新生兒敗血癥(septicemia of newborn)是指新生兒期致病菌經(jīng)各種途徑侵入新生兒血循環(huán)，并在其中生長繁殖、產(chǎn)生毒素而造成全身性的感染。新生兒時期該病的發(fā)生率和病死率均較高。隨著全身炎癥反應(yīng)綜合征研究的深入，敗血癥的定義也在不斷的擴大，包括內(nèi)源性感染因子(如腸道菌叢)啟動以后所引起的全身炎癥與感染。新生兒敗血癥一般主要是指血液中有細菌存在并持續(xù)繁殖，通過血培養(yǎng)可獲得陽性細菌結(jié)果的一種病理過程，在具有細菌-免疫學(xué)診斷方面的證據(jù)，而并未獲得陽性血培養(yǎng)結(jié)果時也可做出診斷。仍是目前新生兒期很重要的疾病，其發(fā)生率約占活產(chǎn)嬰兒的1‰～10‰，早產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率更高。

新生兒敗血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.病原菌 不同地區(qū)病原菌有所不同，歐美國家40年代以A組溶血性鏈球菌占優(yōu)勢，50年代以金黃色葡萄球菌為主，60年代以大腸桿菌占優(yōu)勢，70年代以后B組溶血性鏈球菌(GBS)成為最多見的細菌，大腸桿菌次之，克雷白桿菌、綠膿桿菌、沙門菌也頗重要。近年來表皮葡萄球菌成為美國醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最常見的細菌。我國仍以大腸桿菌(多具有K1抗原)和金黃色葡萄球菌最常見，克雷白桿菌、綠膿桿菌和L細菌(以Lister研究所定名)感染常有報道，表皮葡萄球菌感染不斷增加，GBS雖有報道但不多。

2.感染途徑 新生兒敗血癥可發(fā)生在出生前、出生時和出生后。宮內(nèi)主要是通過胎盤傳播感染;分娩過程中由產(chǎn)道細菌感染引起;生后感染最常見，細菌可侵入皮膚、黏膜，如消化道、呼吸道、泌尿道，臍部是最易受感染的部位。新生兒產(chǎn)時有呼吸抑制而經(jīng)過復(fù)蘇干預(yù)、羊膜破水時間過長(>24h)，母親有產(chǎn)時感染或發(fā)熱。

3.自身因素 非特異性和特異性免疫功能均不完善，IgM、IgA缺乏，對病變局限能力差，細菌進入體內(nèi)易使感染擴散而致敗血癥。男嬰和低出身體重兒等相對容易獲得感染，隨出生體重的下降而發(fā)病率與病死率增高。

(二)發(fā)病機制

新生兒敗血癥引起炎性反應(yīng)的主要機制是由兩方面因素造成的結(jié)果。其一是由于細菌毒素對全身各系統(tǒng)，尤其是受累臟器的直接作用，主要是毒素對相關(guān)臟器、細胞的損害;另一方面是由各種炎性介質(zhì)(proinflammatory factors)和細胞因子引起炎性反應(yīng)和多臟器功能損害;包括腫瘤壞死因子(TNF)、降鈣元素(procalcitin)、活化補體、血小板活化因子(PAF)以及多種白細胞介素(IL-1、6、8等)。在成熟新生兒尤其在重癥感染的新生兒中，炎性介質(zhì)與細胞因子已成為引起SIRS與MODS的主要病因機制。另一方面，早產(chǎn)兒、低體重兒與未成熟兒的炎性反應(yīng)功能不健全，尤其是與炎性反應(yīng)有關(guān)的免疫細胞功能不全，包括中性粒細胞趨化、集聚過程中的所需的一些黏附分子(adhesion factors)如選擇素(selectin)功能不全也可成為感染擴散和預(yù)后不良的重要因素。

新生兒敗血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

【臨床表現(xiàn)】

新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)在早期以非特異性癥狀為主，包括精神不好、反應(yīng)不佳、哭聲減弱無調(diào)以及奶欲減退等。在疾病進展時的主要表現(xiàn)為：

