵泡過早閉鎖。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可使胰島素水平降低，LH和雄激素水平相應降低也支持這一觀點。胰島素升高對調(diào)節(jié)SHBG的代謝有重要作用，可使肝臟SHBG生成減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。近年對位于染色體11pl5.5的胰島素基因的5-端可變數(shù)串聯(lián)重復順序(VNTR)的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個主要易感位點(特別是排卵性PCOS)。說明胰島素VNTR多態(tài)性是PCOS的遺傳學因素。

　　6.肥胖PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%～60%。體脂分布不均勻?，F(xiàn)知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場所，脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉換為E1和E2。研究證實，雄烯二酮轉換為E1的量與脂肪組織總量相關，高雄激素血癥時SHBG下降，游離E2增加。雌激素使脂肪細胞生長、增殖。不同的內(nèi)分泌環(huán)境能造成不同的肥胖體態(tài)，雄激素升高表現(xiàn)為上身肥胖(即男性型肥胖)，而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降，從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異?；?型糖尿病。近來，Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過度分泌的病因，即肥胖婦女的瘦素分泌增多，后者抑制下丘腦NPYmRNA表達和NPY的分泌，解除NPY對LH的抑制，促使LH大量釋放。

　　7.高泌乳素血癥高泌乳素血癥與PCOS的關系尚待進一步研究。PCOS高泌乳素血癥的發(fā)生率為10%～15%，但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高，更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關。引起高PRL的機制尚不清楚?？赡苁牵孩貾RL升高與血雌酮增多有關。②下丘腦多巴胺相對不足，用多巴胺激動劑(如溴隱亭)治療PCOS無排卵或多毛癥可獲得成功。高PRL血癥者卵巢對外源性促性腺激素無反應。

　　8.PCOS與卵巢自身免疫研究發(fā)現(xiàn)，某些PCOS與卵巢自身免疫有關。PCOS患者卵泡中有淋巴細胞浸潤，并存在抗卵巢細胞抗體，但Rojansky等對31例PCOS患者的研究顯示，抗卵巢抗體與PCOS無相關。Luborsky等用酶免分析檢測24例PCOS的抗卵巢抗體，25%PCOS患者為陽性，絕經(jīng)期婦女組與育齡婦女組的陽性率分別為22%和19%，3組陽性率無差異。因此，關于PCOS是否與卵巢自身免疫有關尚無一致結論。

　　9.多囊卵巢綜合征與血壓的關系，多囊卵巢綜合征患者存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，可直接致大血管損傷，提高交感神經(jīng)興奮性引起高血壓。高血壓多發(fā)生在多囊卵巢綜合征患者的晚期。還有研究認為多囊卵巢綜合征肥胖患者的收縮壓較消瘦患者及同齡正常人比較有明顯升高。多囊卵巢綜合征患者存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，可直接致大血管損傷，提高交感神經(jīng)興奮性引起高血壓：高胰島素血癥可引起糖、脂代謝紊亂，產(chǎn)生肥胖，影響血黏度，引起高血壓。因此，多囊卵巢綜合征的治療主要針對提高胰島素敏感性和降低高雄激素血癥，減輕體重，改善糖、脂代謝紊亂，降低血黏度等原發(fā)病。

　　卵巢病理：典型的PCOS患者有雙側卵巢對稱性增大，體積可達正常的2～4倍，表面皺褶消失，平滑，呈灰白色，富含血管，包膜肥厚，包膜下有多量大小不等的卵泡，最大直徑可達1.5cm，囊壁薄，囊泡周圍的卵泡膜細胞增生伴黃素化，包膜增厚則是長期不排卵的結果，包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關。

下身肥胖應該如何診斷？

　　1.臨床診斷初潮后多年月經(jīng)仍不規(guī)則、月經(jīng)稀少和(或)閉經(jīng)，同時伴肥胖與多毛、婚后不孕等，應疑診PCOS。典型病例具有上述各種癥狀及體征，即月經(jīng)失調(diào)、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等。非典型病例可表現(xiàn)為：①單純性閉經(jīng)不伴有肥胖、多毛及卵巢腫大，排除其他各種疾病，而孕酮試驗陽性者，仍應考慮為PCOS。②排卵型功能失調(diào)性出血。③月經(jīng)異常合并多毛。④月經(jīng)異常伴男性化癥狀，無明顯肥胖。⑤功能失調(diào)性子宮出血伴不育。

