肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由血漿中銅藍(lán)蛋白(一種銅結(jié)合酶)水平降低所致。因1912年首次由Wilson報道，故又稱Wilson病。本病由于體內(nèi)丙酮代謝障礙，導(dǎo)致肝、腦等組織病變。臨床特點(diǎn)為錐體外系癥狀、肝損害和特征性角膜色素環(huán)，同時多伴有不同程度的精神障礙。發(fā)病年齡分布從少年到壯年，約有半數(shù)之多的患者在20～30歲。因常伴發(fā)精神癥狀，易被誤診為原發(fā)性精神障礙。其病情不斷進(jìn)展，大都預(yù)后不良。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病為常染色體隱性單基因遺傳疾病，有陽性家族史者約占20%～30%。大多數(shù)系同胞一代發(fā)病。目前發(fā)現(xiàn)其基因至少存在25種突變，定位于染色體13。至于其基因缺陷是結(jié)構(gòu)基因或控制基因尚未確定。有的文獻(xiàn)報道近親婚配者發(fā)病率較高，但尚有爭議。

由于患者體內(nèi)缺乏血漿銅藍(lán)蛋白，不能與銅結(jié)合，以致大量銅沉積于肝、腦(豆?fàn)詈?、角膜和腎臟，導(dǎo)致銅代謝障礙并引起一系列內(nèi)臟功能和組織上的損害;最常見的部位是腦基底核、小腦、大腦皮質(zhì)、角膜、肝、腎等處。本病的病理變化主要在豆?fàn)詈?，大腦皮質(zhì)也可受損。病理切片可見殼核和尾狀核神經(jīng)細(xì)胞變性或消失，且為星形細(xì)胞代替。若銅在肝內(nèi)大量沉積，可出現(xiàn)肝大，急性或慢性肝炎和肝硬化、肝萎縮。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病的發(fā)病機(jī)制，有下列假說：

1.膽道排銅障礙 經(jīng)用64Cu或67Cu放射性核素檢查，發(fā)現(xiàn)本病患者為肝膽系統(tǒng)排銅減少，從而使銅在肝臟或其他臟器及組織中大量沉積。這是較為引人注目的一個假說。

2.細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)的存在 持此假說者認(rèn)為突變基因的產(chǎn)生物是細(xì)胞內(nèi)一種異常的蛋白質(zhì)，或者由異常的酶導(dǎo)致蛋白質(zhì)不完全水解形成異常的多肽。這種異常的蛋白質(zhì)或多肽主要存在肝、腦、腎等組織中，并對銅具有異常強(qiáng)的親和力，從而阻礙了銅藍(lán)蛋白的合成，使銅在組織中沉積起來。

3.溶酶體缺損 肝細(xì)胞溶酶體的缺損，則早期不能將銅集中到溶酶體，以后又不能把銅釋放到膽汁中被排出，導(dǎo)致銅在肝臟或其他組織中大量沉積。

4.銅藍(lán)蛋白合成障礙 Matsuda(1974)用放射免疫法測得患者血清中有正常原銅藍(lán)蛋白含量，提示患者體內(nèi)銅與原銅藍(lán)蛋白合成過程受阻。

本病的病理變化主要發(fā)生在豆?fàn)詈?，大腦皮質(zhì)也可受損。肉眼觀察大腦的外形是正常的，切面可見紋狀體萎縮并呈棕色，殼核常有空洞形成。病理切片檢查可見殼核和尾狀核神經(jīng)細(xì)胞變性或消失，且被星形細(xì)胞代替。有的形成典型的Alzheimer細(xì)胞，繼而發(fā)生退行性變。特殊染色可發(fā)現(xiàn)受損區(qū)的毛細(xì)血管周圍有銅的沉積。

本病肝硬化初期為脂肪變性，嚴(yán)重時有肝細(xì)胞壞死。肝硬化晚期肝臟體積縮小，呈小葉性硬化，表面有細(xì)小的結(jié)節(jié)。病理切片可見正常、退化、恢復(fù)的肝細(xì)胞區(qū)呈不規(guī)則的交錯分布，并有結(jié)締組織及小膽管增生現(xiàn)象。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病絕大多數(shù)為緩慢起病，初期多出現(xiàn)錐體外系癥狀，如肢體震顫、擺動、肌張力增高、不自主運(yùn)動等。以精神障礙首發(fā)者約占20%，兒童患者多以精神異常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為情緒異常或?qū)W習(xí)能力下降。

1.起病 絕大多數(shù)患者為緩慢起病;少數(shù)為亞急性，病程進(jìn)展較快;后者多見于兒童或少年患者。首發(fā)癥狀以錐體外系癥狀較常見，以精神障礙為首發(fā)癥狀者約占20%左右。兒童患者多以精神癥狀起病，表現(xiàn)為情緒異?；?qū)W習(xí)能力下降。

