因先天遺傳因素，如先天性基因突變(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，稱為原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficieney diseases，PID)

小兒原發(fā)性免疫缺陷病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

免疫缺陷病可以是由于某一細(xì)胞系所產(chǎn)生的某一蛋白質(zhì)缺陷所致，也可以是多系統(tǒng)缺陷所致，下述為免疫缺陷病的常見病因。

1.遺傳缺陷 在多個(gè)組織表達(dá)的單基因缺陷(如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥等)、局限于免疫系統(tǒng)的單基因缺陷(如性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥伴酪氨酸激酶缺乏、有ε鏈的T細(xì)胞抗原受體異常等)、家族性易感的多因素疾病(如常見的變異型免疫缺陷病)。

2.藥物和毒物 免疫抑制劑(如皮質(zhì)激素、cyclosporine等)、抗驚厥藥(如大侖丁)。

3.營(yíng)養(yǎng)性或代謝性疾病 營(yíng)養(yǎng)不良、蛋白丟失性腸病(如腸淋巴管擴(kuò)張癥)、維生素缺乏癥(如維生素B12缺乏癥)、微量元素缺乏(如腸病性肢皮炎伴鋅缺乏)。

4.感染 暫時(shí)性免疫缺陷(如水痘、風(fēng)疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性風(fēng)疹感染)

5.染色體異常 DiGeorge異常(如22q11缺失)、選擇性IgA缺乏癥(如18-三體)。

從上述可見，免疫缺陷病的病因比較復(fù)雜，在臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查方面，原發(fā)性與繼發(fā)性免疫缺陷病往往不容易區(qū)別。在臨床上，原發(fā)性免疫缺陷往往也會(huì)伴有其他系統(tǒng)的繼發(fā)免疫缺陷，如性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥患者可出現(xiàn)繼發(fā)的抑制正常B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的T細(xì)胞或單核細(xì)胞亞群。此外，同樣的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的點(diǎn)突變可引起病變嚴(yán)重程度的不一致，由于這些因素的影響，有時(shí)要做出明確的免疫缺陷病病因診斷是比較困難的。

一直以來(lái)，為了便于尋找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根據(jù)其是否累及T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或補(bǔ)體而進(jìn)行分類，這種分類在臨床上有其實(shí)用性，但也有其不足之處，很多的免疫缺陷病不能明確地歸到某一類上，同時(shí)這種分類的命名有時(shí)也會(huì)造成認(rèn)識(shí)的混亂，如性聯(lián)高IgM綜合征有抗體的缺陷，但其缺陷的基因(該基因編碼CD40的配體)在激活的T細(xì)胞上卻是可以表達(dá)的。

目前，從細(xì)胞生物學(xué)的角度(如DNA復(fù)制、信息傳遞以及細(xì)胞黏附等)對(duì)免疫缺陷病進(jìn)行分析越來(lái)越受到重視，這不僅加深了對(duì)正常細(xì)胞分化過(guò)程的認(rèn)識(shí)，也可以對(duì)某一免疫缺陷病做出明確的基因診斷。隨著越來(lái)越多的免疫缺陷病能夠獲得明確的基因診斷，對(duì)免疫缺陷病的遺傳學(xué)診斷會(huì)顯得更加重要，因?yàn)闇?zhǔn)確的遺傳學(xué)診斷既可為基因診斷提供極有幫助的資料，也有助于制定相應(yīng)的治療方案。

(二)發(fā)病機(jī)制

1971年WHO組織專家委員會(huì)制定了PID命名原則：即按綜合征的發(fā)病機(jī)制，病理生理改變，特別是遺傳學(xué)特征來(lái)命名，廢除傳統(tǒng)的人名和地名命名方式。如將Bruton病改為X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)，將瑞士型無(wú)丙種球蛋白血癥改為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO專家委員會(huì)按新的命名原則進(jìn)行了首次全球統(tǒng)一分類，隨著對(duì)各種PID認(rèn)識(shí)的逐漸深入，每隔2～3年又將分類進(jìn)行重新審訂。下面列舉的PID是1997年第7次修訂稿中統(tǒng)一使用的疾病分類名稱。

1.聯(lián)合免疫缺陷病(combined immunodeficiency)(表1) 該組疾病中T和B細(xì)胞均可能有明顯缺陷，臨床表現(xiàn)為嬰兒期嚴(yán)重致死性感染，細(xì)胞免疫和抗體反應(yīng)均缺陷，外周血淋巴細(xì)胞減少，以T淋巴細(xì)胞為主。

(1)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：

①T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常SCID(T-S SCID)：

A.X連鎖T-B SCID：病因?yàn)槎ㄎ挥赬q13.1上的白細(xì)胞介素-2受體r鏈(IL-2Rr)基因突變導(dǎo)致SCID，且是SCID中較常見的病種。近期發(fā)現(xiàn)IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受體的共同r鏈(re)，因此又稱IL-2Rrc。臨床表現(xiàn)為早期反復(fù)、嚴(yán)重真菌、細(xì)菌和病毒感染及發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)。外周血T細(xì)胞缺乏或明顯減少，B細(xì)胞可正?；蛟龈?，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴細(xì)胞增殖活性低，多在1歲內(nèi)死于嚴(yán)重感染。病情輕重取決于基因突變位點(diǎn)和性質(zhì)。骨髓移植在本病的成功率可達(dá)90%，轉(zhuǎn)rc基因治療尚處于試驗(yàn)階段。

B.常染色體T-B SCID：是由于細(xì)胞內(nèi)激酶Jak3基因突變。免疫學(xué)改變與臨床表現(xiàn)同T-B SCID。

②T和B細(xì)胞均缺如SCID(T-B-SCID)：

A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T-B-SCID為重組活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突變所致，嬰兒期即發(fā)病，外周血T和B細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯減少，但NK活性正?；蛏?。該病因?yàn)槲挥?1p13編碼VDJ基因重組酶的RAG1/RAG2突變，使T細(xì)胞受體(TCR)和B細(xì)胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ結(jié)構(gòu)重組發(fā)生障礙，患者外周血T、B細(xì)胞均減少，患兒在生后2～3月即發(fā)生嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性感染。

B.腺苷脫氨酶(ADA)缺陷：為ADA基因突變，ADA缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆積，它們具有細(xì)胞毒效應(yīng)，抑制T、B細(xì)胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)病，若基因突變位點(diǎn)影響ADA功能較少，即可在年長(zhǎng)兒和成人發(fā)病，癥狀也輕。

各種T-B-SCID均為常染色體隱性遺傳。

(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏癥(高IgM綜合征，hyper IgM syndrome，HM)：70%為X連鎖遺傳，其余為常染色體隱性遺傳;特點(diǎn)為B細(xì)胞內(nèi)Ig轉(zhuǎn)換障礙，其結(jié)果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。X-連鎖高IgM血癥因T細(xì)胞表面CD40配體基因突變，不能與B細(xì)胞表面CD40結(jié)合，使B細(xì)胞得不到活化刺激，是Ig轉(zhuǎn)換障礙的原因。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)T、B細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，T細(xì)胞增殖反應(yīng)正常，但依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞增殖反應(yīng)低下。體外淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中T細(xì)胞表達(dá)CD40L減少是診斷的要點(diǎn)之一，但要注意常見變異性免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表達(dá)減少。CD40L基因突變分析可確診。 (3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥苷累積，對(duì)淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞損傷尤為嚴(yán)重。

2.以抗體缺陷為主的免疫缺陷病(表2) 抗體缺陷可能是B細(xì)胞本身發(fā)育障礙，也可能是正常B細(xì)胞未能接受到缺陷T輔助細(xì)胞的協(xié)同信號(hào)刺激所致，因而將過(guò)去分類中的抗體缺陷病改為以抗體缺陷為主的免疫缺陷病。其主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)化膿性感染。

(1)X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：本病又稱Bruton病，因定位于Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變，使B細(xì)胞發(fā)育受阻于原B細(xì)胞，極少成熟B細(xì)胞(CD20 ，CD19 ，SIg B細(xì)胞少于2%)。表現(xiàn)為外周血B細(xì)胞極少或缺如(每計(jì)數(shù)1000個(gè)淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞數(shù)少于5個(gè))，漿細(xì)胞亦缺乏，淋巴器官生發(fā)中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如(IgG<2g/L，IgA<0.1g/L);T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。因突變位點(diǎn)不同，Btk蛋白表達(dá)功能也各異，臨床表現(xiàn)輕重不一，因此凡男孩低Ig血癥者，均應(yīng)進(jìn)行Btk基因篩查。多數(shù)患兒在生后6～12月時(shí)發(fā)生反復(fù)化膿性感染，以呼吸道為主，也有全身性感染。Btk基因分析可確診本病，有1/3病兒找不到陽(yáng)性家族史。終身IVIG治療本病有效，骨髓干細(xì)胞移植可能有效，基因治療在探索之中。

(2)選擇性IgG亞類缺陷：血清1～2種IgG亞類濃度低于同齡兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)可考慮IgG亞類缺陷。由于IgG1占總IgG的70%，因此IgG1缺陷總是伴有總IgG下降。在白種人群中IgG3水平低下常見于成人病例，而兒童則常伴IgG2低下。我國(guó)兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主。IgG4占總IgG的5%以下，正常兒童有時(shí)也難以測(cè)出，故不宜診斷單純IgG4缺陷，當(dāng)IgG2和IgG4聯(lián)合缺陷時(shí)，不能產(chǎn)生對(duì)多糖抗原的抗體，如流感桿菌、腦膜炎球菌和肺炎球菌的抗體。

