卟啉病(porphyria)是一種卟啉代謝紊亂的疾病，以尿中和糞中卟啉和卟啉前體排泄增多為特點。卟啉病為先天性疾病，主要由于與血紅素合成有關的各種酶缺乏所引起，有家族發(fā)病史。

肝性卟啉病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.急性間歇型 急性間歇型血卟啉病較為多見，為常染色體顯性遺傳疾病，由PBG脫氨酶(尿卟啉原合成酶)缺乏所致。這種缺陷使肝內PBG轉變成尿卟啉原Ⅲ減少，由此而發(fā)生的血紅素合成障礙引起ALA合成酶的作用加強，結果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。

2.遲發(fā)性皮膚型 遲發(fā)性皮膚型血卟啉病為最常見的血卟啉病，系由肝內尿卟啉原脫羧酶缺乏所致。是常染色體顯性遺傳。病例呈散發(fā)性分布，男性患者比女性多，多數患者沒有家族史。有些人雖有尿卟啉原脫羧酶的酶活性減低的生化缺陷，但尿中尿卟啉的排泄不一定增多，臨床上也不一定有明顯癥狀。遺傳缺陷與酒精中毒、肝內鐵負荷過重、肝損壞、女性激素等后天因素的協(xié)同作用使尿卟啉脫羧酶的活性進一步減低或ALA的形成受到刺激，結果使尿卟啉的形成明顯增加，從而導致遲發(fā)性皮膚型卟啉病的發(fā)病。

3.混合型或變異型 混合性卟啉病是原卟啉原氧化酶和血紅素合成酶減少所致的疾病，由常染色體顯性遺傳，兩性均可得病。

4.遺傳性糞卟啉型 遺傳性糞卟啉病是一種很少見的卟啉病。屬常染色體顯性遺傳疾病，由糞卟啉原氧化酶缺乏所致。部分患者有光感性皮膚損害，其臨床表現(xiàn)與急性間歇型卟啉病相似。本病患者糞中雖亦有大量糞卟啉排出，但原卟啉的含量一般都較低。急性發(fā)作時，尿中也可有大量尿卟啉、糞卟啉、ALA和PBG?；謴推诳勺?yōu)檎！?

(二)發(fā)病機制

1.病理因素

(1)遺傳因素：卟啉為動物體內血紅蛋白，肌紅蛋白、過氧化氫酶、過氧化物酶、細胞色素等合成過程的中間產物。人體常見的有糞卟啉Ⅰ、Ⅲ，尿卟啉Ⅰ、Ⅲ，和原卟啉Ⅸ幾種。另外有卟膽原，為一卟啉前體，它在某種卟啉病人尿中大量排出。尿色正常，但尿在日光下放置幾小時后，尿色加深，變成紅棕色，是卟膽原變成尿卟啉的結果。各種卟啉都是有色物質，在經過特制濾光板的紫外線下，均顯紅色熒光，因此可以熒光比色定量。糞卟啉溶于乙醚而尿卟啉不溶，便于分離。各種卟啉在分光鏡光譜中有不同的吸光帶。

下述情況可使卟啉和卟啉前體(-氨基酮戊酸、卟膽原)增多而導致血卟啉病。

①血紅素合成障礙。

②本體阻遏物或操作基因突變。

③酶的缺陷：如尿卟啉原Ⅰ合成酶缺乏，卟啉原不能進一步環(huán)化成尿卟啉原，使卟啉原累積;或尿卟啉原Ⅲ輔合成酶不足，卟膽原不能轉變?yōu)槟蜻策蠖荒苻D變?yōu)槟蜻策裥汀?