　　對于不典型病例需詳細詢問有關病史，如起病年齡、生長發(fā)育情況，起病經(jīng)過，用藥史，家族史，個人生活習慣，既往有無全身性疾病。結合輔助檢查，排除其他疾病，并經(jīng)B超等檢查明確診斷。

　　2.診斷標準由于本病的異質性，診斷標準尚未統(tǒng)一，多數(shù)學者根據(jù)青春期發(fā)病、月經(jīng)和排卵異常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高，結合一種雄激素水平過高，超聲檢查有多囊卵巢征象，排除其他類似疾病后，可確定本癥的診斷。日本婦產(chǎn)科學會生殖內(nèi)分泌委員會于1993年提出PCOS診斷標準如下：

　　(1)臨床癥狀：①月經(jīng)異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、無排卵月經(jīng)等);②男性化(多毛、粉刺、聲音低調(diào)、陰蒂肥大);③肥胖;④不孕。

　　(2)內(nèi)分泌檢查所見：①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH后LH分泌增多，F(xiàn)SH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睪酮或雄烯二酮升高。

　　(3)卵巢所見：①B超見多個卵泡囊性變;②雙合診及B超見卵巢腫大;③腹腔鏡見卵巢內(nèi)膜肥厚及表面隆起;④鏡下見卵泡膜細胞層肥厚增殖和間質增生。

　　以上的(1)、(2)、(3)項是必有的項目，3項均具備時可診斷為PCOS，其他項目做為參考，若所有必備和參考項目均具備，則為典型PCOS病例。

　　此外，亦有人提出的診斷標準如下：

　　(1)臨床癥狀：包括：①閉經(jīng)(60天以上);②功能性子宮出血或持續(xù)無排卵(3個月以上);③不孕;④男性化體征;⑤肥胖。

　　(2)治療性診斷：一度閉經(jīng)，以氯米芬或加HCG療法，于月經(jīng)周期第5天開始，氯米芬50mg/d，連服5天，多可恢復排卵功能。無效時，可于停氯米芬后第2～4天加用HCH1000U，1次/d，共3天，治療3個療程以上仍未見排卵。

　　(3)內(nèi)分泌檢查：包括：①血中LH較高(20～50mU/ml)及GnRH過度反應，血FSH在正常范圍或較低;②血睪酮升高(60%以上);③HMG(人絕經(jīng)期促性腺激素)225U/d，用3天后，于用藥的第6天尿中的雌激素呈過度增高反應(150μg/24h以上);④地塞米松4mg/d，口服，于第5天的尿中11-去氧-17-酮類固醇增高(600μg/24h以上)。

　　(4)卵巢形態(tài)(包括內(nèi)鏡所見)：肉眼所見：①無新鮮黃體形成;②卵巢包膜增厚;③卵巢增大;④囊狀腫大的卵泡并列于包膜下。組織所見：卵泡膜細胞及間質細胞黃素化。

　　實驗室檢查：

　　1.LH/FSH血LH與FSH比值與濃度均異常，呈非周期性分泌，大多數(shù)患者LH增高，而FSH相當于早期卵泡期水平，LH/FSH≥2.5～3。不少學者認為LH/FSH比例增加是PCOS的特征。

　　2.雄性類固醇雄激素過多，睪酮、雄烯二酮、DHEA、DHEAS水平均可增高。

　　3.雌性類固醇雌酮與雌激素異常，恒定的雌激素水平，E2水平波動小，無正常的月經(jīng)周期性變化，E1水平增加，E1/E2>1。

　　4.PRLPCOS時可輕度升高，但因高泌乳素血癥可出現(xiàn)類PCOS癥狀，應加以鑒別。

　　5.尿17-OHCS和17-KS24h尿17-酮升高反映腎上腺雄激素分泌的增多。

　　6.地塞米松抑制試驗可抑制腎上腺性激素的分泌，服用地塞米松0.5mg，每6小時1次，共4天，服后取血樣，如血清硫酸脫氫異雄酮或尿17-酮類固醇被抑制至正常水平，可排除腎上腺腫瘤或增生之可能。