(3)常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：為一組病因不明，表現(xiàn)為Ig低下的綜合征。多基因遺傳理論有待證實(shí)，部分IgA缺乏病人可轉(zhuǎn)變?yōu)镃VID，提示兩病可能源于同一基因位點(diǎn)缺陷。與XLA的外周淋巴器官萎縮相反，CVID患兒外周淋巴結(jié)腫大和脾腫大，自身免疫性疾病、淋巴系統(tǒng)腫瘤和胃腸道惡性瘤的發(fā)生率很高。CVID常發(fā)病于年長(zhǎng)兒或成人，男女均可發(fā)病，這些不同于XLA。反復(fù)呼吸道感染為其特征，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴(kuò)張，可發(fā)展為慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽門螺桿菌、梨形鞭毛蟲等胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。B細(xì)胞Ig基因表達(dá)及Ig合成分泌無(wú)異常，但B細(xì)胞數(shù)量可能減少。病兒血清IgG、A顯著低于正常同齡人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 細(xì)胞數(shù)正常，但不能轉(zhuǎn)換為相應(yīng)漿細(xì)胞。T細(xì)胞異常可能是致病的關(guān)鍵，部分病人T細(xì)胞CD40L表達(dá)下降，T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚無(wú)定論，有報(bào)告IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。T細(xì)胞功能異?？赡芘c細(xì)胞內(nèi)信息傳遞 障礙有關(guān)，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遺傳方式不定，可為常染色體隱性或顯性，也可為X-連鎖，但更常見為無(wú)遺傳家系的散發(fā)病例。病變嚴(yán)重度一般低于XLA。診斷依賴于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。IVIG替代治療可減輕感染的嚴(yán)重度。

(4)IgA缺陷：IgA缺陷病是較為常見的PID，但人群發(fā)病率有差異，白種人發(fā)病率1/500～1/1500，日本人為1/18500，中國(guó)人約為1/5000～1/10000。本病發(fā)病機(jī)制不明，可能與TH2細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞合成IgA調(diào)控失調(diào)有關(guān)，目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有IgA基因缺失或突變，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。輕癥患兒可無(wú)癥狀或在嬰兒期發(fā)生反復(fù)呼吸道感染及腸道、泌尿道感染。男女均可發(fā)病，家族中可有數(shù)人發(fā)病，多數(shù)人能活到壯年和老年，部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平。可伴發(fā)自身免疫性疾病，哮喘和腸吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正?；蛏撸置谛虸gA也明顯減少。應(yīng)避免使用丙種球蛋白，因其含有微量IgA，可誘導(dǎo)病兒產(chǎn)生抗IgA抗體(屬IgG2類)，但所幸的是相當(dāng)一部分IgA缺陷病患兒同時(shí)伴發(fā)IgG2亞類缺陷，這些人一般不會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

(5)嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥：正常嬰兒3～4月時(shí)因母體傳輸來(lái)的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，隨之自身產(chǎn)生的IgG逐漸增多。嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥(transient hypogammaglobulinemia of infant)患兒不能及時(shí)產(chǎn)生IgG，故血清IgG水平持續(xù)低下。約3歲后才逐漸回升，其機(jī)理尚不清楚。

3.以T細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病 本組疾病多為新近發(fā)現(xiàn)，是分子遺傳學(xué)和病因?qū)W尚不清楚的疾病：

(1)CD4 T細(xì)胞缺陷：外周血CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，細(xì)胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隱球菌腦膜炎、念珠菌等機(jī)會(huì)感染。

(2)CD7 T細(xì)胞缺陷：外周血CD7 T細(xì)胞缺乏。

(3)IL-2缺陷：IL-2mRNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)障礙。

(4)多細(xì)胞因子缺陷：IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T細(xì)胞的核因子(NFAT)。

(5)信息傳遞障礙：當(dāng)給予抗原刺激后，T細(xì)胞鈣內(nèi)流和二酰甘油(DAG)表達(dá)障礙，臨床表現(xiàn)與SCID或CVID相似。

(6)鈣內(nèi)流障礙：T細(xì)胞鈣內(nèi)流機(jī)制失調(diào)，表現(xiàn)為SCID。

4.免疫缺陷合并其他重要特征 這類疾病除免疫缺陷外，尚有非常突出的其他臨床表現(xiàn)：

(1)濕疹-血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：WAS蛋白(WASP)編碼基因位于Xq11.22，WASP存在于造血干細(xì)胞及由其分化而來(lái)的細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，其功能尚不清楚，可能與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和細(xì)胞骨架再組建等功能有關(guān)。WASP基因突變或缺失，使淋巴細(xì)胞，血小板功能異常。早期表現(xiàn)為出生后即有出血傾向，皮膚瘀點(diǎn)，血便，顱內(nèi)出血;濕疹可輕可重，可局限于面部;肝脾腫大及反復(fù)或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常;抗體反應(yīng)差，抗同族凝集素效價(jià)低下，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和吞噬細(xì)胞趨化功能降低，血小板數(shù)量減少，體積變小。本病在采用骨髓移植前，多數(shù)患兒在3歲左右因嚴(yán)重出血或感染死亡。 (2)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征(ataxia telangiectasia，AT)：進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張為其特點(diǎn)，后者常發(fā)生于耳垂和球結(jié)合膜。血清甲胎蛋白增高見于95%的病例。早期免疫缺陷不明顯，后期約70%病例有免疫功能異常。不同程度血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降甚或缺如，抗體反應(yīng)下降;T細(xì)胞數(shù)量和功能多有減弱，逐漸出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。淋巴細(xì)胞對(duì)放射線非常敏感，其DNA損傷不易修復(fù)。病人易患腫瘤，且常為其死因。該病為常染色體隱性遺傳。

(3)胸腺發(fā)育不全綜合征(DiGeorges syndrome)：為一系列基因異常綜合征中的一部分，80%～90%病例伴有染色體22q11-ter缺失。這段連續(xù)基因缺失引起心臟畸形(cardiac abnormalitis)、面部異常(abnormal facies)、胸腺發(fā)育不良(thymic hypoplasia)，腭裂(cleft palate)和低鈣血癥(hypocalcaemia)，故稱為“CATCH22”。胸腺缺如使T細(xì)胞，尤其是CD8 T細(xì)胞數(shù)量減少。病兒易于病毒感染;因甲狀旁腺功能低下，患兒生后將發(fā)生低鈣驚厥;Ⅰ～Ⅱ咽弓受累時(shí)，出現(xiàn)特殊面容：眼距寬、鼻梁平坦、小嘴及耳位低等;Ⅲ～Ⅳ咽弓發(fā)育不良導(dǎo)致先天性心臟病，如大血管轉(zhuǎn)位，法洛四聯(lián)癥。盡管胸腺體積變小或萎縮而代以外胚葉組織，但本病免疫缺陷表現(xiàn)輕，僅約20%的病例出現(xiàn)T細(xì)胞功能異常，多數(shù)患兒隨年齡增長(zhǎng)，T細(xì)胞缺陷可自行恢復(fù)至正常。先心畸形可行手術(shù)治療，早年反復(fù)感染可給予抗感染和對(duì)癥治療。骨髓和胸腺細(xì)胞移植已有成功報(bào)告。

5.吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷

(1)嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥(SCN，Kostmann綜合征)：外周血中性粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)受體基因發(fā)生轉(zhuǎn)位，而不能表達(dá)G-CSF受體蛋白。一些病例發(fā)生粒細(xì)胞再生障礙或粒細(xì)胞性急性白血病。

(2)慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)：吞噬細(xì)胞殺菌功能減弱，導(dǎo)致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸埃希桿菌、沙雷菌、奴卡菌和真菌(特別是曲霉菌)。2/3的病例于1歲內(nèi)發(fā)病，以肺部、皮膚葡萄球菌感染尤為嚴(yán)重。吞噬細(xì)胞殺菌功能低下形成本病的特有表現(xiàn);大量淋巴細(xì)胞，組織細(xì)胞聚集的肉芽腫，位于各個(gè)部位，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。CGD可分為X-連鎖和常染色體隱性遺傳兩類。X連鎖的CGD臨床表現(xiàn)最重，而常染色體隱性遺傳CGD則癥狀輕微。X-連鎖CGD系還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的組成部分細(xì)胞色素b558中的91KD鏈(gp91phox)基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H2O2。部分病例為Xp21缺失所致。常染色體隱性CGD可為細(xì)胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。四唑氮藍(lán)染料試驗(yàn)(NBT)可作為診斷本病初篩，進(jìn)一步確診有賴于NADPH氧化酶活性測(cè)定及基因分析。約50% CGD患者于30歲前死于感染，治療原則是預(yù)防和治療感染(如磺胺增效劑和其他敏感的抗生素，保持室內(nèi)干燥，以免發(fā)生真菌性感染。重組干擾素γ可提高吞噬細(xì)胞氧化酶活性(0.05mg/m2，每周3次，皮下)，已有肉芽腫形成者可用皮質(zhì)激素治療0.5～1mg/(kg·d)數(shù)周。骨髓移植和基因治療已有成功病例。