(2)其他因素：某些藥物，如磺胺、巴比妥類、氯化奎寧、麻醉藥等，以及化學、中毒，以及感染、飲酒、勞累、精神刺激、月經和妊娠，其他疾病如肝腫瘤時都可誘使本病發(fā)作。

2.病理 病理改變主要在肝臟，可見有大量卟膽原沉積：當出現(xiàn)有皮膚病變時，除卟膽原外，并可見有卟啉。腎臟亦有卟膽原，骨髓則很少。神經系統(tǒng)可以有神經纖維脫髓鞘改變，細胞腫脹和退行病變。皮膚病變有紅斑、水皰、瘢痕形成和色素沉著。

肝性卟啉病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.急性間歇型 臨床多見。中山醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院近10年來不完全統(tǒng)計，在肝性卟啉病17例中，本型即占15例。發(fā)病年齡23～58歲，20～30歲者8例。男7例，女8例，文獻報道青春期以前及60歲以后發(fā)病者極少。腹痛及(或)神經精神癥狀為本病特征，由于體內卟啉不增加，故無光感性皮膚損害。

腹痛突然發(fā)生，程度輕重不一，一般為中度以至重度絞痛或僅有重壓感。疼痛呈陣發(fā)性或持續(xù)性加重，常泛發(fā)于全腹，有時痛雖局限，但無固定位置。腹軟，無固定壓痛點。常伴惡心、嘔吐和便秘。有時在腹部可觸及腸環(huán)，腸蠕動音正?；驕p弱。X線腹部平片見擴張的腸環(huán);鋇餐胃腸道檢查則可見小腸痙攣，在小腸痙攣的近側端可見擴張的腸環(huán)。可有發(fā)熱，白細胞數增高。曾有報道因此誤診為急腹癥而進行剖腹探查。有時腹痛在一側涉及背部并向膀胱、外生殖器放射，而與腎絞痛類似。腹痛發(fā)作持續(xù)時間長短不一，頻度亦不一定，緩解期可長可短。有些病人只發(fā)作1～2次后即終身不發(fā)，但亦有每年皆發(fā)作一二次，甚至多次者。一般認為腹痛的病因系由于自主神經病變使小腸肌的神經支配不平衡，或卟啉前體的毒性作用，引起腸痙攣所致。

神經精神癥狀多種多樣，常在腹痛后或與腹痛同時出現(xiàn)，亦可先于腹痛或單獨出現(xiàn)。周圍神經受損表現(xiàn)為肢體上行性癱瘓，感覺異常，腱反射消失，有時可出現(xiàn)踝陣攣陽性而跟腱反射消失的異常表現(xiàn)，12對腦神經均可受累，以面神經癱瘓為多見，自主神經受累可有多汗，心動過速，血壓波波動甚至出現(xiàn)直立性低血壓。竇性心動過速每于發(fā)作時出現(xiàn)，緩解時消失，可作為疾病活動的一個指征。腦干受累可出現(xiàn)吞咽障礙，聲帶麻痹和呼吸中樞麻痹，聲音嘶啞甚至失聲常為呼吸中樞麻痹的先兆。下丘腦受損可出現(xiàn)利尿激素不能正常分泌綜合征;并由此引起抽搐、譫妄以至昏迷。精神癥狀主要為類似精神分裂癥、癔癥和神經衰弱等。神經精神癥狀出現(xiàn)以后，一般預后不良。晚期往往出現(xiàn)肝硬化、肝功能損害、甚至黃疸、腹水、肝性腦病等嚴重情況。

發(fā)作時尿呈紅色，如葡萄酒樣。有時尿在剛排出時顏色正常，但經曝曬、加酸或加熱后則轉為紅色，對診斷本病有一定幫助。尿排出-氨基酮戊酸及卟膽原增加(正常人每天從尿排出氨基酮戊酸07～32mg)，尿卟膽原試驗陽性，為診斷本病的重要實驗室根據。

本病緩解期無癥狀?？梢蚓翊碳ぁ⒏腥?、創(chuàng)傷、飲酒、饑餓以及使用巴比妥、利眠寧、甲丙氨酯(眠爾通)、磺胺類藥、苯妥英鈉、灰黃霉素、雌激素等藥物而誘發(fā);發(fā)作期間可因上述因素而使病情加重。部分女病人的發(fā)作可能與月經、妊娠有關。

