橄欖體腦橋小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy，OPCA)，是一種以小腦性共濟(jì)失調(diào)和腦干損害為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。

1891年Menzel最早報(bào)道了2例臨床表現(xiàn)為帕金森綜合征、自主神經(jīng)功能衰竭和錐體束損害的患者，符合目前多系統(tǒng)萎縮病(MSA)的臨床和病理改變。1900年Dejerine和Thomas將出現(xiàn)這組臨床表現(xiàn)的患者命名為OPCA。以后的神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，許多OPCA患者具有家族遺傳的傾向，表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，現(xiàn)已歸類在遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)中的SCA-1型。而一些散發(fā)性的OPCA病例主要表現(xiàn)為輕度的小腦性共濟(jì)失調(diào)，在此基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)飲水嗆咳和吞咽困難，病程中常合并明顯的帕金森綜合征和自主神經(jīng)功能衰竭癥狀。另外少數(shù)患者可合并雙側(cè)錐體束征、肢體肌肉萎縮、眼球震顫或眼外肌癱瘓癥狀中的1種或2種以上。目前認(rèn)為，只有散發(fā)型患者才歸為MSA。

橄欖體腦橋小腦萎縮是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

許多OPCA患者具有家族遺傳的傾向，表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，現(xiàn)已歸類在遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)中的SCA-1型。只有散發(fā)型患者才歸為MSA。可參見(jiàn)多系統(tǒng)萎縮病。

(二)發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有以下相關(guān)因素。

1.生化異常 OPCA的生化改變涉及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶、乙酰膽堿及其酶活性、單胺類遞質(zhì)、喹啉酸有關(guān)酶以及嘌呤、甘油磷酸乙醇胺、硫胺等變化。對(duì)這些生化改變尤其是興奮性氨基酸類遞質(zhì)的進(jìn)一步研究，對(duì)揭示本病的病因及發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

(1)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶的改變：某些作者發(fā)現(xiàn)患者小腦皮質(zhì)中N-甲基D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)減少，?；撬嵩龆啵罢邽殚蠙?小腦纖維的興奮性遞質(zhì)，后者為抑制性遞質(zhì)。推測(cè)可能某種因素引起代謝障礙，導(dǎo)致某些神經(jīng)元對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒性損傷敏感。而氨基酸含量減少可能是這種代謝障礙的結(jié)果。并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，谷氨酸的大部分毒性通過(guò)NMDA作中介。Bebin等的實(shí)驗(yàn)表明，腦氨基酸水平降低與神經(jīng)元脫失存在相關(guān)性。因此，有人認(rèn)為OPCA發(fā)病機(jī)制與興奮性氨基酸的興奮毒性有關(guān)。

有人對(duì)OPCA患者腦脊液中氨基酸含量進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平顯著降低，而丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸(甲硫氨酸)和纈氨酸濃度升高。蛋氨酸在腦內(nèi)參與多種生化過(guò)程，其在OPCA中的病理生理作用尚需進(jìn)一步研究，甘氨酸作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可能起谷氨酸受體激動(dòng)劑的作用，故它可能與谷氨酸代謝有關(guān)，在成人型OPCA中起病理生理作用。

一些作者在OPCA患者的白細(xì)胞中測(cè)到谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)降低至正常人的1/3。多數(shù)研究表明，OPCA患者腦組織中GDH、蘋果酸脫氫酶活性正常，但發(fā)現(xiàn)周圍血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板中GDH等多種酶活性降低。Iwatsuji等則發(fā)現(xiàn)OPCA患者血液淋巴細(xì)胞總GDH活性和熱穩(wěn)定GDH活性均顯著降低，認(rèn)為淋巴細(xì)胞GDH活性與谷氨酸能神經(jīng)元代謝有關(guān)。Sorbi等對(duì)OPCA患者血小板中7種線粒體酶活性進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)6例顯性遺傳OPCA患者中，僅GDH活性降低，8例非顯性遺傳OPCA患者中GDH、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、纈氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和枸櫞酸鹽合成酶5種酶活性均下降。由此可見(jiàn)，腦組織中酶活性無(wú)顯著改變，而周圍血液中酶活性降低。某些作者認(rèn)為周圍GDH活性缺陷似乎并不表明腦GDH有缺陷。但有的作者指出在有GDH活性缺陷的OPCA患者病理檢查所顯示腦的改變，均是由接受谷氨酸能支配的神經(jīng)元選擇性受累。