6.補(bǔ)體缺陷(表3) 廣義的補(bǔ)體系統(tǒng)涉及一組血漿蛋白質(zhì)，由兩部分組成：

(1)補(bǔ)體各活性成分C1～C9，B因子和甘露糖結(jié)合素(mannose-binding lectin，MBL)。

(2)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，C1抑制物，C4結(jié)合蛋白，D因子，Ⅰ因子，備解素，H因子，腐敗加速因子(decay accelerating factor，DAF，CD55)和保護(hù)因子(protectin，CD59)。

不同補(bǔ)體成分缺陷有不同臨床表現(xiàn)，共同特征是反復(fù)感染和易患風(fēng)濕性疾病。補(bǔ)體上游成分如C1、C4、C2、C3缺陷，易發(fā)生反復(fù)化膿性感染，尤其是具莢膜多糖抗原的細(xì)菌感染;下游成分C5～C9(也含C3)缺陷易發(fā)生革蘭陰性菌感染，尤其是奈瑟菌感染，1%～15%患者發(fā)生散發(fā)性腦膜炎雙球菌感染。

補(bǔ)體缺陷伴風(fēng)濕性疾病機(jī)制不詳，尤其是上游成分C2、C4、C3缺陷，伴風(fēng)濕性疾病幾率高達(dá)80%，遠(yuǎn)高于下游成分缺陷(C5～C9)的發(fā)病幾率(10%)，這些主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、過(guò)敏性紫癜、血管炎和膜增殖性腎炎。

雄激素類藥物，如stanozolol或danazol可促進(jìn)C1脂酶抑制物合成，可試用于C1脂酶抑制物缺陷，其他補(bǔ)體成分缺陷治療主要為對(duì)癥治療。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

PID的臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復(fù)雜，但其共同的表現(xiàn)卻非常一致，即反復(fù)感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。

1.反復(fù)和慢性感染 是PID最常見的臨床表現(xiàn)。

(1)感染發(fā)生的年齡：大約40%于1歲內(nèi)發(fā)病，40%在5歲內(nèi)，15%于16歲內(nèi)起病，僅5%發(fā)生于成人期。T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病于生后不久即發(fā)病;以抗體缺陷為主者，由于有來(lái)自母體的抗體，一般在生后6～12個(gè)月才易發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為常見變異型免疫缺陷病(CVID);16歲以內(nèi)發(fā)病者主要為男性(80%)，成人期發(fā)病者主要為女性(60%)。

(2)感染的病原體：一般而言，抗體缺陷時(shí)易發(fā)生化膿性感染。T細(xì)胞缺陷時(shí)易于病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染;也易于真菌和原蟲感染。補(bǔ)體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細(xì)胞缺陷時(shí)的病原菌常為金黃色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很強(qiáng)，常為機(jī)會(huì)感染。

(3)感染的部位：以呼吸道最常見，如反復(fù)或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染。

(4)感染的過(guò)程：常反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，治療效果不佳，尤其是抑菌劑效果更差，必須使用殺菌劑?？咕幬锏膭┝恳似?，療程應(yīng)較長(zhǎng)，才有一定療效。

感染雖然是PID最常見的臨床表現(xiàn)，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考慮PID的診斷時(shí)，應(yīng)排除這些可能性。這些疾病包括全身性疾病，如糖尿病、腎病綜合征、尿毒癥、先天性心臟病和鐮狀細(xì)胞性貧血;局部病變，如尿路結(jié)石、氣道異物、囊性纖維變性、支氣管纖毛發(fā)育不良、顱骨骨折、體內(nèi)異物(各種導(dǎo)管和侵入性操作)和嚴(yán)重外傷等。此外，還應(yīng)排除各種引起SID的因素，如營(yíng)養(yǎng)紊亂、抗細(xì)胞藥物治療和腫瘤等。

免疫缺陷病的患兒對(duì)各種病原的易感性增加，主要特點(diǎn)為：反復(fù)的上呼吸道感染、嚴(yán)重的細(xì)菌感染、持續(xù)感染，對(duì)抗感染治療反應(yīng)甚差甚至完全沒(méi)有反應(yīng)。免疫缺陷的患兒感染發(fā)生的特點(diǎn)常常表現(xiàn)為感染的發(fā)生次數(shù)增加，加上以下②到⑦的其中一個(gè)或幾個(gè)特征：

①感染的發(fā)生頻率：免疫缺陷病患兒發(fā)生感染的次數(shù)較正常兒明顯增多。

②感染的嚴(yán)重程度：同樣的感染在免疫缺陷的患兒其程度要更加嚴(yán)重。

③感染的持續(xù)時(shí)間：免疫缺陷的患兒通常感染發(fā)生后其持續(xù)的時(shí)間比正常兒長(zhǎng)。

④反復(fù)感染：即一次感染發(fā)生后癥狀尚未完全消失，第二次感染又接著發(fā)生。

⑤對(duì)抗生素的依賴性增加。

⑥感染發(fā)生后可并發(fā)正常兒少見的或極為嚴(yán)重的并發(fā)癥。

⑦非常見病原菌的感染，常常發(fā)生機(jī)會(huì)致病菌的感染。

2.自身免疫性疾病和淋巴瘤 PID患兒若未因感染而死亡，隨年齡增長(zhǎng)易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。腫瘤發(fā)病率比正常人群高10～100倍。以B細(xì)胞淋巴瘤多見，細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金病也可見到。PID伴發(fā)的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、1型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等。

3.其他臨床表現(xiàn) 常有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或停滯，少見致病菌引起感染，皮膚病變(如皮疹、脂溢性皮炎、膿皮病、壞死性膿腫、脫發(fā)、濕疹、毛細(xì)血管擴(kuò)張、疣等)、頑固性鵝口瘡、腹瀉和吸收不良，難于治愈的鼻竇炎、乳突炎，反復(fù)的支氣管炎、肺炎，自身免疫病的表現(xiàn)，淋巴結(jié)、扁桃體缺如，血液系統(tǒng)異常：再生障礙性貧血、溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少。

原發(fā)性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系統(tǒng)外，其他的組織器官也可受累，因此，臨床上原發(fā)性免疫缺陷病可出現(xiàn)各種的癥狀與體征。某些PID存在特殊的表現(xiàn)，包括胸腺發(fā)育不全伴有特殊面容、先天性心臟病和低鈣血癥;白細(xì)胞黏附分子功能缺陷常出現(xiàn)臍帶延長(zhǎng)脫落。濕疹、出血是Wiskott-Aldrich綜合征特有的表現(xiàn)。

4.少見的表現(xiàn) 體重減輕、發(fā)熱，慢性結(jié)膜炎，牙周炎，淋巴結(jié)病，肝脾腫大，嚴(yán)重的病毒性疾病，慢性肝臟疾患，關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，慢性腦炎，反復(fù)的腦膜炎，壞疽性膿皮病，膽管炎、肝炎，出現(xiàn)嚴(yán)重的接種后反應(yīng)，支氣管擴(kuò)張，尿道感染，臍帶脫離延遲，慢性口炎。

5.家族史 多數(shù)PID有明顯家族史，在篩查可疑病例和找尋帶病者時(shí)，家族史的詢問(wèn)尤其重要?？赡馨l(fā)現(xiàn)約1/4患兒家族中有因感染致早年死亡的成員。一旦發(fā)現(xiàn)可疑患兒，應(yīng)進(jìn)行家譜調(diào)查。PID現(xiàn)癥者偶爾是基因突變的開始者，因而家族中無(wú)類似病人?；純杭易逯羞^(guò)敏性疾病患者如哮喘、濕疹以及自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生率也明顯增高。

6.體格檢查 若感染嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作，可影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育，體重下降或不增;可伴營(yíng)養(yǎng)不良和中至輕度貧血。B細(xì)胞缺陷者，其周圍淋巴組織如扁桃體、腺樣體和淋巴結(jié)變小或缺如。也有個(gè)別PID表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大者。反復(fù)感染可致肝脾腫大，其他感染體征也能見到。

1.美國(guó)的Modell基金會(huì)及紅十字會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)的Modell基金會(huì)及紅十字會(huì)列出10種可能提示免疫缺陷的臨床情況，本文轉(zhuǎn)錄如下，以供參考：

(1)1年內(nèi)發(fā)生8次以上的耳部感染。

(2)1年內(nèi)發(fā)生2次以上嚴(yán)重的鼻竇感染。

(3)2個(gè)月以上的抗生素治療效果欠佳。

(4)1年內(nèi)2次以上肺炎。

(5)嬰兒體重不增，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

(6)反復(fù)的皮膚深部或器官膿腫。

(7)1歲以上的幼兒發(fā)生持續(xù)的口腔或皮膚的念珠菌感染。

(8)需要通過(guò)靜脈滴注途徑應(yīng)用抗生素以控制感染。

(9)2次以上的深部感染如腦膜炎、骨髓炎、蜂窩織炎、敗血癥等。

(10)原發(fā)性免疫缺陷病的家族史。

2.原發(fā)性免疫缺陷病的診斷篩查步驟 1995年11月在重慶召開的第四屆全國(guó)小兒免疫學(xué)術(shù)會(huì)議上，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，專家們提出了原發(fā)性免疫缺陷病的診斷篩查步驟。