其他病人病程潛隱而無癥狀，只有尿排出-氨基酮戊酸、卟膽原增加，稱為潛隱型，但在上述各種誘發(fā)因素作用下，有時亦可引起急性發(fā)作。

2.遲發(fā)性皮膚型 發(fā)病多在中年以后，男性多見，皮膚可有濕疹樣、蕁麻疹樣、夏令癢疹樣和多型性紅斑，多在曝光后一段時間出現(xiàn)。陽光充足時，身體暴露部位的皮膚往往因輕微創(chuàng)傷或受壓后而出現(xiàn)帶有水皰的紅斑，以后皰內滲血、糜爛、結痂并形成瘢痕。慢性皮膚損害可有多毛、色素沉著、粟粒疹以及類似硬皮病、皮膚炎的表現(xiàn)。有不同程度肝損害，系卟啉在肝內沉積所致。部分病人伴有酒精性肝硬化，還有一些則伴有肝腺瘤。喝酒，使用雌激素或鐵劑，以及與六六六接觸等，常為發(fā)病的誘因。發(fā)作時，尿排出尿卟啉Ⅰ增加，-氨基酮戊酸和卟膽原正常。緩解時，尿排出尿卟啉Ⅰ減少，而糞排出卟啉增加。

3.混合型或變異性 發(fā)病年齡多在10～30歲，臨床表現(xiàn)兼有上述兩型的特點。本型是南非中年白人中的一種顯性遺傳肝性卟啉病，可以追溯到一個從荷蘭移民去的白人家族。成年期發(fā)病除腹部癥狀、神經癥狀外，還有皮膚對光敏感病變。皮膚對光敏感輕微，偶爾出現(xiàn)皰疹。皮膚病變?yōu)殚g歇性，有時為本病的惟一臨床癥狀。部分病人急性發(fā)作有腹痛和癱瘓無力。輕微機械性皮膚創(chuàng)傷，有時誘發(fā)皮膚病變。婦女妊娠期皮膚病變較顯著。在間歇期巴比妥類藥物、氯化奎寧、酒精和麻醉藥可誘發(fā)急性發(fā)作，應該視為用藥禁忌。嚴重病例腹部癥狀、神經癥狀和肝功能損害癥狀和急性間歇型相似。卟啉代謝紊亂的特點是在間歇期或潛伏期，尿中卟啉及卟啉前體-氨基乙酰丙酸和卟膽原陰性，而糞中排出大量糞卟啉和原卟啉。在急性發(fā)作期，糞中大量排出糞卟啉和原卟啉，尿中-氨基乙酰丙酸和卟膽原也明顯增多，是診斷要點。

4.遺傳性糞卟啉型 可見于任何年齡，男女相等，有明顯家族病史。病情潛隱而無癥狀，僅糞便排出糞卟啉增多。但在巴比妥、甲丙氨酯(眠爾通)、苯妥英鈉等藥物誘發(fā)下可出現(xiàn)急性間歇型的臨床表現(xiàn)。皮膚病變少見，個別病人可出現(xiàn)光感性皮膚損害。它的生化診斷特點是糞中大量糞卟啉Ⅲ型排出，但沒有原卟啉。尿中糞卟啉Ⅲ型可能不增加。但當急性發(fā)作時，尿中糞卟啉Ⅲ及其前體卟膽原與-氨基乙酰丙酸含量都增多，糞中糞卟啉Ⅲ當然更多。

1.急性間歇型 診斷該病的最重要的依據是尿中存在著大量ALA及PBG。

本病比較少見，易被忽視。遇到原因不明的腹痛必須考慮急性間歇性卟啉病的可能。原因不明的神經功能紊亂，特別是末梢神經癥狀、局部肌無力、松弛性癱瘓等，神經精神病或精神病因服用巴比妥酸鹽而加重，或與月經來潮同時發(fā)作，或正在服用女性激素或避孕藥時發(fā)作者都要懷疑卟啉病的可能。