1.體溫改變 多數(shù)足月兒表現(xiàn)為發(fā)熱;而早產(chǎn)兒與未成熟兒則主要表現(xiàn)為體溫不升，少數(shù)新生兒可出現(xiàn)體溫不穩(wěn)定。

2.黃疸 表現(xiàn)黃疸過重、消退延遲或在消退后再出現(xiàn)，以及黃疸原因無法解釋。

3.肝脾腫大 由于炎癥反應(yīng)與臟器的受累而先后出現(xiàn)。

4.激惹與四肢肌張力改變 部分新生兒可出現(xiàn)興奮-激惹癥狀，也有部分早產(chǎn)兒可表現(xiàn)四肢肌張力減退。綜合文獻報告新生兒敗血癥各種癥狀的發(fā)生頻率見表1。

【診斷】

1.病史 凡有以下危險因素均要考慮細菌感染的可能：①羊膜早破大于12～24h;②母孕后期有發(fā)熱和絨毛膜炎病史;③出生時Apgar評分低并有搶救史;④早產(chǎn)、雙胎。

院內(nèi)感染易發(fā)生于下列情況：①新生兒監(jiān)護病區(qū)(NICU)治療的患兒;②有入侵式治療的患兒如氣管插管、臍靜脈插管等;③住院天數(shù)長;④接受手術(shù)治療的患兒;⑤病房擁擠;⑥長期應(yīng)用廣譜抗生素治療等。

2.臨床表現(xiàn) 新生兒常表現(xiàn)為非特異性的癥狀。

(1)呼吸窘迫 為最常見，在敗血癥嬰兒中占90%，嚴重程度可有不同：如輕微的呼吸急促，鼻掮呼吸三凹征、對氧的需要增加，呼吸暫停、呼吸困難、甚至出現(xiàn)呼吸衰竭需要人工通氣。

(2)心率增快和周圍循環(huán)灌注差，青紫。

(3)低血壓。

(4)酸中毒(代謝性)，低血糖或高血糖。

(5)體溫不穩(wěn)定：10%～30%的新生兒可有發(fā)熱和體溫不升。

(6)胃腸道癥狀：包括嘔吐、腹瀉、腹脹、納差。

(7)活動減弱或嗜睡、煩躁不安、呻吟。

(8)抽痙。

(9)瘀斑或瘀點。

(10)其他如黃疸、肝脾腫大等。

3.實驗室檢查

(1)外周血白細胞計數(shù)和分類 血白細胞計數(shù)<5×109/L，未成熟白細胞和中性粒細胞比例>0.2提示有細菌感染。

(2)血小板計數(shù) 血小板計數(shù)<100×109/L提示新生兒敗血癥的可能。

(3)急相蛋白 ①C-反應(yīng)蛋白>15μg/ml提示有細菌感染，②ESR>15mm/h。

(4)血培養(yǎng)檢查 血培養(yǎng)陽性可確立病因診斷，疑有感染的患兒均需在入院后用抗菌素前取周圍血做培養(yǎng)，并應(yīng)嚴格遵守無菌操作，防止污染。如患兒用過作用于細胞壁的抗生素，如青霉素、頭孢菌素，可用高滲培養(yǎng)基作L型細菌培養(yǎng)，懷疑有厭氧菌感染時，可作厭氧菌培養(yǎng)。

(5)其他部位培養(yǎng) 臍部、尿液、大便或其他局部感染灶的培養(yǎng)。

(6)放射學(xué)的檢查 胸部X線檢查在有呼吸系統(tǒng)癥狀的患兒均應(yīng)進行。

(7)病原菌抗原檢測 如對流免疫電泳、乳膠凝集試驗，血凝抑制試驗等方法。

新生兒敗血癥應(yīng)該做哪些檢查？

【實驗室檢查】

一旦考慮敗血癥，應(yīng)盡可能在全身抗生素應(yīng)用前做實驗室檢查。

1.非特異性檢查

(1)周圍血象：新生兒周圍血象的白細胞總數(shù)波動很大，白細胞總數(shù)可高可低，因此只有在明顯增高(>20×109/L)并出現(xiàn)桿狀核細胞≥20%時才具有診斷意義;而白細胞總數(shù)減少(<5×109/L)伴桿狀核細胞增多則意義更大，有核左移和中毒顆粒。貧血和BPC總數(shù)減少(<50×109/L)也提示敗血癥的可能性。