(2)乙酰膽堿及其酶活性改變：小長(zhǎng)谷正明等用Ellman方法測(cè)定16例OPCA患者腦脊液中乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，發(fā)現(xiàn)腦脊液中AchE活性下降與Mm的腦橋底部、小腦蚓部的萎縮程度呈正相關(guān)，認(rèn)為與其他變性病相比，腦脊液AchE活性改變更能反映腦橋小腦系膽堿能神經(jīng)元的活動(dòng)。

(3)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變：?jiǎn)伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)的水平改變，表明OPCA神經(jīng)病變可能累及基底神經(jīng)節(jié)。

(4)喹啉酸有關(guān)酶的改變：Kish等對(duì)11例OPCA尸檢腦應(yīng)用放射化學(xué)方法測(cè)定喹啉酸的兩個(gè)代謝酶：3-羥基鄰氨基苯甲酸氧化酶(3HAO)和喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(QPRT)的活性，發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)中3HAO活性正常，QPRT活性顯著增高，枕葉皮質(zhì)兩酶活性無(wú)明顯改變。這組患者中，小腦皮質(zhì)蒲肯野細(xì)胞嚴(yán)重脫失，顆粒細(xì)胞相對(duì)保留。喹啉酸具有比谷氨酸強(qiáng)得多的興奮性神經(jīng)毒性。QPRT為喹啉酸分解代謝酶，其活性升高，可能是對(duì)喹啉酸敏感的顆粒細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制。

(5)其他：嘌呤代謝異常、膜磷脂代謝異常、硫胺的變化等也可能參與發(fā)病。Pedraza等研究了29例OPCA患者血液、腦脊液中硫胺水平，發(fā)現(xiàn)血液中硫胺水平無(wú)顯著改變，而腦脊液中水平顯著下降，作者認(rèn)為由于OPCA患者小腦萎縮嚴(yán)重，因而可解釋這一結(jié)果。

此外，也有報(bào)告與維生素E缺乏有關(guān)。 關(guān)于以上異常其中哪些是關(guān)鍵性生化改變尚難判斷。深入研究氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變，對(duì)揭示本病病因及發(fā)病機(jī)制可能具有重要意義。

2.病毒感染學(xué)說(shuō) 有人推測(cè)可能由一個(gè)不明的致病因素(可能是慢病毒)作用在神經(jīng)元的核酸而致。有些學(xué)者從患者小腦皮質(zhì)中找到病毒殼核而認(rèn)為本病的發(fā)生與病毒感染有關(guān)。Dennis通過(guò)對(duì)兩例小腦活檢組織的電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)軸突有結(jié)晶樣包涵體和排列成陣的蚓狀管，其類似某些副黏病毒核衣殼及某些病毒感染的核包涵體結(jié)構(gòu)，故認(rèn)為病毒感染可能參與本病的發(fā)病機(jī)制。

已知某些病毒可引起染色體異常，也可嵌入宿主的基因組，破壞核酸的完整性，因此這些病毒就可能像一個(gè)異?；蚰菢訉?dǎo)致細(xì)胞蛋白或酶合成障礙。

3.基因缺陷 可能由于基因突變所致。另外，散發(fā)性O(shè)PCA患者與遺傳性O(shè)PCA患者無(wú)論臨床上還是病理上均極其相似，因此，分子生物學(xué)方面需進(jìn)一步研究。Eadie指出缺陷基因影響Essik胚胎細(xì)胞帶化學(xué)結(jié)構(gòu)而發(fā)病。

4.少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體見(jiàn)MSA。

5.其他 外傷、感染及精神創(chuàng)傷等可能促進(jìn)本病的發(fā)生及發(fā)展。

6.病理改變 參見(jiàn)MSA。OPCA主要的病理改變位于延髓橄欖核、腦橋基底核、小腦半球、小腦中腳及部分下腳，特別是橄欖隆起變窄細(xì)。除此之外，腦干諸核、舌下神經(jīng)核、面神經(jīng)核、紅核、黑質(zhì)和基底核以及大腦皮質(zhì)、脊髓前角、脊髓后索、脊髓小腦束等神經(jīng)細(xì)胞均可受損，而小腦蚓部、齒狀核、腦橋被蓋部及皮質(zhì)脊髓束等則較為完好無(wú)損。

橄欖體腦橋小腦萎縮有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床上，本病于中年或老年前期起病(23～63歲)，平均發(fā)病年齡(49.22±1.64)歲。男∶女為1∶1。隱襲起病，緩慢進(jìn)展。