2.遲發(fā)性皮膚型 最主要的發(fā)現(xiàn)是尿中有較多尿卟啉和糞卟啉，尿呈紅色。

3.混合型或變異型 主要表現(xiàn)為皮膚輕微損傷后出現(xiàn)真皮擦傷、淺表糜爛和水皰。

4.遺傳性糞卟啉型 部分患者有光感性皮膚損害，其臨床表現(xiàn)與急性間歇型卟啉病相似。

肝性卟啉病應該做哪些檢查？

1.急性間歇型 剛解出的尿顏色大多正常，但若將尿置于直接日光中，尿逐漸變成暗紅色，甚至變成黑色。這是PBG在光的作用之下轉變成紅色的尿卟啉和卟膽素的結果。產生的尿卟啉有特殊的光譜，在紫外線照射下發(fā)出紅色熒光。如將尿液變成強酸性，煮沸30min，尿色迅速變成暗紅色或棕紅色。二甲氨基苯甲醛試驗(Watson-Schwartz試驗)是檢查PBG的一種簡單可靠的方法。PBG與二甲氨基苯甲醛(Ehrlich氏醛試劑)發(fā)生反應而變成深紅色。尿膽原或吲哚與此試劑也產生紅色，但這兩種物質加氯仿或丁醇振搖后，紅色被這種溶劑提去，而PBG的紅色仍在水層中。本病急性發(fā)作時，此試驗經常呈強陽性反應;在緩解期通常也是陽性的，但有時也可陰性;隱性病例此試驗的結果為弱陽性或陰性。

最可靠的診斷依據是用層析法測定尿中ALA及PBG的含量，特別是對發(fā)作間歇期和隱性病例。在急性發(fā)作期，PBG排泄量約50～200mg/d(正常范圍為0～4mg/d)，ALA排泄量約為20～100mg/d(正常范圍為0～7mg/d)。ALA和PBG測定值常隨臨床癥狀改善而下降。對發(fā)作期病例，在臨床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛試驗的陽性結果，就能確立診斷。 2.遲發(fā)性皮膚型 尿中ALA及PBG的排泄并不增多。糞中糞卟啉常明顯增多，原卟啉正?；蛑械榷仍龆?。大多數病人沒有貧血，少數病人可有輕度紅細胞增多。因患者常有肝病，尿膽原可能陽性，血清轉氨酶可增高，磺溴酞鈉的排泄常低于正常。

3.混合型或變異型 最主要的實驗室發(fā)現(xiàn)是在發(fā)作和緩解期即整個病程中膽汁及糞中含有大量糞卟啉和原卟啉，即使癥狀很輕微或在兒童期，也有同樣發(fā)現(xiàn)。在急性發(fā)作時，尿中ALA、PBG均明顯增多，有時尿卟啉和糞卟啉也明顯增多。

4.遺傳性糞卟啉型 本病患者糞中雖亦有大量糞卟啉排出，但原卟啉的含量一般都較低。急性發(fā)作時，尿中也可有大量尿卟啉、糞卟啉、ALA和PBG?；謴推诳勺?yōu)檎！?

可選擇做B超、X線、心電圖、腦電圖、CT等檢查。

肝性卟啉病容易與哪些疾病混淆？

1.本病腹痛時，應與急腹癥相鑒別。

2.出現(xiàn)神經精神癥狀時，應與糙皮病、硬皮病及皮肌炎等相鑒別。

3.本病出現(xiàn)尿卟膽原陽性時，應與鉛、金、砷、酒精、苯、四氯化碳中毒，以及再生障礙性貧血、實質性肝病、結締組織病、霍奇金病、白血病等引起的癥狀性卟啉尿相鑒別。

肝性卟啉病可以并發(fā)哪些疾病？

患者可有便秘、腹脹、嘔吐、低熱、白細胞增多和心率加快。

肝性卟啉病應該如何預防？

1.一般措施

(1)預防為先：避免近親結婚，可預防本病的發(fā)生;患者應嚴格戒酒，女性患者不宜妊娠分娩。

(2)情緒穩(wěn)定：根據患者的不同情況作好心理護理，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，不宜過喜、過悲，過怒，避免精神刺激。

(3)避免陽光曝曬：有光感性皮炎的人，應避免陽光照射。

(4)密切監(jiān)護：治療過程中，應注意水、電解質平衡，有低鈉血癥、低氯血癥、低鎂血癥、水不足或過多等并發(fā)癥時，需分辨原因，適時處理，進行呼吸監(jiān)護，特別在有吞咽障礙、聲音嘶啞、失聲時尤應注意，及時使用輔助呼吸，使呼吸麻痹病人渡過危險。