(2)血沉：血沉加快。

(3)急相反應(yīng)物：包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)定量法>8～10μg/ml時，有助于診斷，反映炎性反應(yīng)的存在。觸珠蛋白、a1-酸性糖蛋白增高。

2.病原菌檢查

(1)血培養(yǎng)：血培養(yǎng)和病灶分泌物培養(yǎng)查到同一細菌，更具有臨床意義。細菌培養(yǎng)應(yīng)同時作藥敏，以指導(dǎo)治療。多部位采血與多次血培養(yǎng)有助于提高細菌培養(yǎng)的陽性率;應(yīng)用特異性抗生素中和血培養(yǎng)瓶貯血增敏，也能有效提高陽性率。

(2)涂片及其他部位細菌培養(yǎng)：

①直接涂片找細菌：出生后感染可取臍分泌物等直接涂片找到細菌。如疑有宮內(nèi)感染，于出生后1h內(nèi)取外耳道內(nèi)液體或胃液作涂片找細菌，若陽性表示宮內(nèi)羊水被污染，但小嬰兒不一定發(fā)病。

②尿液以及腦脊液細菌培養(yǎng)：可用恥骨聯(lián)合上穿刺法取尿液做細菌培養(yǎng)，以及腦脊液做細菌培養(yǎng)，如細菌培養(yǎng)結(jié)果與血培養(yǎng)結(jié)果一致，對診斷最具可靠性。

(3)血棕黃層涂片：細菌被中性粒細胞吞噬后，可在涂片染色后檢出。

3.其他血清學(xué)診斷

(1)檢測細菌學(xué)的特異抗體：用對流免疫電泳和乳膠凝集試驗，檢測細菌學(xué)的特異抗體，包括特殊細菌的單克隆抗體對細菌抗原的檢測。

(2)早期診斷指標：最近國內(nèi)外已有人研究提出細胞間黏附分子(cICAM-1)增高，纖維結(jié)合蛋白(Fn)下降，NO水平及血清腫瘤壞死因子(TNF)的增高均可作為其早期診斷的指標。

【輔助檢查】

1.影像學(xué)檢查 胸部X線檢查在有呼吸系統(tǒng)癥狀的患兒均應(yīng)進行，主要表現(xiàn)為肺部浸潤性改變、胸腔積液、腸壁囊樣積氣癥以及腹腔游離氣體。

2.頭顱B超和CT的檢查 可以幫助診斷腦室炎、腦膿腫等診斷。

3.放射性核素腦掃描 對多發(fā)性腦膿腫有價值。

4.磁共振(MRI) 對多房性及多發(fā)性小膿腫價值較大。

新生兒敗血癥容易與哪些疾病混淆？

1.顱內(nèi)出血、窒息 敗血癥有呼吸暫停、震顫、抽搐、前囟凸出、表示有神經(jīng)系統(tǒng)侵犯時，尤其是初生1周內(nèi)患兒，應(yīng)與顱內(nèi)出血、窒息等鑒別。后者發(fā)病早，多在生后1、2天內(nèi)起病，有產(chǎn)傷史。有神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形并發(fā)腦膜炎時，也應(yīng)與敗血癥鑒別。

2.呼吸道疾病 敗血癥早期癥狀可有呼吸困難、急促、發(fā)紺等，應(yīng)與氣胸、肺炎、未成熟兒原發(fā)性呼吸窘迫綜合征、肺膨脹不全等鑒別，必要時可攝胸部X線片以協(xié)助診斷。

3.消化道疾病 腹脹、嘔吐、大便次數(shù)多或減少，是腸道原發(fā)病的表現(xiàn)，也可在敗血癥時出現(xiàn)，應(yīng)分析各癥狀的發(fā)展和因果關(guān)系。對腸菌類引起的敗血癥應(yīng)提高警惕。