2.精神癥狀 肝豆?fàn)詈俗冃缘陌Y狀呈多樣化，早期即有情緒異常或個性特點(diǎn)的變化，在疾病過程中可出現(xiàn)類似情感性精神癥狀或精神分裂癥樣表現(xiàn)，在疾病晚期則以智能減退較為明顯，嚴(yán)重者呈現(xiàn)癡呆狀態(tài)。

臨床上精神癥狀大多在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后1年左右發(fā)生，但亦可表現(xiàn)較早。情緒障礙主要以強(qiáng)制性哭笑，情緒不穩(wěn)、喜怒無常、易激動、欣快、或情感淡漠、興趣降低等常見(歐陽珊，1990)。也可見抑郁、焦慮癥狀。人格及行為障礙表現(xiàn)為遲鈍、幼稚，戲謔、輕率、任性、說謊或偷竊等違紀(jì)行為等，但沖動行為亦不少見。邏輯性思維亦可明顯異常，而幻覺、妄想較為少見。隨著病程進(jìn)展，智能障礙日益明顯，后期呈嚴(yán)重的癡呆狀態(tài)。亦有病人可發(fā)生幻聽及被害妄想或呈現(xiàn)類精神分裂癥樣表現(xiàn)。到疾病晚期，腦實(shí)質(zhì)嚴(yán)重受損，此時患者的日常生活完全不能自理，可出現(xiàn)性本能亢進(jìn)表現(xiàn)。

3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征 本病三大主要征象為錐體外系癥狀、肝硬化和角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))。在首發(fā)癥狀中，錐體外系運(yùn)動障礙極為明顯，如肢體震顫，手臂大的擺動，肌張力增高或強(qiáng)直，不自主運(yùn)動，共濟(jì)失調(diào)等最為常見。其他如構(gòu)音不清，流涎和吞咽困難等也不少見。

多數(shù)病例角膜外緣有棕綠色色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))，實(shí)驗(yàn)室檢查有血清銅氧化酶活力減低。角膜色素環(huán)的檢出率高達(dá)90%以上，具有重要的診斷價值。此環(huán)呈棕色或灰綠色，位于角膜邊緣，在裂隙燈下較易看到。

肝損害以肝大，脾大最常見，晚期出現(xiàn)腹水及肝硬化。

本病為持續(xù)進(jìn)展性疾病，大多預(yù)后不良。從出現(xiàn)癥狀到死亡約7～15年，多因肝衰竭或并發(fā)感染而死亡。

錐體外系癥狀，角膜色素環(huán)和血清銅氧化酶吸光度降低三項是本病診斷的重要依據(jù)。此外，肝病史或肝臟病征，尿銅增高(>50μg)也有診斷意義;而腦CT和MRI檢查可供輔助診斷參考。

1.器質(zhì)性損害的證據(jù)

(1)腦病變、肝臟病變。

(2)發(fā)病年齡和明確的遺傳史。

(3)肌張力增加，震顫，角膜K-F環(huán)等。

2.精神癥狀

(1)智能損害呈進(jìn)行性加重。

(2)情緒障礙和人格改變。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)血清銅藍(lán)蛋白和血銅降低，尿銅、肝銅升高，血清銅氫化酶降低。

(2)肝功能損害SGPT、ZnTTT等升高。

(3)腦CT、MRI檢查，可見基底節(jié)區(qū)低密度改變。

錐體外系癥狀、角膜色素環(huán)和血清銅氧化酶吸光度降低3項是本病的診斷關(guān)鍵依據(jù)。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙應(yīng)該做哪些檢查？

1.血清銅藍(lán)蛋白和血清銅降低，尿銅和肝銅含量增高。血清銅氧化酶吸光度檢查有90%的病人低于正常值為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕惓?。血清銅藍(lán)蛋白測定正常人為200～400mg/L(或?yàn)?.25～0.49 O.D);患兒通常低于200mg/L;24h尿銅排出量測定患兒明顯增高，常達(dá)100～1000ug/24h; 細(xì)胞含銅量測定：正常人約為20ug/g(干重)，患兒可高達(dá)200～3000ug/g。

2.肝功能檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)、麝香草酚濁度試驗(yàn)(ZnTTT)增高。

3.血象很低的患者是金屬絡(luò)合劑驅(qū)銅療法的不利因素，如不及時處理，往往使驅(qū)銅治療難以堅持下去。嚴(yán)重肝腎功能受損的患者，亦要避免使用對肝腎功能損害的藥物。肝纖維化指標(biāo)可了解患者肝硬化的嚴(yán)重程度，為抗肝纖維化治療提供客觀的觀察指標(biāo)。

