溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一種累及多系統(tǒng)、以微血管病性溶血、急性腎功能衰竭和血小板減少為主要特征的臨床綜合征，是小兒急性腎功能衰竭常見的病因之一。1/3以上的HUS患兒可有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。由于HUS與血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic throm bocytopenic purpura，TTP)在病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)方面均有共同之處，目前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為兩者是同一疾病不同階段的臨床表現(xiàn)，可統(tǒng)稱之為HUS/TTP或血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)。在HUS組織病理?yè)p傷是一種血栓性微血管病，很多功能和病理變化是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果，腎臟受累最重。小兒較成人多見。隨著診療技術(shù)的日趨完善，HUS的預(yù)后已有所改觀。

小兒溶血尿毒綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

尚不明確，下列外源或內(nèi)源性因素可能與HUS的發(fā)病有關(guān)。

1.分型 隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入，目前大家接受的分型如下：

(1)腹瀉后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又稱典型表現(xiàn)，有小流行，也可見散發(fā)。腹瀉時(shí)常伴血性大便。和志賀類毒素(Shiga-like toxin，SLT)產(chǎn)生的細(xì)菌有關(guān)，而其中絕大多數(shù)由大腸埃希桿菌0157：H7(E.0157：H7)引起。

(2)無(wú)腹瀉HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：約占10%病例，又稱非典型發(fā)作，分為：

①繼發(fā)性HUS：本病在兒童中少見，英國(guó)Fitzpatrik報(bào)道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一組226例HUS患兒中，僅有D-HUS 12例占5.3%。病因中最常見感染為鏈球菌肺炎或敗血癥，其次為β-溶血性鏈球菌，支原體感染，原發(fā)及繼發(fā)的腎小球病變(如SLE)，藥物(如可卡因、奎寧、絲霉素、環(huán)孢素、FK-506等)，骨髓移植，腫瘤，膠原血管病，AIDS等。無(wú)季節(jié)差異，常有前驅(qū)癥狀。

②特發(fā)性HUS：原因不明，多為散發(fā)，常有遺傳家族傾向。未發(fā)現(xiàn)有確切的前驅(qū)感染，表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳。本型病死率高，且發(fā)展為ESRD更為常見，復(fù)發(fā)占20%左右。

2.病因

(1)感染:是誘發(fā)兒童HUS的首要因素，細(xì)菌感染如大腸埃希桿菌、志賀痢疾桿菌、肺炎鏈球菌和沙門菌及病毒感染，包括柯薩奇病毒、埃可病毒、流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)均可誘發(fā)HUS。有資料表明，出血性大腸埃希桿菌(EHEC)0157：H7是引起一些地區(qū)流行性感染性腹瀉相關(guān)的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜腸道、未煮熟透的肉類和未經(jīng)消毒的牛奶。兒童暴發(fā)流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高達(dá)53%的患者發(fā)生HUS。

(2)藥物:以長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑等抗腫瘤藥物較為多見，環(huán)孢霉素等免疫抑制劑也可誘發(fā)HUS。

(3)器官移植:骨髓移植及腎移植后均可發(fā)生HUS，發(fā)生率分別為3.4%和6%～9%。一旦發(fā)生骨髓移植后HUS，預(yù)后兇險(xiǎn)，可能與大劑量化療、放療、排異反應(yīng)、感染等有關(guān)。

(4)免疫缺陷病:如先天性無(wú)丙種球蛋白血癥和胸腺無(wú)淋巴細(xì)胞增生癥。

(5)遺傳因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相繼發(fā)病。目前認(rèn)為HUS為常染色體隱性遺傳，偶有顯性遺傳。家族性HUS預(yù)后不良，病死率達(dá)68%。

(6)其他:一些自身免疫相關(guān)性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗磷脂抗體綜合征及惡性腫瘤均可引起HUS，成人多見。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 HUS的發(fā)病機(jī)制尚不詳。不同致病因素引起HUS的發(fā)病機(jī)制不盡相同，但毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其共同的致病途徑。受損的內(nèi)皮細(xì)胞啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，致血小板在局部聚集、血栓形成和纖維蛋白沉積，使紅細(xì)胞和血小板流經(jīng)時(shí)遭受機(jī)械損傷而破壞，引起微血管性血栓、溶血性貧血和血小板減少;在腎臟，微血管性血栓致腎內(nèi)循環(huán)障礙，進(jìn)而發(fā)生急性腎功能衰竭。近年的研究認(rèn)為HUS發(fā)病機(jī)制涉及以下幾個(gè)方面：