4.血液病 新生兒溶血病、紅細胞酶的缺乏也可表現(xiàn)黃疸、貧血、呼吸急促和呼吸困難等，但嚴重的溶血性貧血并無感染征，可與敗血癥引起的高膽紅素血癥鑒別。新生兒出血癥須與敗血癥并發(fā)出血者鑒別，前者無感染灶，輸血和維生素K治療可獲痊愈。特發(fā)性血小板減少性紫癜和先天性白血病應(yīng)與敗血癥鑒別，可由血常規(guī)檢查協(xié)助診斷。

5.新生兒肝炎 以黃疸為首發(fā)癥狀，皮膚黃染明顯而全身感染、中毒癥狀輕，故常常誤診。新生兒敗血癥出現(xiàn)黃疸的機制除細菌毒素引起的溶血外，與肝細胞的損傷、肝臟排泄膽汁障礙及新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育不完善，膽紅素在肝臟結(jié)合過程受到抑制有關(guān)。所以部分患兒血中轉(zhuǎn)氨酶及直接膽紅素升高，臨床常誤診為肝炎綜合征而延誤治療。

患兒無肝炎接觸史，與其母HBsAg全部陰性。實驗室檢測，多數(shù)患兒白細胞數(shù)增高，選用抗生素治療癥狀迅速好轉(zhuǎn)。同時有局部感染灶更是診斷敗血癥的重要線索。而沒有明顯感染灶的新生兒敗血癥惟一依據(jù)是血培養(yǎng)。因此當患兒出現(xiàn)原因不明的黃疸時，應(yīng)想到敗血癥的可能并早期采血做細菌培養(yǎng)。如果一次血培養(yǎng)陰性而又高度懷疑敗血癥時，應(yīng)反復(fù)做血或感染灶的滲出物的細菌培養(yǎng)以提高陽性率。

6.其他感染 單純皰疹、巨細胞包涵體病、柯薩奇病毒感染等均可在新生兒期發(fā)生，其癥狀與敗血癥相似。單純瘡疹病毒感染，半數(shù)可無皰疹，只有全身癥狀?？滤_奇病毒可引起發(fā)熱、厭食、嘔吐、蒼白、發(fā)紺、呼吸困難、肝大、黃疸、出血等，主要表現(xiàn)為心肌炎和腦膜炎，多在初生2周內(nèi)發(fā)病。另外，弓形蟲病、球狀孢子菌病、播散性組織胞漿菌病等少見病，有時也應(yīng)與敗血癥鑒別。

新生兒敗血癥可以并發(fā)哪些疾?。?

1.化膿性腦膜炎 新生兒敗血癥最易并發(fā)化膿性腦膜炎，有時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并不明顯，但已并發(fā)此癥。因此要提高警惕，及早作腦脊液檢查。

2.肺炎或肺膿腫 其次易發(fā)生肺炎或肺膿腫，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀。

3.遷移性病灶 如蜂窩組織炎、骨髓炎，腎盂腎炎也偶可發(fā)生。

4.多臟器功能障礙綜合征(multiple organs dysfunction syndrome，MODS) 感染擴散的嚴重結(jié)果往往為MODS。

新生兒敗血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

1.做好圍生期保健 對孕婦定期作產(chǎn)前檢查，分娩過程中應(yīng)嚴格執(zhí)行無菌操作，對胎膜早破、宮內(nèi)窒息或產(chǎn)程過長的新生兒應(yīng)進行預(yù)防性治療。對有感染與發(fā)熱的母親應(yīng)用廣譜、通過胎盤屏障的抗生素。對有窒息的新生兒的復(fù)蘇盡量減少交叉感染的機會。

2.對高危兒加強監(jiān)測 可能發(fā)生敗血癥的高危新生兒應(yīng)嚴密監(jiān)測。注意觀察新生兒面色、吮奶、精神狀況及體溫變化。

3.做好皮膚、黏膜護理 應(yīng)特別注意保持口腔、皮膚、黏膜、臍部的清潔，避免感染或損傷。不要挑“馬牙”，割“口腔脂肪墊”，不要用粗糙不潔的布巾擦洗新生兒口腔，以免損傷口腔黏膜。如有感染性病灶，應(yīng)及時處理，并應(yīng)用適量抗生素預(yù)防感染。