(5)謹慎用藥：患者應嚴格謹慎使用巴比妥、利眠寧、甲丙氨酯(眠爾通)、磺胺類藥及苯妥英鈉、灰黃霉素和雌激素，以防誘發(fā)或加重本病。

2.營養(yǎng)原則 本病患者宜進高糖、高蛋白、多種維生素、容易消化而無刺激性的軟質食物。

(1)糖類：本病患者宜攝入高糖，對防止和治療均有效，每天攝入量不少于300g，可達500g或更多，靜脈滴注或口服。

(2)蛋白質：患者應進富含多種氨基酸的高價蛋白質，如蛋類、魚類、牛奶等動物蛋白質。

(3)維生素：由于該病患者體內卟啉前體合成酶大量消耗組織中的維生素B6，可造成維生素B6缺乏，亦由于本病對肝臟和神經系統(tǒng)的損害，故應適當補充維生素B類，另外，維生素E可阻斷、逆轉卟啉前體合成酶(限速酶)的誘導合成，故應適當給予維生素E。

3.藥物治療

(1)急性間歇型：急性期須迅速緩解癥狀。葡萄糖和羥高鐵血紅素能抑制-ALAase，使病情迅速緩解。葡萄糖每天給予400g左右。如病不能進食，可予10%或25%葡萄糖溶液靜脈滴注，每小時輸入10～20g;必要時加用胰島素。羥高鐵血紅素可予每千克體重3～4mg，溶于生理鹽水中，靜脈緩慢注射：時間不少于10min，按病情需要每12小時重復1次：一般在首次注射后48h，癥狀即可緩解;短期內使用較大劑量可引起腎損害需予注意。對癥處理可使用安定、氯丙嗪、丙氯拉嗪、安定副醛、水合氯醛等;高血壓可使用降壓藥，但甲基多巴不能使用。普萘洛爾(心得安)能阻抑-ALAase，曾有報告劑量用至100mg，4次/d，能減輕心動過速、腹部不適和焦慮。治療過程中還應注意水，電解質平衡，有低鈉血癥、低氯血癥、低鎂血癥、水不足或過多等并發(fā)癥時，需分辨原因適當處理。

(2)遲發(fā)性皮膚型：靜脈放血以減少肝血含鐵量能使皮膚癥狀緩解，肝功能得到改善?？擅恐芊叛?次，每次300～500ml，直至血紅蛋白降至110g/L、血細胞比容降至38ml%時停止。如尿中卟啉排出仍未下降，則待血紅蛋白升高或回復正常水平后，再行放血。

混合型和遺傳性糞卟啉型：急性間歇型癥狀時，處理與急性間歇型相同。對于皮膚癥狀的處理主要是防止創(chuàng)傷和日光照射。β-胡蘿卜素是否有效，有待研究。

肝性卟啉病治療前的注意事項

(一)治療

1.急性間歇型

(1)氯丙嗪對減輕腹痛及緩解神經精神癥狀有效，一般每次12.5～100mg， 3～4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)較氯丙嗪更有效，每次5～10mg， 3～4次/d;也可肌內注射，必要時每3～4小時重復1次。還可采用冬眠療法。嚴重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小時肌注125mg，0.1%普魯卡因400ml靜脈滴注(過敏試驗陰性后)對疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50～100mg，肌內注射，能迅速地暫時止痛，但由于容易成癮，應盡量少用或不用。

(2)依地酸有抑制ALA合成酶的作用，且加速尿卟啉鋅復合物的排泄?？诜赖厮徕}鈉每次1g，4次/d;或0.25～0.5g加入生理鹽水或葡萄糖液稀釋成0.25%～0.5%靜脈滴注，2次/d。3～5天為一個療程。停藥2～4天后進行下一療程，一般可用3～4個療程。