(1)詳細(xì)詢問(wèn)病史：家族中曾有因感染死于嬰幼兒時(shí)期者或有反復(fù)感染者是原發(fā)性免疫缺陷病的重要線索。感染發(fā)生于生后者，應(yīng)疑為聯(lián)合免疫缺陷病;生后6個(gè)月才發(fā)生反復(fù)化膿性感染者，可能為抗體缺陷;奈瑟菌易感者，可能與補(bǔ)體缺陷有關(guān);慢性肉芽腫形成則是中性粒細(xì)胞功能障礙之故。接種減毒活疫苗或菌苗(如牛痘、麻疹或卡介苗)引起全身性感染是細(xì)胞免疫功能缺陷的表現(xiàn), 應(yīng)除外營(yíng)養(yǎng)不良(包括蛋白質(zhì)-熱能不足，微量元素如鋅、鐵缺乏，維生素A缺乏，甚至亞臨床缺乏)、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩(肥胖癥)、腎病綜合征、病毒感染(EB病毒、巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒和人類免疫缺陷病毒)、惡性腫瘤和環(huán)境因素(衛(wèi)生條件差、污染等)所致的繼發(fā)性免疫功能低下。此外，還應(yīng)排除局部因素所致的感染易發(fā)性，如慢性扁桃體炎、支氣管結(jié)構(gòu)異常和漏斗胸等。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：體液免疫反應(yīng)篩選檢查、細(xì)胞免疫功能測(cè)定、補(bǔ)體測(cè)定、吞噬細(xì)胞功能測(cè)定等等，明確免疫缺陷及其免疫缺陷的類型。

反復(fù)不明原因的感染發(fā)作和陽(yáng)性家族史僅提示PID的可能性，確診PID并進(jìn)行分類必須有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)。免疫網(wǎng)絡(luò)極為復(fù)雜，測(cè)定全部免疫成分包括不同的細(xì)胞和各種免疫分子及其功能幾乎是不可能的。一些實(shí)驗(yàn)室技術(shù)在一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)中無(wú)法開展，需在有條件的研究中心進(jìn)行。為此，在作PID的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，可分為3個(gè)層次進(jìn)行，即初篩實(shí)驗(yàn)、進(jìn)一步檢查、特殊或研究性實(shí)驗(yàn)見表10所示。一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)最好能開展PID的初篩實(shí)驗(yàn)，以便為診斷該病提供基本條件。下面就初篩實(shí)驗(yàn)作一介紹。

(3)免疫球蛋白(Ig)測(cè)定：約80%的PID伴有低Ig血癥，一般而言，總Ig<6g/L或IgG<4g/L提示為可疑低下，總Ig<4g/L或IgG<2g/L可診斷為低IgG血癥。對(duì)可疑病例應(yīng)做進(jìn)一步抗體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)或IgG亞類測(cè)定。IgE增高見于某些吞噬細(xì)胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。Ig檢查的方法和臨床意義詳見“B細(xì)胞檢查的臨床意義”。

(4)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：外周血淋巴細(xì)胞80%為T細(xì)胞，因此外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)可代表T細(xì)胞數(shù)量，正常值為(2～6)×109/L，小于2×109/L為可疑T細(xì)胞減少，小于1.5×109/L則可確診。一旦發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞數(shù)量減少，應(yīng)在一個(gè)時(shí)期內(nèi)重復(fù)檢查，并做涂片觀察形態(tài)學(xué)。若持續(xù)性淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，且其體積變小者，方可確定為細(xì)胞數(shù)量減少。

(5)血常規(guī)檢查：在做血常規(guī)檢查時(shí)，尚應(yīng)了解有無(wú)貧血及血小板和中性粒細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞形態(tài)和大小等。中性粒細(xì)胞內(nèi)巨大空泡見于Chédiak-Higashi綜合征，而雙葉和腎形核仁則提示次級(jí)顆粒缺乏癥。

(6)胸部X線片：嬰幼兒期缺乏胸腺影者提示T細(xì)胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于縱隔中而無(wú)法看到，應(yīng)仔細(xì)改變投射位置，以便暴露胸腺影。新生兒期常規(guī)胸片檢查胸腺影，是篩查胸腺發(fā)育不全的重要手段。

(7)遲發(fā)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)(delayed leptochroa test)：代表Th1細(xì)胞功能，將一定量抗原注入皮內(nèi)，24～72h觀察注射部位的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果分為：(-)為無(wú)反應(yīng);( )為僅有紅斑;( )為紅斑及硬結(jié);( )為出現(xiàn)皰疹;( )為大皰和潰瘍。( )視為陽(yáng)性反應(yīng);(-)～( )為陰性反應(yīng)，提示Th1細(xì)胞功能低下。常用的抗原和用量為腮腺炎病毒疫苗1mg/ml，舊結(jié)核菌素(1∶1000)，也可用結(jié)核菌純蛋白衍化物(PPD)，毛霉菌素(1∶30)，白色念珠菌素(1∶100)，白喉類毒素(1∶100)，以上抗原均為0.1ml皮內(nèi)注射。若上述皮試陰性，可加大濃度重復(fù)試驗(yàn)，如將破傷風(fēng)、白喉類毒素和白色念珠菌素改為1∶10。

為免疫回憶反應(yīng)，皮試前應(yīng)接種過(guò)這些疫苗或有相應(yīng)的感染史，因此，2歲以內(nèi)兒童可能因未曾致敏而出現(xiàn)陰性反應(yīng)。應(yīng)同時(shí)進(jìn)行5種以上抗原皮試，只要有一種抗原皮試陽(yáng)性，即可說(shuō)明Th1功能正常。當(dāng)上述皮試均為陰性時(shí)，而又能證明曾接種過(guò)這些疫苗或有相應(yīng)的感染史時(shí)，則可確定為Th1功能低下。嬰兒持續(xù)性鵝口瘡和全身性念珠菌感染時(shí)，而白色念珠菌素皮試陰性，則可診斷為T細(xì)胞缺陷。植物凝血素(PHA)因其敏感性較差，皮試結(jié)果可靠性較差，已較少使用，濃度為66.6mg/ml，0.1ml皮內(nèi)注射。二氮氯苯(DNCB)的皮膚刺激性較大，且有潛在致癌的可能性，因而已極少用于臨床。

(8)四唑氮藍(lán)染料試驗(yàn)(nitroblue tetrazolium test，NBT)：NBT為淡黃色可溶性染料，還原后變成藍(lán)黑色甲潛顆粒。正常中性粒細(xì)胞進(jìn)行吞噬時(shí)，糖代謝己糖磷酸旁路被激活，產(chǎn)生的氫離子和超氧根使NBT還原。未經(jīng)刺激的中性粒細(xì)胞具有此還原能力者為8%～14%，增高時(shí)提示細(xì)菌感染，慢性肉芽腫病患者通常低于1%，甚至測(cè)不出。髓過(guò)氧化酶缺乏癥、中性粒細(xì)胞G-6-PD缺乏癥等

吞噬系統(tǒng)缺陷病時(shí)，NBT陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)可明顯減少。

預(yù)先用內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞，或?qū)BT與乳膠顆?；旌虾笤龠M(jìn)行中性粒細(xì)胞培養(yǎng)，涂片計(jì)數(shù)NBT陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。正常人陽(yáng)性細(xì)胞大于90%，而慢性肉芽腫病患者常低于1%，而疾病攜帶者則可呈嵌合體。

2個(gè)月內(nèi)的嬰兒、注射傷寒菌苗后、口服避孕藥者、小兒成骨不全癥、淋巴瘤、變應(yīng)性血管炎和皮肌炎患者的NBT還原率高于正常值。皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物、抗炎藥如保泰松等可使NBT還原率降低。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病患者的NBT還原率也低于正常。

(9)補(bǔ)體CH50活性，C3和C4水平：總補(bǔ)體缺陷可用CH50活性法測(cè)定，其原理為血清補(bǔ)體成分能通過(guò)經(jīng)典補(bǔ)體途徑溶解抗體結(jié)合的羊紅細(xì)胞，CH50正常值為50～100U/ml。C3占總補(bǔ)體的50%以上，C4是僅次于C3的主要補(bǔ)體成分。C3正常值新生兒期為570～1160mg/L，1～3個(gè)月，530～1310mg/L，3個(gè)月～1歲，620～1800mg/L，1～10歲，770～1950mg/L。C4正常值為新生兒期70～230mg/L，1～3個(gè)月，70～270mg/L，3～10歲，70～400mg/L。

經(jīng)過(guò)臨床、家族史分析，體格檢查和免疫功能初步篩檢后，大體可明確PID的診斷，并能初步了解其屬于哪一類型。為對(duì)病例作進(jìn)一步病因分析，最好能進(jìn)行更深入的實(shí)驗(yàn)研究，包括各種細(xì)胞因子和膜表面分子測(cè)定，甚至DNA序列分析。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病應(yīng)該做哪些檢查？

免疫缺陷病的臨床特點(diǎn)及癥狀雖然提供了診斷線索，但最后都依賴于免疫水平的檢測(cè)以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)來(lái)確診。對(duì)臨床表現(xiàn)提示免疫缺陷的患兒應(yīng)先做過(guò)篩檢查，若無(wú)異常發(fā)現(xiàn)而臨床上仍然提示免疫低下的小兒應(yīng)做進(jìn)一步的免疫檢測(cè)試驗(yàn)(表4)。

1.體液免疫功能檢查 體液免疫反應(yīng)篩選檢查常用單向免疫擴(kuò)散法, 測(cè)定血清IgG、IgA和IgM。

(1)應(yīng)注意以下兩點(diǎn)：

①正常值的差異：血清免疫球蛋白的正常值隨年齡和地區(qū)有差異，應(yīng)使用本地區(qū)的，最好是本單位各年齡組正常值。一般血清IgG<2g/L、IgA<50mg/L、IgM<100mg/L可視為缺乏。