1.小腦性共濟(jì)失調(diào) 小腦功能障礙是本病最突出的癥狀，占73%，表現(xiàn)為進(jìn)行性的小腦性共濟(jì)失調(diào)。多早期出現(xiàn)，戴志華報(bào)道首發(fā)癥狀以雙下肢無(wú)力及共濟(jì)失調(diào)最多(88%)。首先表現(xiàn)于雙下肢，常訴下肢發(fā)軟、乏力、易跌而就醫(yī)。自主活動(dòng)緩慢而不靈活、步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙、基底加寬。逐步出現(xiàn)兩上肢精細(xì)動(dòng)作不能，動(dòng)作笨拙與不穩(wěn)。由于小腦功能障礙表現(xiàn)腦神經(jīng)受損癥狀是頭暈、構(gòu)音障礙、斷續(xù)語(yǔ)言、吞咽困難、飲水嗆咳、眼球震顫、意向震顫。還有部分病例可有舌肌和面肌的肌束顫動(dòng)。并可出現(xiàn)面神經(jīng)癱瘓。

2.眼球運(yùn)動(dòng)障礙 酷似核上性眼肌麻痹(即上視困難，四肢肌張力高，反射亢進(jìn)，病理束征陽(yáng)性或陰性)，可表現(xiàn)為輻輳障礙及眼外肌運(yùn)動(dòng)障礙(各約占60%)。慢眼球運(yùn)動(dòng)(slow eye movement)或稱掃視運(yùn)動(dòng)減慢可能是OPCA特征性臨床標(biāo)志，機(jī)制不明。眼震電圖檢查可見(jiàn)水平凝視性眼震(約占80%)。平穩(wěn)跟蹤(ETT)異常，視動(dòng)性眼震(OKN)異常及冷溫實(shí)驗(yàn)視抑制(VS)失敗。可有視神經(jīng)萎縮。

3.自主神經(jīng)功能障礙 如直立性低血壓、弛緩性膀胱(尿失禁或潴留)、性功能障礙及出汗障礙等。

4.錐體束征 有的作者報(bào)道在檢查患者時(shí)有時(shí)可發(fā)現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，或有伸性跖反射，但臨床表現(xiàn)錐體束癥狀較輕。

5.錐體外系統(tǒng)癥狀 有的患者晚期出現(xiàn)錐體外系統(tǒng)疾病癥狀和體征，文獻(xiàn)報(bào)道33%～50%患者晚期出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，也有8.2%患者以帕金森綜合征為首發(fā)癥狀。部分病例出現(xiàn)肢體不自主舞動(dòng)、手足徐動(dòng)。

部分病例常伴發(fā)閃電樣下肢疼痛及深感覺(jué)障礙等;極少數(shù)病例還可伴發(fā)肌肉萎縮、脊柱側(cè)凸、高弓足等畸形。

在本病中、晚期有部分患者表現(xiàn)不同程度的癡呆，約占11.11%。癡呆特征為皮質(zhì)下型。其機(jī)制尚不十分明確。有的作者認(rèn)為病變波及腦干某些細(xì)胞核團(tuán)(紅核、黑質(zhì)及下橄欖核)、小腦均可造成皮質(zhì)下癡呆。臨床表現(xiàn)為記憶力減退，回顧性記憶障礙，智能減退，思維緩慢，操作認(rèn)識(shí)能力低下，運(yùn)用及獲得知識(shí)能力下降，情感淡漠或抑郁。

體格檢查可見(jiàn)患者言語(yǔ)含糊不清，眼震，構(gòu)音障礙，吞咽困難，眼肌及面肌癱瘓，偶可有“軟腭震顫”，頭及軀干搖擺，肌張力減低、增高或正常，腱反射亢進(jìn)或消失，一般不能引出錐體束征。具有小腦性共濟(jì)失調(diào)體征。如累及基底核時(shí)，則出現(xiàn)肢體齒輪樣強(qiáng)直、面具臉、靜止性震顫。

彭建平等報(bào)道48例OPCA患者M(jìn)RI表現(xiàn)，其主要征象：

(1)腦干形態(tài)變細(xì)，尤以腦橋前后徑變細(xì)更為明顯，此征象以MR矢狀位顯示最佳。

(2)小腦體積對(duì)稱變小，小腦溝裂增寬加深，半球小葉變細(xì)變直，呈枯樹枝狀。此征象在MR軸位或矢狀位顯示較好。

(3)腦池及腦室擴(kuò)大，其中以橋前池增寬最明顯，小腦及腦干萎縮明顯者常有第四腦室擴(kuò)大。

(4)其他表現(xiàn)：少數(shù)可有大腦皮質(zhì)萎縮。

戴啟麟報(bào)道92%T1WI正中矢狀面及橫斷面可見(jiàn)小腦萎縮，71.8%有腦干萎縮，28%為額葉、頂葉萎縮，外側(cè)裂增寬，側(cè)腦室及第三、四腦室擴(kuò)大。93.8%有不同程度的黑質(zhì)信號(hào)減低，但未發(fā)現(xiàn)殼核信號(hào)改變。