1.腦電圖檢查約30%～50%異常，多為中輕度，但無特異性。

2.腦干聽覺誘發(fā)電位的異常率較高，可達(dá)90%;主要表現(xiàn)為Ⅲ-VIPL延長，波幅降低(潘映福，1987)。這可能是銅在腦干彌散性沉積，引起腦干聽覺系統(tǒng)的神經(jīng)元變性及脫髓鞘改變。

3.腦CT掃描有30%～40%患者顯示雙側(cè)基底節(jié)對稱性低密度病灶，大腦皮質(zhì)和腦干萎縮也可看到，還有腦室擴(kuò)大及外側(cè)裂增寬等。磁共振顯像(MRI)更為清楚，比腦CT掃描顯示出更廣泛的病灶，不僅腦室擴(kuò)大，還可見丘腦區(qū)及腦干內(nèi)異常信號(T1W低信號，T2W高信號)。

腦電圖、肌電圖的異常改變提示腦部和周圍神經(jīng)、肌肉的受損。療程前后的腦干誘發(fā)電位可用來輔助判斷患者腦部受損嚴(yán)重程度和療效情況。B超檢查可了解患者肝臟的影像學(xué)分型，脾臟腫大程度，腎臟皮質(zhì)受損以及有無并發(fā)膽石癥等情況，對估計預(yù)后有一定的幫助。頭顱CT或MRI檢查。除基底節(jié)區(qū)有特殊病變，可以幫助本病的診斷外，若有大腦皮質(zhì)萎縮、額顳葉軟化灶形成，患者往往有智力低下，學(xué)習(xí)成績差，應(yīng)予相應(yīng)的腦復(fù)活治療。故輔助檢查對判別患者的治療和預(yù)后有重要的參考價值。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙容易與哪些疾病混淆？

在鑒別診斷方面，應(yīng)與Alzheimer病、帕金森病和Huntington病等腦器質(zhì)性疾病逐一鑒別。由于本病有情緒異常和內(nèi)驅(qū)動力的下降，還應(yīng)與精神分裂癥和情感性障礙進(jìn)行鑒別。

1.與其他腦變性疾病鑒別 本病有明顯的角膜色素環(huán)、血銅的變化，CT、MRI檢查可見腦基底節(jié)改變和明確的肝臟癥狀可鑒別。

2.與功能性精神病鑒別 本病精神癥狀以腦器質(zhì)性損害狀為主，如人格改變、癡呆等;錐體外系癥狀，特征性的K-F環(huán)實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。

因本病具有3項主要特征，鑒別上不會有什么困難。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙可以并發(fā)哪些疾??？

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呙庖吖δ懿糠值拖?，可繼發(fā)各系統(tǒng)感染，并多因肝衰竭或并發(fā)感染而死亡。部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诟斡不Т鷥斊谟虚T靜脈高壓合并食管胃底靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克;少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等;亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴(yán)重影響了治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準(zhǔn)確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙應(yīng)該如何預(yù)防？

為了控制和減少遺傳性疾病的發(fā)生，必須做到從預(yù)防為主。盡管關(guān)于本病近親婚配者發(fā)病率較高尚有爭議，但也要大力提倡避免近親結(jié)婚。實(shí)行優(yōu)生保護(hù)法，對這類不一定、一定或很大可能造成后代發(fā)生先天性疾病者，均應(yīng)避免生育。目前我國正在制定優(yōu)生保護(hù)法，禁止近親結(jié)婚?！坝H上加親”會增加一些遺傳病的發(fā)生率，我國婚姻法已明確禁止近親結(jié)婚。對已確診者除接受上述治療外，應(yīng)積極治療各種慢性軀體疾病和預(yù)防各種傳染病，不斷提高健康水平。同時由于本病家族子女有患同病的危險性，故易早期的遺傳咨詢服務(wù)。

另外，大量臨床實(shí)踐表明，不少肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诮?jīng)過正規(guī)的驅(qū)銅、對癥治療后，臨床癥狀和體征明顯改善，但出院后患者自認(rèn)為癥狀已消失，而不服藥或少于規(guī)定的劑量服藥，又不注意忌服含銅量高的食物，結(jié)果病情加重而再次入院，甚至因此而離開人世。亦有部分患者或其家人迷信某些氣功而單方面停服驅(qū)銅藥物，結(jié)果使病情加重，甚至葬送了患者的生命，悔之晚矣!患者及其家人對治療的依從性好的往往病情長期緩解，有較好的生活質(zhì)量，甚至有在學(xué)業(yè)上、事業(yè)上做出優(yōu)良的成績。