新生兒敗血癥治療前的注意事項

(一)治療

1、抗生素 新生兒敗血癥在未獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即要選用抗生素治療，以后根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果及細菌藥敏試驗選用抗生素。通常聯(lián)合應(yīng)用一種青霉素類和一種氨基糖甙類抗生素作為初選藥物。因為這二種抗生素的配伍具有較廣泛的抗菌譜并能產(chǎn)生協(xié)同作用。在嚴重感染的病例可選用第三代頭孢菌素和青霉素類聯(lián)合應(yīng)用。

(1)大腸桿菌敗血癥 一般認為脂膜早破，產(chǎn)程延長，產(chǎn)時感染以及生后3d內(nèi)發(fā)病的以大腸桿菌感染為主，可選用氨芐青霉素加用慶大霉素或丁胺卡那霉素。氨芐青霉素為新生兒期細菌感染的常用藥物，不僅對球菌具有強大的抗菌作用，對新生兒感染常見病原菌如大腸桿菌、流感桿菌等革蘭陰性桿菌具有較高的抗菌活性。劑量：日齡≤7d，用50mg/(kg·d)分2次靜脈滴注;日齡>7d，用75mg/(kg·d)，分三次靜脈給藥。慶大霉素劑量：<1500g：3mg/(kg·d)，1dl次，1500～2500g，3mg/(kg·d)分為12hl次，>2500g：5mg/(kg·d)分為每8hl次。由于慶大霉素有耳毒副作用，使用時應(yīng)作血藥濃度的監(jiān)測。因大腸桿菌各菌株的藥敏差別較大，應(yīng)以藥敏試驗結(jié)合臨床選用抗生素。對上述抗生素耐藥或臨床療效不佳，可改用第三代頭孢菌素。第三代頭孢菌素治療各種革蘭陰性和陽性需氧菌所致的敗血癥療效滿意。尤其是對革蘭陰性細菌，療效更為突出，有效率達84%～97%。如頭孢氨噻肟和頭孢三嗪除有明顯的殺菌作用外，還能透過有炎癥的血腦屏障。上述二種頭孢菌素的劑量：頭孢氨噻肟：日齡：<7d 100mg/(kg·d)，分2次靜脈給藥：>7d：150mg/(kg·d)分3次靜脈給藥。頭孢三嗪：50mg/(kg·d)分1～2次靜脈應(yīng)用。治療的療程為2～3周左右。

(2)金黃色葡萄球菌敗血癥 新生兒皮膚、粘膜有化膿性感染，以及醫(yī)院出生且住院較長者常常以金葡菌感染為主。治療可選用青霉素，但金黃色葡萄球菌大多數(shù)對青霉素耐藥，故常用耐酸青霉素，如苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素，或用萬古霉素加上述耐酶青霉素。上述3種耐酶青霉素的劑量：<2000g：日齡為0～7d，50mg/(kg·d)分2次應(yīng)用，>7d 100mg/(kg·d)分3次應(yīng)用;>2000g：日齡為0～7d，75mg/(kg·d)分3次應(yīng)用，>7d 150mg/(kg·d)分4次應(yīng)用，均用靜脈途徑。萬古霉素的劑量：孕37周以下早產(chǎn)兒每次15mg/kg每12hl次，足月兒每次10～15mg/kg，每8hl次均靜脈應(yīng)用。療程為7～10d。亦可用第二代頭孢菌素如頭孢呋肟，劑量為50～100mg/(kg·d)分2次靜脈給藥。

(3)鏈球菌敗血癥 B組鏈球菌敗血癥早期的臨床表現(xiàn)和新生兒呼吸窘迫綜合征相類似，不易區(qū)別，治療上用大劑量青霉素20萬～40萬U/(kg·d)分2～3次靜脈給藥。

(4)厭氧菌敗血癥 近年來出現(xiàn)新生兒厭氧菌感染在逐漸增多，常見于胎膜早破，手術(shù)后并發(fā)癥。治療上以甲硝唑(滅滴靈)為首選藥物。劑量：日齡≤7d 15mg/(kg·d)分2次靜脈應(yīng)用。>7d 30mg/(kg·d)分2～3次靜脈給藥。治療療程為7～10d。