(1)內(nèi)毒素致內(nèi)皮細(xì)胞受損：EHEC在腸道內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)毒素主要有兩種：一是志賀樣毒素(shigalike toxin，SLTs)，又稱維羅毒素(verotoxin，VTs)，可結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖脂質(zhì)受體(globotriaosylceramide，CB3)上，經(jīng)吞噬進(jìn)入胞漿后分解為A鏈和B鏈。A鏈可裂解核糖體轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障礙致細(xì)胞受損或死亡;SLTs尚有誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡作用，細(xì)胞凋亡在HUS的發(fā)病過程中起一定作用，且凋亡細(xì)胞數(shù)與疾病嚴(yán)重度相關(guān)。另一種為細(xì)菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通過上調(diào)纖溶酶原激活抑制劑(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素表達(dá)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成。LPS尚可促進(jìn)白細(xì)胞和血小板黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上。

(2)細(xì)胞因子作用：許多細(xì)胞因子參與HUS發(fā)病，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β等釋放增加。TNF可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞促凝血活性及GB3受體表達(dá);IL-6是疾病活動(dòng)性的一個(gè)標(biāo)志物，與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān);IL-8是一種白細(xì)胞激活劑，白細(xì)胞激活后釋放彈力蛋白酶，使其與內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增高，參與發(fā)病并加重病損。

(3)前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常內(nèi)皮細(xì)胞可合成PGI2，具擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集作用，與促進(jìn)血小板凝聚的TXA2保持動(dòng)態(tài)平衡。本征患者PGI2低下，可能與發(fā)病有關(guān)，推測(cè)病兒缺少某種刺激產(chǎn)生PGI2的血漿因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人對(duì)PGI2降解加快有關(guān)。

(4)凝血與纖溶系統(tǒng)異常：促血小板凝聚物質(zhì)如血小板激活因子(PAF)、異常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚體等增多;血小板釋放產(chǎn)物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，激活凝血系統(tǒng)，微血栓廣泛形成;纖溶破壞，D-二聚體和PAI降低。

(5)其他：有學(xué)者注意到，內(nèi)皮素-一氧化氮軸和免疫功能紊亂在HUS的發(fā)病中也可能起到一定作用。

2.病理改變 腎臟病理改變以血管內(nèi)血小板聚集伴纖維素沉積、微血栓形成為特點(diǎn)，分3型。

(1)腎小球型：小兒多見，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、脫落，內(nèi)皮細(xì)胞下間歇增寬，可見系膜細(xì)胞插入現(xiàn)象。腎小球毛細(xì)血管腔狹窄、有微血栓形成和節(jié)段性纖維素性壞死。

(2)血管型：以入球小動(dòng)脈、小葉間和弓狀動(dòng)脈分支為主，可見動(dòng)脈內(nèi)膜水腫、纖維素壞死、血管腔內(nèi)血栓形成，血栓機(jī)化、血管內(nèi)膜蔥皮樣增生。

(3)皮質(zhì)壞死型：是較大的。腎內(nèi)動(dòng)脈血栓形成和閉塞的后果。免疫熒光檢查可見腎小球內(nèi)纖維蛋白原沉積，有時(shí)見IgM及C3沉積在腎小球毛細(xì)血管壁。

小兒溶血尿毒綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)典型者常有前驅(qū)癥狀，以胃腸道表現(xiàn)為主，多有腹痛、腹瀉和嘔吐，可有發(fā)熱、嗜睡、乏力、食欲不振等非特異性表現(xiàn)。腹痛嚴(yán)重者伴腹肌緊張，酷似急腹癥;腹瀉可為水樣便，多見血便和黏液便。此期多持續(xù)數(shù)天至1周，偶有達(dá)2個(gè)月者。

前驅(qū)期后經(jīng)數(shù)天無(wú)癥狀期進(jìn)入急性期，出現(xiàn)溶血性貧血、急性腎功能衰竭和血小板減少。患兒明顯蒼白，臨床所見黃疸不顯著或僅面部呈檸檬黃色。初期可屢有溶血危象發(fā)生，于數(shù)小時(shí)內(nèi)血色素下降30～50g/L;急性腎功能減退臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者僅短暫尿量減少，腎功能輕度減退，但多數(shù)患兒呈少尿性急性腎功能衰竭，少尿可持續(xù)達(dá)2周甚至2周以上，同時(shí)有氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒、高血鉀等其他急性腎功能衰竭的表現(xiàn)，并可由于貧血、高血容量和電解質(zhì)紊亂等引發(fā)充血性心力衰竭;血小板減少致出血傾向，以消化道出血為主，可見皮膚瘀斑，偶見硬腦膜下或視網(wǎng)膜出血。