　　7.絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗HCG可刺激卵巢合成雄激素，注射HCG可引起血漿雄激素水平升高。

　　8.促皮質素(ACTH)興奮試驗ACTH興奮試驗可促腎上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS增高。通過HCG刺激試驗、地塞米松抑制試驗、ACTH興奮試驗可幫助鑒別雄激素升高的來源。

　　9.陰道脫落細胞成熟指數(shù)是初步了解體內(nèi)性激素狀況的簡易方法。睪酮過多的涂片往往出現(xiàn)3層細胞同時存在的片型，明顯增高時3層細胞數(shù)幾乎相等，但必須與炎癥相區(qū)別。雌激素水平可以從表層細胞百分比來估計，但不能反映血液中激素的含量。

　　10.基礎體溫測定判斷有無排卵，排卵者呈雙相型，無排卵者一般為單相型。

　　其他輔助檢查：

　　1.盆腔B超2.氣腹攝片3.腹腔鏡(或手術時)4.經(jīng)陰道的高分辨力的超聲檢查5.CT、MRI

下身肥胖容易與哪些癥狀混淆？

　　向心性肥胖：當人體內(nèi)糖皮質激素持續(xù)存在過多時所產(chǎn)生的一種特殊體型。由于糖皮質激素對身體不同部位脂肪組織的作用不同：四肢脂肪組織分解增強而腹、面、肩及背部脂肪合成有所增加，以致出現(xiàn)的一種以面部圓潤、背部肥厚、腰寬且腹部呈球形隆起，四肢近端肥胖粗大而遠端細弱、與軀干不相對稱的特殊體型。

　　水、鈉潴留性肥胖，亦稱特發(fā)性浮腫。此型肥胖多見于生殖及更年期女性。其發(fā)生可能與雌激素增加所致毛細血管通透性增高、醛固酮分泌增加及靜脈回流減慢等因素有關。脂肪分布不均勻，以小腿、股、臀、腹部及乳房為主。體重增加迅速，與體位有密切關系，勞累和立位體重增加，休息及平臥后減輕。早晚體重變化正常人為0.4千克，本病患者早晚體重變化在1千克以上。該病浮腫變化往往呈周期性，晨起面、眼瞼浮腫，起床后活動，下肢、軀干逐漸浮腫，到晚餐前體重較早飯前增加1.2～4.5千克，平均2.4±0.7千克。立臥位水試驗表明患者有水、鈉潴留。

下身肥胖應該如何預防？

　　肥胖與胰島素抵抗增加運動以減輕體重，糾正由肥胖而加劇的內(nèi)分泌代謝紊亂，減輕胰島素抵抗和高胰島素血癥，使IGF-1降低，IGfBP-1增加，同時SHBG增多使游離雄激素水平下降。減輕體重可使部分肥胖型PCOS者恢復排卵，并可預防2型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生。二甲雙胍1.5～2.5g/d，伴或不伴有糖尿病者均可使用，能有效地降低體重，改善胰島素敏感性，降低胰島素水平，使毛發(fā)減少甚至可恢復月經(jīng)(25%)與排卵。由于肥胖和胰島素抵抗是PCOS的主要病因，故凡可減輕體重與增加胰島素敏感性的藥物均可治療本綜合征。近年來，已有很多有關胰島素增敏劑(insulinsensitizingagents)的治療報道。噻唑烷酮(Thiazolidone)為一類口服胰島素增敏劑，主要用于治療糖尿病，如曲格列酮(Troglitazone)可明顯減輕PCOS病人的高胰島素血癥和高雄激素血癥，并有助于誘導排卵。Ciotta等報道，胰島素增敏劑可明顯降低血LH、雄激素水平、抑制胰島素分泌，升高SHBG濃度，并可長期治療，胰島素增敏劑可能更適用于高胰島素血癥的PCOS患者。