(5)際內(nèi)感染所致敗血癥 住院后有入侵式治療(臍靜脈插管、氣管插管等)長期應(yīng)用廣譜抗生素、病房擁擠等都易發(fā)生院內(nèi)感染。凝固酶陰性葡萄球菌引起的院內(nèi)感染敗血癥應(yīng)選用萬古霉素，劑量同上所述，療程為7～10d。

革蘭陽性細菌引起的院內(nèi)感染敗血癥選用氨基糖甙類抗生素、如慶大霉素，劑量同上。但慶大霉素的耐藥性很普遍，而丁胺卡那霉素的耐藥性較低，常被選用。丁胺卡那霉素劑量：<1500g：10mg/(kg·d)1d1次;>1500g<2500g：10mg/(kg·d)分為12hl次;>2500g：20mg/(kg·d)分為12hl次，靜脈給藥。由于氨基糖甙類抗生素共同的副作用是有耳毒作用和腎臟毒性作用。因此需監(jiān)測血清藥物濃度。

2、一般治療 注意保暖，維持水、電解質(zhì)平衡及補充熱卡，及時糾正酸中毒及缺氧，局部感染灶如臍部及皮膚的處理等。

3、對癥治療 有抽痙時用鎮(zhèn)靜止痙藥，有黃疸給于照藍光治療，有腦水腫及時給于降顱壓處理。

4、支持治療 少量多次輸血或輸血漿以增加機體的抵抗力。

5、免疫療法 新生兒出生時免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，特別是低出生體重兒更明顯，生后對各種抗原的刺激反應(yīng)不敏感，感染后更削弱了自身免疫力。因此免疫治療可提高新生兒的免疫力，增強抗感染能力。

(1)免疫球蛋白治療 早產(chǎn)兒因免疫球蛋白水平低，生后極易發(fā)生低免疫球蛋白血癥而致嚴重感染，敗血癥的發(fā)生率和病死率均較成熟新生兒為高，足月兒雖無明顯的低免疫球蛋白血癥，但也可因母體產(chǎn)生的免疫球蛋白缺乏某些特異性抗體如大腸桿菌、沙門菌抗體而不能控制這類感染。靜脈用丙種球蛋白含有大量免疫球蛋白和特異型抗體，因此可用于敗血癥的輔助治療。國內(nèi)外資料推薦劑量：每次0.2～0.5g/kg每周1次共用4周。

(2)白細胞的輸入 重癥敗血癥患兒，若血中中性粒細胞數(shù)降低而骨髓儲備白細胞又不能補充粒細胞的缺乏時，輸入從正常成人血液中分離出來的多形核白細胞，可增強白細胞對病菌的吞噬功能和殺菌活性，從而降低病死率。

(3)交換輸血 重癥敗血癥患兒可通過換血除去血液中的細菌、毒素和酸性代謝產(chǎn)物;清除異常血凝物質(zhì)，糾正異常血凝過程，供給大量新生兒所缺乏的抗體、補體以及吞噬細胞等，增強機體的抵抗力。交換輸血主張用新鮮全血，換血量為160ml/kg，但要注意換血后可能發(fā)生的并發(fā)癥如電解質(zhì)平衡紊亂、感染、移植性抗宿主反應(yīng)等。換血療法適應(yīng)于經(jīng)抗感生素治療無效的重癥新生兒敗血癥。

(二)預(yù)后

我國新生兒敗血癥的病死率為10%～20%，其中早產(chǎn)兒尤其極低體重兒可達30%以上。預(yù)后的相關(guān)因素除與出生體重、地區(qū)差別有關(guān)以外，還與病原菌的耐藥性明顯有關(guān)，特別是院內(nèi)獲得性感染的多重耐藥機制是造成感染擴散與死亡的重要原因。感染擴散的最重要與最易獲得的系統(tǒng)為中樞神經(jīng)(腦膜炎);其嚴重結(jié)果往往為多臟器功能障礙綜合征(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)。