由于HUS存在廣泛的微血管血栓形成，可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，除胃腸道和腎臟外，尤以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多見，是最常見的死因。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)有激惹、嗜睡、焦慮、緊張、幻覺、定向障礙、驚厥和昏迷，部分留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如學(xué)習(xí)困難、行為異常，嚴(yán)重者可見智力低下或癲癇。心血管系統(tǒng)受損表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心功能不全;胰腺受損者可出現(xiàn)暫時(shí)性或永久性胰腺內(nèi)分泌機(jī)能不全;可有短暫的肝損害，偶見膽汁淤積性黃疸;肺、肌肉、皮膚及視網(wǎng)膜損害少見。

若有：①少尿大于14天;②無(wú)尿大于7天;③腎外器質(zhì)性損害，則考慮為嚴(yán)重病例。與志賀菌感染相關(guān)的HUS病人，病情嚴(yán)重。在胃腸炎和這個(gè)綜合征之間沒有間隔時(shí)間，而且經(jīng)常有DIC，預(yù)后不良，病死率高。

1.D+HUS臨床特點(diǎn) 發(fā)病以嬰幼兒最為多見，阿根廷報(bào)道發(fā)病年齡

小兒溶血尿毒綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.血液檢查嚴(yán)重的溶血性貧血 在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)可發(fā)生反復(fù)的溶血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，髓母紅細(xì)胞增加。親血色蛋白減少。血常規(guī)示血紅蛋白和血細(xì)胞比容下降，血小板下降，持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。末梢血涂片 可見到怪異形狀紅細(xì)胞、盔形細(xì)胞和破碎的紅細(xì)胞。生化檢查示有代謝性酸中毒、高血鉀、高血磷和低血鈣、稀釋性低血鈉，氮質(zhì)血癥，膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶增高，總蛋白和白蛋白降低。累及胰腺者有高血糖。

2.尿檢查 血尿、蛋白尿和血紅蛋白尿，尿沉渣鏡檢有紅細(xì)胞碎片、白細(xì)胞及管型。

3.糞便檢查 典型的腹瀉后HUS有賴于糞便細(xì)菌培養(yǎng)和血清學(xué)分型。用免疫磁分離技術(shù)(immunomagnetic separation)分離EHEC 0157：H7，較培養(yǎng)方便快速。

4.Coombs試驗(yàn) 多為陰性，紅細(xì)胞酶活性正常。

5.其他

(1)凝血酶原時(shí)間：部分凝血活酶時(shí)間正?；蜉p度縮短。Ⅴ、Ⅷ因子正?；蛏栽黾?。纖維蛋白裂解產(chǎn)物增加。ATⅢ可減少。

(2)血清C3、C4和CH50可下降。C3可沉積在某些病人的腎小球內(nèi)。血清IgG濃度開始下降，而IgA和IgM增加。在腎小球系膜區(qū)常檢出IgM沉積物。纖維蛋白原沉積常見。

(4)有些病人BUN增加。

(5)有些病人血清膽固醇、三酸甘油酯和磷可增加。

其他輔助檢查：常規(guī)做X線胸片、心電圖、B超、腦CT等檢查。 1.心電圖、B超和X線等檢查 并發(fā)心肌損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者,可有心電圖、腦電圖、腦CT、腦MRI等相應(yīng)的異常改變。

2.腎臟病理改變 一般根據(jù)光鏡所見,將其分為血管型、腎小球型、腎皮質(zhì)壞死3種病理類型。免疫熒光檢查可見IgM、C3及纖維素沉積在腎小球血管壁;電鏡可見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹和脫落,管腔內(nèi)有紅細(xì)胞碎片、血小板和凝聚的纖維素，見到腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化及球性或節(jié)段性腎小球硬化。典型的病理特點(diǎn)是在腎臟內(nèi)有廣泛的腎小球血栓形成。本病的腎臟組織學(xué)改變分為4組,即局灶節(jié)段性腎小球硬化、彌散性系膜增生性腎炎、彌散性腎小球硬化、微小病變型。

小兒溶血尿毒綜合征容易與哪些疾病混淆？

本病首先需與TTP相鑒別。此外，還需與惡性高血壓、SLE、硬皮病、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、急進(jìn)性腎炎，有血管內(nèi)血栓形成的腎病綜合征以及伴有多器官衰竭的革蘭陰性細(xì)菌的敗血癥相鑒別。嬰兒期應(yīng)注意與中毒性或缺血性腎小管壞死區(qū)別，年長(zhǎng)兒則應(yīng)與結(jié)締組織病所致腎臟病變鑒別。