②測(cè)定血清白蛋白：以除外由于蛋白質(zhì)缺乏或丟失過(guò)多所致低免疫球蛋白血癥。

(2)血漿蛋白定量和蛋白電泳：是篩查體液免疫缺陷的必要手段。根據(jù)丙種球蛋白的絕對(duì)和相對(duì)值，可判斷Ig合成是否減少。如果丙種球蛋白定量少于6g/L，醋酸纖維薄膜蛋白電泳丙種球蛋白低于0.125(12.5%)，則應(yīng)進(jìn)一步做Ig定量檢查。

(3)血清Ig及亞類定量：

①血清Ig含量測(cè)定：是檢測(cè)B細(xì)胞功能最常用的試驗(yàn)。其中IgG、IgM及IgA多采用單向瓊脂免疫擴(kuò)散法測(cè)定，而IgD和IgE因含量極少則采用放免法(RLA)或酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。當(dāng)Ig總量<4g/L或IgG含量<2g/L時(shí)，則極易感染。血清Ig濃度隨年齡增長(zhǎng)而升高，需設(shè)定當(dāng)?shù)馗髂挲g組正常值，若IgG含量低于正常值2SD以下應(yīng)視為異常;患兒有反復(fù)細(xì)菌感染而Ig濃度正常時(shí)，不能排除抗體缺陷癥或IgG亞類缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步檢查;正常人血清中IgE含量極低且正常值范圍極寬，故只有測(cè)定某個(gè)過(guò)敏原的特異性IgE才較有意義。

②IgG亞類的測(cè)定：血清IgG正?；蚱?，而又高度疑有體液免疫缺陷者，可測(cè)定血清IgG亞類。可采用ELISA或單向免疫擴(kuò)散法，對(duì)各亞類單克隆抗體進(jìn)行測(cè)定。低于本地區(qū)同齡兒童正常值2SD者疑為低下。

(4)抗體檢測(cè)：血清IgG及其亞類值正常，而又高度疑有抗體缺陷者，應(yīng)測(cè)定特異性抗體及抗體反應(yīng)。臨床上常檢測(cè)：

①天然抗體：包括血型抗體(抗A及抗B)的同族凝集素、噬異凝集素、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)以及對(duì)大腸埃希桿菌的抗體等,均可用來(lái)檢查IgM功能。對(duì)于免疫功能正常的非AB血型個(gè)體，生后6個(gè)月以上抗Al型和B型抗體滴度至少分別為1∶8和1∶4，1歲以上抗A和抗B的抗體滴度至少分別為1∶16和1∶8。若滴度低于正常則提示抗體缺陷。

A.噬異凝集試驗(yàn)<1∶10或6個(gè)月嬰兒同族血凝素抗A<1∶8，抗B<1∶4，提示IgM抗體缺乏。

B.12歲以下兒童抗溶血性鏈球菌溶血素O(抗O)<1∶50者疑為IgG抗體反應(yīng)差。

②疫苗接種后抗體：接種麻疹疫苗、傷寒疫苗和百白破三聯(lián)疫苗后可分別檢測(cè)相應(yīng)的特異性抗體，如滴度較低則表明缺乏抗體反應(yīng)。

A.白百破疫苗(蛋白抗原)：未接受免疫者完成接種2周后或已接受免疫者加強(qiáng)注射1次后2周測(cè)定特異性抗白百破抗體效價(jià)(應(yīng)有正常對(duì)照)，或作錫克試驗(yàn)(皮試紅斑>10mm為抗體不足)。

B.其他蛋白抗原：接種乙肝疫苗后測(cè)定抗乙肝病毒抗體。有條件者可用噬菌體Φχ174免疫后檢測(cè)抗原清除和抗體反應(yīng)(應(yīng)有正常對(duì)照)。以上兩種疫苗主要激發(fā)IgG1和IgG3抗體反應(yīng)。

C.多糖抗原：常用純化的多糖抗原有肺炎球菌和腦膜炎球菌多糖，接種2周后測(cè)血清特異性抗體，主要為IgG2成分。2歲以下嬰幼兒因IgG2產(chǎn)生能力差，檢測(cè)意義不大，此時(shí)應(yīng)接種與蛋白載體結(jié)合的多糖抗原，以利于激發(fā)IgG2抗體的產(chǎn)生。

疑及原發(fā)性免疫缺陷病者，應(yīng)禁用活疫苗(如卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和風(fēng)疹)。

③錫克試驗(yàn)：一般在預(yù)防接種或加強(qiáng)注射2周后進(jìn)行，注射局部出現(xiàn)紅腫者為陽(yáng)性反應(yīng)，表明IgG類抗體功能不良。應(yīng)注意少數(shù)患兒該實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為陰性，特別是在重復(fù)試驗(yàn)之后。

④必要時(shí)可注入新抗原(流感嗜血桿菌的多糖抗原等)，以觀察相應(yīng)抗體的水平。

(5)B細(xì)胞檢測(cè)：用單克隆抗B細(xì)胞表面抗原CDL9和CD20抗體，以免疫熒光標(biāo)記法計(jì)數(shù)B細(xì)胞，觀察B細(xì)胞是否減少。主要借助B細(xì)胞表面標(biāo)志進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定B細(xì)胞的方法很多，目前主要采用免疫熒光法。

①B細(xì)胞表面抗原及亞類測(cè)定：常應(yīng)用抗人單克隆抗體，經(jīng)熒光免疫方法測(cè)定B細(xì)胞特有的表面抗原(主要為CDL9和CD20);或檢測(cè)B細(xì)胞膜表面免疫球蛋白(SIg)，包括SIgG、SIgA、SIgM及SIgD，以區(qū)分B細(xì)胞亞類。B細(xì)胞數(shù)量一般占外周血單個(gè)核細(xì)胞的20%～30%。判定結(jié)果時(shí)應(yīng)注意與本實(shí)驗(yàn)室相應(yīng)年齡組的正常值相比較。

②B細(xì)胞功能檢測(cè)：外周血單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)美洲商陸(PWM)刺激后，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生Ig的漿細(xì)胞。測(cè)定其上清液中的Ig濃度，以評(píng)價(jià)B細(xì)胞功能。

以抗體缺陷為主的原發(fā)性免疫缺陷病(表5)。

2.細(xì)胞免疫功能檢測(cè)

(1)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、形態(tài)及外周血象：

①淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：是既簡(jiǎn)便又直接的免疫缺陷檢查。外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)低于1.2×109/L應(yīng)考慮為T細(xì)胞缺陷，應(yīng)多次復(fù)查以確定是否持續(xù)減低。

②小淋巴細(xì)胞減少：很多細(xì)胞免疫缺陷病常出現(xiàn)小淋巴細(xì)胞減少，大淋巴細(xì)胞的胞漿淡染，形似單核細(xì)胞。

③貧血、中性粒細(xì)胞及血小板減少：有些免疫缺陷病患兒易伴發(fā)不同程度的貧血、中性粒細(xì)胞及血小板減少，這可能與自身抗體有關(guān)。

④嗜酸性粒細(xì)胞增高：T細(xì)胞缺陷者可合并嗜酸性粒細(xì)胞增高或單核細(xì)胞增多癥，偶見血小板增多癥。

(2)T細(xì)胞功能體內(nèi)檢測(cè)：即皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DHT)，皮內(nèi)注射0.1ml抗原或絲裂原引起局部皮膚免疫應(yīng)答，可作為T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的篩選。

①延遲性皮膚超敏反應(yīng)(DCH)：皮內(nèi)注射抗原0.1ml，于48～72h觀察注射部位的反應(yīng)，若紅、腫、硬結(jié)直徑10～15mm為陽(yáng)性反應(yīng)，大于15mm為強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。需同時(shí)觀察5種抗原，均為陰性時(shí)才表明T細(xì)胞功能缺陷。常用的皮試抗原天然抗原的有結(jié)核菌素(PPD)、鏈激酶-鏈導(dǎo)酶(SK-SD)、白色念珠菌素等3種，其中PPD、SD-SK較適用于兒科。

②結(jié)核菌素1∶100～1∶1000舊結(jié)核菌素，或10U結(jié)核菌素蛋白純衍化物(PPD)，72h觀察結(jié)果，陰性反應(yīng)者再用50U重復(fù)試驗(yàn)。

③念珠菌液1∶10～1∶100，觀察48h。

④毛癬菌液1∶30，觀察48h。

⑤腮腺炎：原液注射，6～8h觀察抗體反應(yīng)(Arthu反應(yīng))，48h觀察DCH反應(yīng)。

⑥破傷風(fēng)、白喉毒素1∶100，觀察48h。

⑦其他：無(wú)上述條件者，亦可選用植物血凝素(PAH)66.6mg、鏈激酶-鏈導(dǎo)酶1～5U，觀察24h。紅暈>7mm者為陽(yáng)性。PHA皮試不需事先致敏，宜用于兒科，但目前對(duì)PHA試驗(yàn)的意義尚有爭(zhēng)議。若皮試結(jié)果為陰性，提示可能存在細(xì)胞免疫功能低下，判斷結(jié)果時(shí)應(yīng)注意：