(3)正鐵血紅素：正鐵血紅素能以負反饋機制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉減少，是搶救危重急性血卟啉病的有效手段。對急性發(fā)作的患者如用葡萄糖等其他治療方法不能使之在一天內趨于穩(wěn)定則應給予正鐵血紅素。重癥患者應極早使用。一般劑量為每次2～4mg/kg，用生理鹽水稀釋后以≤40mg/min的速度靜脈注射，6～10min注射完畢;也可加入500ml生理鹽水中靜脈滴注。兩次靜脈注射至少間隔12h。也可每天靜脈注射1次，24小時內總量≤6mg/kg。療程3～5天。一般24～48h癥狀很快改善，出現(xiàn)臨床和生化的緩解;一般耐受性良好，用藥前及用藥期應監(jiān)測凝血情況，避免與其他的抗凝劑同時使用?？捎卸虝旱蜔岷脱ㄐ詼\表靜脈炎，大劑量靜脈注射時，可能發(fā)生短暫的腎損傷。

(4)激素：有些病例特別是伴有直立性低血壓的病人，用糖類腎上腺皮質激素如潑尼松(強的松)，每天30～60mg治療效果良好。但需長期應用，不易停藥。少數急性血卟啉病發(fā)作與月經周期有明顯關系的病例，應用雄激素、雌激素或口服女性避孕藥有良效，而有些病人的發(fā)作可能與之有關，因此雌激素或避孕藥的使用必須個體化。

(5)其他對癥處理：小劑量利舍平對神經精神癥狀者有一定效果。伴有煩躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心動過速可用普萘洛爾(心得安)治療。高血壓者使用降壓藥(但不宜使用甲基多巴，因其加重癥狀)。嚴重便秘者可用新斯的明治療。注意維持水電解質平衡。

如能早期診斷、注意防治，預后不一定很差。長期反復發(fā)作者，預后欠佳。有神經癥狀者預后不良，病人常在一次急性發(fā)作中死于上升性癱瘓或呼吸麻痹，病死率約為15%～20%。死亡病例大多是小于30歲的青年。早期發(fā)現(xiàn)病人，注意避免各種誘發(fā)因素，發(fā)作期間注意支持療法和護理，特別對呼吸麻痹病人進行呼吸監(jiān)護，合理應用血紅素搶救治療，病死率可大為降低。隨著年齡的增長，本病傾向于減輕，預后較好。

2.遲發(fā)性皮膚型

(1)靜脈放血：靜脈放血對遲發(fā)性皮膚型血卟啉病患者有肯定的治療價值。放血療法的理論基礎還不完全清楚。一般認為肝臟中卟啉的積聚和尿中卟啉的排泄增多是肝內卟啉合成過多所致。放血后體內血紅蛋白的產生增加，這樣使原來產生過多的卟啉和卟啉原納入合成血紅蛋白的正常渠道中去。另外也與放血減輕肝內的鐵負荷有關。每次放血約400ml，年老體弱、心臟病、肺氣腫患者每次放血量可以減半。當尿卟啉排出顯著減少至尿總卟啉含量降至0.5mg/L或血紅蛋白降至110g/L時停止放血。一般放血2.4～3L(每周或隔周放血0.47L)顯效。皮膚損害可在幾個月內消失，但個體差異較大。

(2)氯喹或羥氯喹(羥基氯奎)：該藥在肝細胞內與卟啉和鐵質結合后從尿中排出。氯奎125mg/d，每周2次，羥氯喹100mg/d，每周2次，療程可達數月至數年。遲發(fā)性皮膚型病人可獲得完全的臨床和生化的緩解，且耐受良好。但在治療過程中應密切觀察肝功能。當尿中尿卟啉低于每天100μg時，停止服用。緩解期至少持續(xù)20個月。復發(fā)后重復用藥仍然有效。先靜脈放血可減少氯喹的用量。不能使用常規(guī)劑量的氯奎或羥氯喹(羥基氯奎)，因為它們可致短暫但有時是嚴重的肝損害而使光感性皮膚損害加重。

(3)忌酒可使皮膚癥狀減輕，并使肝功能得到改善。

遲發(fā)性皮膚型預后一般較好。

3.混合型和遺傳性糞卟啉型 參見急性間歇型和遲發(fā)性皮膚型。

(二)預后

1.急性間歇性型 合理應用血紅素搶救治療，病死率可大為降低。隨著年齡的增長，本病傾向于減輕，預后較好。

2.遲發(fā)性皮膚型 預后一般良好。