小兒溶血尿毒綜合征可以并發(fā)哪些疾病？

并發(fā)溶血危象，出血傾向，急性腎功能衰竭，可有氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒、高血鉀等，可引發(fā)充血性心力衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)受累，部分可留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，智力低下或癲癇。心血管系統(tǒng)受損表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心功能不全。肝臟損害，可出現(xiàn)黃疸等。

小兒溶血尿毒綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

病因尚不明，目前重點(diǎn)應(yīng)積極防治各種感染性疾病。與腹瀉相關(guān)的HUS，其致病因子是志賀毒素，大多與大腸埃希桿菌O157感染有關(guān)，應(yīng)積極防治。前驅(qū)感染后發(fā)生HUS的預(yù)兆因素：

1.發(fā)生HUS的預(yù)兆因素 CRP>1.2mm/dl,白細(xì)胞>11.0×109/L,體溫>38℃。這三項(xiàng)指標(biāo)被認(rèn)為是E.Coli感染后發(fā)生HUS的預(yù)兆因素。

2.發(fā)生HUS的危險(xiǎn)因素 Bell等認(rèn)為病初3天抗生素(制動(dòng)劑)的應(yīng)用、年齡13×109/L發(fā)生HUS的危險(xiǎn)比對(duì)照組高7～8倍。

3.發(fā)生D+HUS的高危參數(shù) 在細(xì)菌感染的胃腸炎后, 低水平的新蝶呤和高水平的IL8及特別低水平的IL10都是發(fā)生D+HUS的高危參數(shù)。

4.其他 國(guó)外學(xué)者認(rèn)為如果存在低?；拾贝既禾茄Y,在VTEC感染后有HUS的高發(fā)病率。

5.HUS的保護(hù)基因 Shimazu等報(bào)道B抗原的表達(dá)對(duì)HUS的發(fā)病有一種保護(hù)作用。

以上供我們?cè)谂R床預(yù)防工作中做參考。

小兒溶血尿毒綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

對(duì)HUS的治療強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)支持、早期透析和積極對(duì)癥處理的原則。

1.對(duì)癥治療 針對(duì)感染、貧血、高血壓和腎功能衰竭進(jìn)行治療。

2.抗高血壓藥物的應(yīng)用 例如硝普鈉(nipride)、米諾地爾(minoxidil)、肼屈嗪(hydralazine)、硝苯地平(nifedipine)等。

3.腹膜透析療法 早期透析可明顯改善急性期癥狀，降低病死率。適應(yīng)證為無(wú)尿>12h、氮質(zhì)血癥伴腦病或BUN>53.55mmol/L、血鉀>6mmol/L和(或)心功能衰竭、頑固性高血壓者。目前在兒科較為廣泛使用的是腹膜透析。盡可能早施行此療法以控制高鉀血癥、水中毒和嚴(yán)重代謝性酸中毒。

4.支持療法 及早加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、維持水、電解質(zhì)平衡。

5.特異治療

(1)輸注新鮮冰凍血漿或血漿置換療法。能補(bǔ)充刺激：PGI2生成的血漿因子，去除PGI2合成的抑制物。每天或隔天置換1次，3～4次后逐漸減少。

(2)激素和抗凝劑的聯(lián)合應(yīng)用。

(3)纖溶制劑、血小板解聚劑、抗氧化劑等。

6.腎移植 存在爭(zhēng)議，因移植腎可再發(fā)HUS病變;但也有成功的病例報(bào)道。

7.其他療法 腎上腺皮質(zhì)激素、肝素及鏈激酶、抗血栓制劑(阿司匹林、雙嘧達(dá)莫)、纖溶藥物和維生素E等療效不確切，一般并不提倡。對(duì)有血小板聚集者，可用依前列醇(PGI2) 靜滴，其機(jī)制可能為抑制腎小球內(nèi)血栓形成，利于腎功能恢復(fù)。初始劑量每分鐘2.5ng/kg，1周內(nèi)逐漸加量，療程8～12天，劑量大時(shí)可致低血壓及心律改變。

(二)預(yù)后

由于對(duì)HUS認(rèn)識(shí)的提高和透析技術(shù)的廣泛應(yīng)用，病死率已降至10%以下。年齡小、有胃腸道前驅(qū)癥狀者，病死率低，腎功能恢復(fù)好，終末腎發(fā)生率低;而年長(zhǎng)兒、無(wú)胃腸道前驅(qū)癥狀、無(wú)尿期>3天、有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者、家族性發(fā)病者預(yù)后差。遠(yuǎn)期預(yù)后與臨床腎臟損害程度及腎臟組織學(xué)受損范圍有關(guān)。約有15%病例發(fā)展成慢性腎功能衰竭、持續(xù)高血壓或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。