A.一種抗原皮試的診斷意義較小，宜用至少2～3種抗原同時(shí)檢查，綜合考慮所得結(jié)果將更有意義。

B.需結(jié)合預(yù)防接種史和既往病史來(lái)分析陰性皮試的臨床意義。

C.新生兒皮試結(jié)果與細(xì)胞免疫功能不完全相符，可作X線檢查，有胸腺影者可排除嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷。

(3)體外T淋巴細(xì)胞的檢測(cè)：周圍血T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：采用單克隆抗體免疫熒光法或酶標(biāo)法檢測(cè)總T細(xì)胞(CD3 )、(CD4 )和CD8 細(xì)胞。CD4 T細(xì)胞識(shí)別主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ類抗原，又可分為Ⅰ類或Ⅱ類輔助性T細(xì)胞(Th1 CD3 或Th2);CD8 T細(xì)胞識(shí)別MHCI類抗原，主要參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)。CD4 /CD8 T細(xì)胞數(shù)量異?？蓪?dǎo)致免疫缺陷或自身免疫疾病。測(cè)定CDL6表面標(biāo)記以計(jì)數(shù)自然殺傷細(xì)胞(NK)。疑及高IgM綜合征者，用佛波脂酸(PMA)和ionomycin活化T細(xì)胞后，檢測(cè)CD40配體表達(dá)。

①T細(xì)胞及其亞群計(jì)數(shù)：使用CD系統(tǒng)單克隆抗體,以免疫熒光抗體技術(shù)或流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞表面抗原，可反映T細(xì)胞數(shù)量和T亞群間的比例。

A.T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：成熟的T細(xì)胞表面具有CD2和CD3，采用抗CD2或CD3單抗可計(jì)數(shù)T細(xì)胞。

B.T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：用抗CD4和CD8的單抗可計(jì)數(shù)兩大T細(xì)胞亞群并計(jì)算比例。正常人外周血中T細(xì)胞約占單個(gè)核細(xì)胞的70%，CD4/CD8比值為1.7±0.4。

②體外T細(xì)胞功能檢測(cè)：可用多克隆絲裂原PHA、美洲商陸(PWM)和刀豆素A(conA)、其他抗原(PPD)、真菌、鏈激酶、破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素)、超抗原(如中毒休克綜合征毒素)、同種異體細(xì)胞(混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng))和涉及信號(hào)傳遞系統(tǒng)的抗T細(xì)胞表面單克隆抗體(CD3、CD2、CD28和CD43抗體)刺激T細(xì)胞，觀察以下功能：A.活化功能：用單克隆抗體免疫熒光測(cè)定IL-2Rα(CD25)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受者(CD71)和MHCⅡ類分子表達(dá)。B.增殖功能：形態(tài)學(xué)觀察淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化或3H摻入觀察增殖指數(shù)。C.分化功能：培養(yǎng)上清液中IL-2、IL-4、IL-6及IFN-γ等細(xì)胞因子的活性測(cè)定。以上試驗(yàn)均應(yīng)設(shè)對(duì)照組。T細(xì)胞缺陷的原發(fā)性免疫缺陷病(表6，7)。

檢測(cè)T細(xì)胞對(duì)體外刺激因子的反應(yīng)性，即分裂、增殖及轉(zhuǎn)化為母細(xì)胞的能力。刺激因子包括(PHA、ConA)等絲裂原、(PPD、白色念珠球菌素等)抗原、針對(duì)T細(xì)胞表面分子的抗體和同種異體細(xì)胞等，其中念珠菌皮膚試驗(yàn)是最有價(jià)值的一種。常用的方法有：

A.淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)：測(cè)定T淋巴細(xì)胞母細(xì)胞化和(或)轉(zhuǎn)化率，或用<3H胸腺嘧啶摻入法測(cè)定轉(zhuǎn)化細(xì)胞的DNA合成能力，結(jié)果以每分脈沖數(shù)(CPM)或刺激指數(shù)(SI)表示。當(dāng)SI<3時(shí),提示T細(xì)胞免疫缺陷;

B.介質(zhì)釋放的檢測(cè)：測(cè)定上述轉(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生的γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素(IL)及其他淋巴因子，借助測(cè)定IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子水平來(lái)反映T細(xì)胞功能。

C.活化抗原的表達(dá)(如細(xì)胞表面IL-2受體的測(cè)定);

D.協(xié)同細(xì)胞培養(yǎng)：用協(xié)同培養(yǎng)方法測(cè)定T輔助細(xì)胞與T抑制細(xì)胞的功能。

3.吞噬功能檢測(cè)

(1)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和形態(tài)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4×109/L為異常。而Chédiak-Higashi綜合征等在顯微鏡下可觀察到粒細(xì)胞內(nèi)的某些異常(如巨大溶酶體顆粒)。

(2)中性粒細(xì)胞功能檢查：吞噬細(xì)胞功能測(cè)定包括周圍血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和形態(tài)觀察，以單克隆抗CDL4抗體標(biāo)記計(jì)數(shù)巨噬細(xì)胞，用硝基四唑氮藍(lán)(NBT)還原法檢測(cè)吞噬和殺菌力，以化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)了解其超氧根釋放能力。CDL1a、b、c單克隆抗體染色可證實(shí)有無(wú)黏附分子缺乏。包括隨意運(yùn)動(dòng)和趨化運(yùn)動(dòng)的檢測(cè)、吞噬和殺菌試驗(yàn)、NBT還原試驗(yàn)和化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)等。原發(fā)性吞噬功能缺陷病(表8)。

①運(yùn)動(dòng)能力檢測(cè)：如果白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力差，當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，無(wú)膿液形成，表明白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力和趨化因子異常。

A.隨意運(yùn)動(dòng)檢測(cè)：可以通過(guò)觀察白細(xì)胞從毛細(xì)血管中游出、或通過(guò)微孔濾膜以及在瓊脂中擴(kuò)散等方法加以判斷。懶白細(xì)胞綜合征、Chédiak-Higashi綜合征等白細(xì)胞隨意運(yùn)動(dòng)減弱。

B.趨化運(yùn)動(dòng)檢測(cè)：常用方法有Rebuck皮窗試驗(yàn)、Boyden趨化試驗(yàn)、瓊脂糖趨化試驗(yàn)及腎上腺素刺激試驗(yàn)等。

②吞噬和殺傷試驗(yàn)：一般采用Quie定量殺菌試驗(yàn)，可分別測(cè)定血清調(diào)理作用、胞吞作用和殺菌作用活性。正常人白細(xì)胞在120min內(nèi)細(xì)菌清除率可達(dá)95%，而慢性肉芽腫病患者的白細(xì)胞在同樣時(shí)間內(nèi)殺滅的細(xì)菌不足10%。

③NBT還原試驗(yàn)：是一種簡(jiǎn)便而敏感的定性方法，NBT還原試驗(yàn)的正常值在10%以下，而慢性肉芽腫患者常<1%。

④化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)：該法與NBT試驗(yàn)的結(jié)果相平行，但更加敏感，可用于評(píng)價(jià)吞噬細(xì)胞的代謝(氧化殺菌功能、調(diào)理活性和體液-吞噬細(xì)胞系統(tǒng))的綜合水平。

(3)脾掃描：在懷疑脾缺如時(shí)，如敗血癥反復(fù)發(fā)作，出現(xiàn)異形紅細(xì)胞，或末梢血涂片上有Howell-Jolly小體，應(yīng)作脾掃描。靜脈注射放射膠體金后，右上腹探測(cè)如缺乏放射活性則可確診為無(wú)脾癥。

4.補(bǔ)體和調(diào)理素檢測(cè) 對(duì)于體液和細(xì)胞免疫功能均正常，而又有反復(fù)感染的病人，應(yīng)懷疑補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷。

(1)補(bǔ)體成分的測(cè)定：補(bǔ)體測(cè)定包括血清總補(bǔ)體溶血活性(CH50 )、單個(gè)補(bǔ)體成分(如C1q，r，s，C2～C9)和補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子(如D因子、H因子、I因子、備解素和C1抑制因子)測(cè)定。補(bǔ)體缺陷病(表9)。

主要測(cè)定C3，能較敏感地反映體內(nèi)補(bǔ)體激活情況，可作為有些疾病的活動(dòng)性指標(biāo)之一(但必須排除肝細(xì)胞病損等C3生成障礙疾患)。必要時(shí)可測(cè)定C1q、C2、C4、C5和C7等。C3 、C4含量常使用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)，C3b、C4b及C5～7對(duì)細(xì)菌的調(diào)理作用則可用化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)間接測(cè)定。

(2)調(diào)理素測(cè)定：當(dāng)病原微生物入侵時(shí)，如發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞功能正常，而其吞噬作用卻未增強(qiáng)，應(yīng)懷疑調(diào)理素缺陷。常見于鐮狀細(xì)胞貧血、C3缺乏癥、C5功能異常、新生兒和早產(chǎn)兒等。

5.其他檢查

(1)血液學(xué)檢查：包括末梢血象、血沉(ESR)、紅細(xì)胞及血小板方面的某些特殊檢查，是很有價(jià)值的篩選試驗(yàn)。ESR正常則可排除慢性細(xì)菌感染;而紅細(xì)胞Howell-Jolly小體的檢查有助于確定先天性無(wú)脾癥;而Wiskott-Aldrich綜合征常有血小板形態(tài)的異常。淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1×109/L，除外繼發(fā)性因素后，提示嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)或胸腺發(fā)育不全。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常不能排除SCID。男性患兒血小板數(shù)量減少、體積變小，提示W(wǎng)iskott-Aldrick綜合征。