診斷此病目前缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷方法，主要依靠臨床表現(xiàn)，CT、MRI掃描見(jiàn)程度不同的小腦及腦干萎縮，并排除了其他疾病。

診斷要點(diǎn)：

1.發(fā)病于中年后期，散發(fā)性，多起病于50歲左右。

2.以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為突出的臨床表現(xiàn)。

3.除小腦癥狀外，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如腦干受累表現(xiàn)為核上性眼運(yùn)動(dòng)障礙，慢眼動(dòng);也可累及錐體外系、錐體系及自主神經(jīng)系統(tǒng)。

4.可表現(xiàn)進(jìn)行性智力下降。

5.CT或MRI顯示腦干/腦萎縮。

6.標(biāo)準(zhǔn) 因?yàn)楸静∨R床癥狀與多系統(tǒng)變性，SND，SDS有許多重疊，為便于臨床診斷，有的作者提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參考：

(1)散發(fā)性成年潛隱起病的慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)。

(2)CT或MRI顯示腦干/小腦萎縮并除外腦血管病、占位病變、炎癥及其他器質(zhì)性疾患。

(3)核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙。

(4)錐體外系受累。

(5)自主神經(jīng)功能障礙。

(6)進(jìn)行性智力下降。

(7)有錐體束受累的病理征或腱反射亢進(jìn);震動(dòng)覺(jué)減退。

以上7項(xiàng)中1、2項(xiàng)為必備標(biāo)準(zhǔn);3～7項(xiàng)中具備兩項(xiàng)即可臨床診斷OPCA。散發(fā)型OPCA與遺傳型OPCA不易鑒別，前者發(fā)病年齡更大，病程進(jìn)展更快，多無(wú)脊髓癥狀。

橄欖體腦橋小腦萎縮應(yīng)該做哪些檢查？

1.腦脊液正常(個(gè)別報(bào)道腦脊液乙酰膽堿酯酶降低)。

2.血液生化檢查 血漿去甲腎上腺素含量測(cè)定、24h尿兒茶酚胺含量測(cè)定可明顯降低。

1.頭顱CT表現(xiàn)小腦、腦干萎縮。但CT陰性并不能排除此病的診斷。有作者認(rèn)為OPCA患者CT檢查應(yīng)包括以下2個(gè)以上征象：

(1)小腦溝擴(kuò)大>1.0mm。

(2)小腦腦橋池?cái)U(kuò)大>1.5mm。

(3)第四腦室擴(kuò)大>4mm。

(4)小腦上池?cái)U(kuò)大。

(5)橋前池?cái)U(kuò)大與延髓前池?cái)U(kuò)大>3.5mm。

2.頭顱MRI顯示腦干、小腦萎縮，清晰可見(jiàn)小腦蚓部萎縮。有研究指出，OPCA除小腦、腦干萎縮外，常伴有黑質(zhì)信號(hào)減低，而少有殼核信號(hào)減低，據(jù)此可將OPCA與SDS、SND相區(qū)別，后二者常有殼核，特別是殼核后外側(cè)部信號(hào)減低。MRI可清晰地顯示顱后窩解剖結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是診斷OPCA的最佳神經(jīng)影像學(xué)方法。Savoiardo等指出，OPCA形態(tài)學(xué)改變?cè)赥1WⅠ圖像上顯示最佳，尤其是正中矢狀面圖像，對(duì)腦干及小腦萎縮的顯示十分清楚。

3.腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ波潛伏期延長(zhǎng)。

4.眼震電圖

(1)出現(xiàn)水平凝視性眼震。

(2)視動(dòng)性眼震慢相速度減低。

(3)眼跟蹤實(shí)驗(yàn)呈階梯狀曲線。

(4)冷溫實(shí)驗(yàn)視抑制失敗。

橄欖體腦橋小腦萎縮容易與哪些疾病混淆？

需要鑒別的疾病主要有SDS、SND、帕金森病及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等。

橄欖體腦橋小腦萎縮可以并發(fā)哪些疾?。?

隨病情發(fā)展，本病并發(fā)癥常見(jiàn)有暈厥，智能減退，思維緩慢，操作認(rèn)識(shí)能力低下，運(yùn)用及獲得知識(shí)能力下降，情感淡漠或抑郁等。另外，應(yīng)注意繼發(fā)的肺部感染、尿路感染等。

橄欖體腦橋小腦萎縮應(yīng)該如何預(yù)防？

橄欖體腦橋小腦萎縮治療前的注意事項(xiàng)