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咻^普遍存在著焦慮與抑郁情緒，由于講話不清，動作笨拙、肝功能受損等癥狀，對前途的失望;對造成家庭經(jīng)濟(jì)、人力和物力等方面的負(fù)擔(dān)而感到內(nèi)疚，情緒低落，不愿配合診治，甚至拒絕治療。個別患者因本病的遺傳性而怨恨父母，脾氣暴躁。這時心理咨詢與治療就顯得十分重要。通過與患者心理異常相適應(yīng)的心理療法，糾正其心理的偏差或變態(tài)心理，提高患者對診療過程的依從性，有利于改善其預(yù)后。而社會方面對患者的支持程度亦明顯影響患者的療效。家人、親戚、友人等對患者經(jīng)濟(jì)上、物質(zhì)上和精神上的支持與鼓勵，往往能增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝病魔的信心;對患者生活上關(guān)照與護(hù)理，往往能增強(qiáng)其治療的效果。學(xué)校、單位、醫(yī)療保險和行政管理部門，甚至慈善機(jī)構(gòu)，對患者及其家庭的資助，可解決他(她)們的部分困難，減少或去除其后顧之憂，亦有助于患者獲得良好的預(yù)后。

肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)的精神障礙治療前的注意事項

(一)治療

本病是可治性的，治療開始愈早，預(yù)后愈好。因此強(qiáng)調(diào)要早期發(fā)現(xiàn)，及時確診、治療，爭取較好的預(yù)后，治療原則為減少銅的攝入;增加銅的排出。

1.驅(qū)銅治療 盡早應(yīng)用銅螯形化合物制劑，以促進(jìn)體內(nèi)銅排除。

(1)青霉胺：是目前最常用的藥物，應(yīng)長期服用，20～30mg/(kg·d)，分3～4次于飯前半小時口服。用前先作青霉素過敏試驗(yàn)，副作用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿、視神經(jīng)炎等。長期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如免疫復(fù)合體腎炎、紅斑狼瘡等。應(yīng)并服維生素B6 20mg，3次/d。

(2)曲恩汀(三乙撐四胺)0.2～0.4g，3次/d，對青霉胺有不良反應(yīng)時可改服本藥，長期應(yīng)用可致鐵缺乏。

(3)二巰丙醇(BAL)2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10天1療程。副作用有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、黏膜燒灼感、注射局部硬結(jié)等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次1療程，或二巰丁二鈉，每次1～2g(成人)，配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次1療程。后兩藥作用與BAL相似，驅(qū)銅作用較BAL強(qiáng)，副作用較小。以上3種藥物可間歇交替使用。

(4)鋅劑：口服能促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞分泌金屬硫因，與銅離子結(jié)合后減少腸銅吸引。常用者為硫酸鋅，毒性較低，可長期服用。餐前半小時服200mg，3次/d，并可根據(jù)血漿鋅濃度不超過30.6μmol/L加以調(diào)整，與青霉胺合用時，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內(nèi)被青霉胺絡(luò)合。

驅(qū)銅治療雖對神經(jīng)系癥狀和體征效果較好，但對肝功能改善不明顯，因而要同時合并保肝藥物。

2.精神藥物 在驅(qū)銅治療的同時，可根據(jù)精神癥狀選用錐外系副作用較小的抗精神病藥，如甲硫噠嗪、利培酮等，劑量不宜過大，時間不宜過長，顯效即止。

3.飲食療法 每天食物中含銅量不應(yīng)大于1mg，不宜進(jìn)食含銅量高的食物，如豌豆、蠶豆、玉米、香菇或蕈類、魚蝦海鮮、貝類、甲殼類或螺類軟體動物、動物的肝和血、巧克力和堅果等。

4.外科治療 最近采用肝臟移植術(shù)雖有初步希望，但只限于極少數(shù)患者，尚在探索階段。

5.其他：

(1)保肝治療。多種維生素，能量合劑等。

(2)針對錐體外系癥狀，可選用苯海索2mg，3次/d或東莨菪堿，0.2mg，3次/d，口服。

(3)如有溶血發(fā)作時，可用腎上腺皮質(zhì)激素或血漿替換療法。

(二)預(yù)后

肝豆?fàn)詈俗冃詾槌掷m(xù)性進(jìn)展病程，縱然有少數(shù)患者可部分緩解，但最終結(jié)局大多預(yù)后不良。故本病應(yīng)堅持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后7～15年內(nèi)死亡。多由于急性肝功能衰竭、門脈高壓伴食管靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙或并發(fā)感染而死亡。