(2)活體組織檢查：此檢查對(duì)于免疫缺陷病的診斷很有意義。包括：

①淋巴結(jié)活檢：注射白百破三聯(lián)菌苗于下肢皮下，應(yīng)在局部抗原注射后5～7天進(jìn)行同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢。若淋巴結(jié)漿細(xì)胞缺如、皮質(zhì)變薄、生發(fā)中心缺失及淋巴濾泡很少，提示抗體為主的免疫缺陷;如發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)皮質(zhì)下深層淋巴細(xì)胞缺少提示細(xì)胞免疫缺陷，而皮質(zhì)淺層及生發(fā)中心淋巴細(xì)胞缺少時(shí)有體液免疫缺陷可能。同時(shí)有皮質(zhì)副區(qū)的淋巴細(xì)胞缺如則提示SCID。因傷口局部易繼發(fā)嚴(yán)重感染，此法不作為常規(guī)檢查。

②直腸和小腸黏膜活檢檢查：免疫組化檢查直腸組織漿細(xì)胞淋巴樣細(xì)胞，有助于常見變異型免疫缺陷病和選擇性IgA缺陷病的診斷。常用組織學(xué)及免疫組織學(xué)方法，直腸黏膜的漿細(xì)胞及類淋巴細(xì)胞明顯減少甚至缺如常提示為CVID或SIgAD。

③骨髓檢查：可除外其他血液系統(tǒng)疾病，了解漿細(xì)胞和前B細(xì)胞數(shù)量。重癥聯(lián)合免疫缺陷病或網(wǎng)狀組織發(fā)育不全患者，骨髓中的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞均顯著減少。Bruton綜合征骨髓中很難找到漿細(xì)胞(但5歲以下的嬰幼兒也極少見到漿細(xì)胞)。

(3)特殊檢查：疑為SCID或T細(xì)胞免疫缺陷的患兒有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行血標(biāo)本中腺苷脫氨酶(ADA)及嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的定量分析;對(duì)于酶正常的SCID或其他嚴(yán)重的T細(xì)胞免疫缺陷，如MHCⅠ型和(或)Ⅱ型抗原缺陷及Wiskott-Aldrich綜合征，可進(jìn)行適當(dāng)?shù)募?xì)胞表型(MHCⅠ型、Ⅱ型抗原)和(或)功能的測(cè)定。

95%的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的甲胎蛋白增加(40～2000mg/L)，有助于區(qū)別其他神經(jīng)系統(tǒng)疾患。測(cè)定中性粒細(xì)胞髓過(guò)氧化酶，紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性可明確有無(wú)這些酶活性下降。染色體檢查對(duì)診斷共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)胞血管擴(kuò)張癥和胸腺發(fā)育不良有幫助。

6.基因診斷 經(jīng)過(guò)初篩診斷為原發(fā)性免疫缺陷病者，在條件具備的情況下，應(yīng)對(duì)已明確基因突變或缺失的疾病進(jìn)行基因?qū)W診斷，有助于產(chǎn)前診斷和遺傳學(xué)咨詢。

常規(guī)做X線、胸片、B超、心電圖等檢查。

X線檢查：結(jié)合正側(cè)位胸部透視或平片，注意胸腺影的存在及大小。6個(gè)月內(nèi)幼嬰缺乏胸腺影，提示胸腺發(fā)育不良。鼻咽部腺樣體組織很小或無(wú)陰影也為診斷細(xì)胞免疫缺陷的直接線索，均宜結(jié)合臨床淋巴結(jié)觸診及細(xì)胞免疫檢測(cè)確診。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病容易與哪些疾病混淆？

與繼發(fā)性免疫缺陷病鑒別。SID與原發(fā)性免疫缺陷病(PID)的重要區(qū)別在于：

1.PID幾乎都是特定的單基因缺失 導(dǎo)致相應(yīng)的免疫活性細(xì)胞或免疫分子受損，表現(xiàn)出這種功能的完全缺失，且為不可逆的改變;而SID常為免疫系統(tǒng)多環(huán)節(jié)受損，但受損程度較PID輕，僅為部分功能受損，表現(xiàn)為免疫功能低下(immunocompromise)。

2.PID系關(guān)鍵位基因突變 除非免疫重建，否則其免疫功能缺陷將為終身性，SID為后天環(huán)境因素致免疫功能缺陷，雖也能影響基因表達(dá)，但僅系基因不完全性表達(dá)障礙，去除不利因素之后，免疫功能將可能恢復(fù)正常。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病可以并發(fā)哪些疾?。?

反復(fù)發(fā)生各種感染或機(jī)會(huì)感染，生長(zhǎng)發(fā)育延緩，常見敗血病、腦膜炎、骨髓炎等深部嚴(yán)重感染，可發(fā)生壞疽性膿皮病;反復(fù)呼吸道感染和肺炎，支氣管擴(kuò)張;可發(fā)生再障溶血性貧血和血小板減少，以及嚴(yán)重的接種后反應(yīng)，并可并發(fā)腫瘤和自身免疫性疾病等等。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無(wú)疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。PID是一種相對(duì)罕見的疾病，但早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

經(jīng)過(guò)初篩診斷為原發(fā)性免疫缺陷病者，在條件具備的情況下，應(yīng)對(duì)已明確基因突變或缺失的疾病進(jìn)行基因?qū)W診斷，有助于產(chǎn)前診斷和遺傳學(xué)咨詢。

世界許多國(guó)家都在進(jìn)行PID疾病登記工作，一些跨國(guó)多中心研究機(jī)構(gòu)對(duì)PID單病種進(jìn)行登記以了解該病全球發(fā)病率及各地區(qū)和人種的相對(duì)發(fā)病率。對(duì)一些基因突變位點(diǎn)已明確的PID，則正開展國(guó)際合作研究疾病的基因型和臨床表型的關(guān)系。我國(guó)至今尚未建立完整的PID疾病登記系統(tǒng)，因此無(wú)法得到我們自己有關(guān)PID發(fā)病率的資料，更不能對(duì)疾病的基因進(jìn)行分析。1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)免疫學(xué)組提出在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行PID的疾病登記工作，全國(guó)不同區(qū)域的14個(gè)有實(shí)驗(yàn)室條件的單位作為登記中心。已有許多兒科醫(yī)生將可疑或確診的PID送往上述登記中心，希望廣大兒科工作者能積極響應(yīng)這項(xiàng)工作，共同促進(jìn)我國(guó)兒科免疫學(xué)的發(fā)展。

小兒原發(fā)性免疫缺陷病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

原發(fā)性免疫缺陷病的治療原則：保護(hù)性隔離與鼓勵(lì)患兒以相對(duì)正常的生活方式相結(jié)合;合理使用抗生素;針對(duì)性地進(jìn)行免疫替代療法、免疫調(diào)節(jié)和免疫重建。

1.一般護(hù)理

(1)飲食：應(yīng)保證患嬰充足的營(yíng)養(yǎng)供給(富含三大營(yíng)養(yǎng)素、維生素、微量元素之飲食)。因母乳中含有抗感染因子及各種適合嬰兒的營(yíng)養(yǎng)素，故應(yīng)鼓勵(lì)和促進(jìn)母乳喂養(yǎng)。

(2)減少感染的機(jī)會(huì)：一方面生活中要為患兒創(chuàng)造一個(gè)獨(dú)立的居住空間，以減少感染的機(jī)會(huì);另一方面應(yīng)注意呵護(hù)有度，鼓勵(lì)其與健康兒童一起玩耍和上學(xué)，以免出現(xiàn)精神障礙。

2.一般治療

(1)抗生素和抗病毒藥物的使用：原發(fā)性免疫缺陷病患兒容易反復(fù)感染。對(duì)于細(xì)菌感染抗生素的應(yīng)用是極為必要的。因?yàn)楹芏嗷純簳?huì)發(fā)生嚴(yán)重感染甚至死于初次感染或早期感染，所以一旦病人出現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的征象應(yīng)盡早應(yīng)用抗生素。對(duì)治療前適當(dāng)選用咽拭子培養(yǎng)、血培養(yǎng)，特別是對(duì)抗生素不敏感需換用抗生素的患者應(yīng)及早做細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏。通?？股剡x擇上應(yīng)以殺菌劑為主，劑量比免疫功能正常患者稍大、治療時(shí)間稍長(zhǎng)。如果聯(lián)合應(yīng)用抗生素效果不佳，就要考慮真菌、支原體或原蟲(卡氏肺囊蟲)感染的可能性。通過(guò)判斷可能性最大的致病因素，從而選擇有特效的藥物，如支原體選用紅霉素、卡氏肺囊蟲選用磺胺甲?唑(SMZ)等，而不應(yīng)一味選用更高檔的抗生素。

對(duì)于免疫缺陷病患兒采用預(yù)防性抗生素目前看法頗不一致。對(duì)以下情況，如常伴發(fā)急性暴發(fā)性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich綜合征、雖應(yīng)用人血丙種球蛋白仍經(jīng)常發(fā)生感染的B細(xì)胞免疫缺陷病及缺乏有效治療方法的吞噬細(xì)胞缺陷病，現(xiàn)主張預(yù)防用抗生素;而對(duì)絕大多數(shù)免疫缺陷病患者，僅在急性感染期使用抗感染治療。

某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治療，如接觸了流感病毒或有流感的早期表現(xiàn)可應(yīng)用金剛烷胺;嚴(yán)重的單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染可用阿昔洛韋等治療。

(2)血制品及疫苗的使用：

①特異血清免疫球蛋白：國(guó)內(nèi)有乙型肝炎免疫球蛋白、破傷風(fēng)、狂犬病等特異免疫球蛋白。國(guó)外尚有巨細(xì)胞病毒(CMV)、鏈球菌、假單孢菌、帶狀皰疹病毒等特異血清免疫球蛋白。有報(bào)道利用特異性免疫球蛋白治療免疫缺陷病病人CMV性肺炎、鏈球菌敗血癥等有較好療效。

②白細(xì)胞：吞噬細(xì)胞缺陷病發(fā)生感染且抗生素治療后無(wú)明顯效果者，可通過(guò)輸注正常獻(xiàn)血員的粒細(xì)胞。輸入粒細(xì)胞可引起發(fā)熱、乙型病毒性肝炎、CMV感染、艾滋病和抗中性粒細(xì)胞抗體等，故應(yīng)嚴(yán)格篩查獻(xiàn)血員來(lái)排除醫(yī)源性感染。

③輸血或血制品：選擇性IgA缺乏癥患者禁忌輸血或血制品，以避免病人產(chǎn)生IgA抗體，引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。必要時(shí)可輸注無(wú)癥狀的選擇性IgA缺乏癥患者的血液，或患者的自身貯血。有嚴(yán)重細(xì)胞免疫缺陷的各種病人輸血，為避免發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host reaction，GVHR)，最好使用庫(kù)血，并須先用3000rad X射線照射，使血內(nèi)淋巴細(xì)胞喪失增殖能力;輸注血漿亦需先經(jīng)X射線照射或凍溶2～3次，以破壞殘留在血漿內(nèi)的淋巴細(xì)胞。

④細(xì)胞免疫缺陷的病人：各種伴有細(xì)胞免疫缺陷的病人都禁忌接種活疫苗或活菌苗，以防止發(fā)生嚴(yán)重疫(菌)苗性感染，甚至死亡。

(3)應(yīng)在絕對(duì)適應(yīng)證時(shí)方可進(jìn)行扁桃體、腺樣體、脾摘除術(shù)。

(4)慎用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。

3.免疫學(xué)治療

(1)免疫替代：對(duì)全丙種球蛋白低下血癥、性連鎖高IgM免疫缺陷、選擇性IgG亞類缺陷、Ig水平近于正常的抗體缺陷或WAS等患者定期給予人血丙種球蛋白制劑，可降低感染率。

目前臨床上有兩種劑型的丙球可供選用。一種為肌內(nèi)注射人血丙種球蛋白(IGIM)，另一種為靜脈注射人血丙種球蛋白(IGIV)。肌內(nèi)注射用人血丙種球蛋白禁止作靜脈注射，因?yàn)槠湓隗w內(nèi)會(huì)聚集成大分子量復(fù)合物，這種復(fù)合物可能與肌內(nèi)注射人血丙種球蛋白(IGIM)偶爾引起的全身反應(yīng)有關(guān)。人血丙種球蛋白(IGIM)的劑量在治療體液免疫缺陷病時(shí)為每月100mg/kg，通常在3～5天內(nèi)給予，有研究表明每周10mg/kg劑量太小，不足以維持正常體液免疫功能。人血丙種球蛋白(IGIM)近年來(lái)應(yīng)用更為廣泛，其特點(diǎn)是：容易大劑量使用;作用快;不會(huì)因?yàn)榻M織中蛋白溶解引起丙球破壞;避免了長(zhǎng)期肌內(nèi)注射的痛苦，且可在伴血小板減少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更長(zhǎng);可免除感染肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)的危險(xiǎn);但一些副作用的發(fā)病率如惡心、嘔吐、面部紅腫、胸悶、咳嗽等增加了3～4倍，不過(guò)通常并無(wú)生命危險(xiǎn)。用于免疫缺陷病時(shí)常規(guī)劑量為0.35～0.5g/(kg·m2)，在反復(fù)感染時(shí)還可增加大劑量。需要說(shuō)明的是：丙種球蛋白對(duì)細(xì)胞免疫、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞缺陷癥無(wú)效,對(duì)聯(lián)合免疫缺陷病人的治療作用也有限。目前丙球的量效關(guān)系尚不確切，鑒于費(fèi)用昂貴，尚不能證實(shí)大劑量更加有效，故暫不主張用大劑量療法。

(2)免疫調(diào)節(jié)：

①細(xì)胞因子：如IL-1、IL-2、IL-3、干擾素等對(duì)治療與淋巴因子缺乏有關(guān)的免疫缺陷如干擾素缺陷病、白細(xì)胞介素-2缺陷病有肯定療效。對(duì)于其他免疫缺陷病療效尚不肯定。此外，非格司亭(G-CSF)、對(duì)先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥治療有效。

②免疫刺激劑：如凍干卡介苗(BCG)、葡聚糖等在體外有很強(qiáng)的刺激免疫作用，對(duì)某些腫瘤及慢性病毒感染亦有效，但對(duì)原發(fā)性免疫缺陷病則無(wú)肯定療效。

③維生素：現(xiàn)已證實(shí)維生素C、A、D對(duì)維持正常人免疫系統(tǒng)起到非常重要作用，可視為免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于免疫功能缺陷的病人。

④微量元素：大量實(shí)驗(yàn)證明微量元素如鐵、鋅、硒、鍺、銅等在小劑量時(shí)可作為免疫佐劑，提高免疫功能;但大劑量時(shí)有抑制細(xì)胞免疫的作用。

⑤中醫(yī)中藥：中藥材中有很多扶正固本的藥物，如黃芪、黨參、人參等均對(duì)免疫缺陷患者有益?，F(xiàn)已開發(fā)出大量的中成藥制劑。曾經(jīng)使用過(guò)的血漿療法、胎兒胸腺/上皮移植、胎肝移植、胸腺激素、轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑/異丙肌苷療法均因療效不肯定而被逐漸廢棄。

(3)免疫重建：通過(guò)免疫器官或組織的移植使患者恢復(fù)其免疫功能的方法稱之為免疫重建。

①骨髓移植術(shù)：骨髓移植是惟一能根治嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、網(wǎng)狀組織發(fā)育不良、腺苷酸脫氨酶缺陷、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法。通過(guò)淋巴干細(xì)胞的移植消除淋巴細(xì)胞生成障礙。此外，骨髓移植也適用于以移植粒細(xì)胞系干細(xì)胞為目的的治療，如治療遺傳性中性粒細(xì)胞減少癥、慢性肉芽腫病、Chédiak-Higashi綜合征、肌動(dòng)蛋白無(wú)能癥、白細(xì)胞黏附缺陷病等。給嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特點(diǎn)是：

A.不需在術(shù)前作免疫抑制處理。

B.小劑量骨髓有核細(xì)胞植入即可獲得成功。

C.HIA不同型的骨髓移植后發(fā)生嚴(yán)重的常常是致死性的GVHR，移植骨髓血有核細(xì)胞一般為(1～50)×107/kg。細(xì)胞數(shù)越多，其存活率也越高，但是發(fā)生CVHR機(jī)會(huì)也越大。為避免CVHR的發(fā)生選擇供體非常重要。HIA一致的同胞是最好的供體，或選混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)陰性的HLA配型一致的無(wú)血緣關(guān)系者。其次是HLA50%一致的雙親作為供體。

②胸腺移植術(shù)：胸腺移植是以移植胸腺基質(zhì)細(xì)胞及胸腺組織為目的，以便讓患者未成熟的T細(xì)胞得以分化，適應(yīng)證是由于胸腺缺陷所引起的T細(xì)胞生成缺陷，如DiGeorge綜合征及Nezelof綜合征等疾病。供者胸腺中的成熟T細(xì)胞是發(fā)生GVHR的原因，因此盡可能使用胚胎早期胸腺(胎齡16周以內(nèi))。移植部位目前多選擇將細(xì)碎的胸腺組織埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下。

③基因治療：其方法為將所需的基因插入至周圍白細(xì)胞或骨髓干細(xì)胞中，隨后將這些細(xì)胞定期輸入基因缺陷的病人，以糾正由于基因缺陷所產(chǎn)生的免疫缺陷病，也就是轉(zhuǎn)基因治療。成功的基因治療依賴于對(duì)引起免疫缺陷基因的認(rèn)識(shí)，并能克隆成功。適應(yīng)證為單基因遺傳病。目前基因治療已經(jīng)在缺乏腺苷脫氨酸(ADA)的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的少數(shù)兒童治療中取得了鼓舞人心的效果。相信隨著人類基因組圖譜的破譯，會(huì)使免疫缺陷病的轉(zhuǎn)歸發(fā)生根本性的改觀。

(二)預(yù)后

大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病源于遺傳,終生患病.其預(yù)后變化很大,某些免疫缺陷病可用干細(xì)胞移植治療，大多數(shù)抗體缺陷或補(bǔ)體缺陷的患者若能及早診斷,正規(guī)治療,不伴有慢性疾病(如肺部疾病)有較好的預(yù)后,壽命與正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬細(xì)胞疾病,聯(lián)合缺陷病或抗體缺陷疾患的慢性感染會(huì)影響其壽命。大多數(shù)患慢性病病人需積極治療(如靜脈注射IgG,抗生素,體位引流,手術(shù)等)。有一些免疫缺陷病人預(yù)后差,壽命短(毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào),未經(jīng)移植的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病)等。