系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種常見的自身免疫性疾病，病因至今尚不十分清楚，但大多數(shù)研究認(rèn)為SLE發(fā)病是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。由于SLE患者血清中存在的多種自身抗體(特別是抗核抗體)可以隨血循環(huán)到達(dá)全身各臟器，病變可累及多種器官和組織。20世紀(jì)50年代以前患了SLE等于患絕癥，常常被認(rèn)為不能結(jié)婚，即使結(jié)婚也不能生育，因為生育可以使SLE疾病嚴(yán)重惡化，甚至危及生命。隨著對SLE診治技術(shù)的提高，患者的生存率明顯提高，其生存質(zhì)量也有了很大的提高，SLE不再是不治之癥。SLE患者不但可以結(jié)婚，而且還能生育。由于SLE的發(fā)病和性激素密切相關(guān)，SLE患者受孕后，可使SLE疾病惡化，且易出現(xiàn)流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、妊高征、胎兒生長遲緩(IUGR)等產(chǎn)科并發(fā)癥，故SLE患者的生育問題仍然是一個困惑醫(yī)務(wù)人員和患者的禁區(qū)。

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

SLE的確切病因和發(fā)病機理至今尚未闡明，它作為一種最典型的自身免疫性疾病(AID)，如同所有AID一樣，它的發(fā)病是多因素的，包括遺傳、內(nèi)分泌、各種感染、環(huán)境及自身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂等因素導(dǎo)致的機體免疫功能失調(diào)，其中遺傳和激素起著更為重要的作用。

1.遺傳素質(zhì) SLE發(fā)病除了家族聚集(姊妹、母女同患SLE)外，還存在種族差異，這與某些基因有關(guān)。在對我國北方地區(qū)的SLE病人調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)以HLA-DR2和HLA-DR9頻率高。

2.激素影響 實驗證實下丘腦-垂體-腎上腺軸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋出，從而影響炎癥反應(yīng)。體內(nèi)細(xì)胞合成的細(xì)胞因子又作用于垂體，增加促炎癥激素如PRL的分泌和釋放。動物實驗證明，PRL能活化T淋巴細(xì)胞，使未成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉置诿庖咔虻鞍椎臐{細(xì)胞，導(dǎo)致血中免疫球蛋白的增高。

3.免疫功能紊亂 白細(xì)胞介素(IL)對SLE的發(fā)病亦起了不容忽視的作用。已發(fā)現(xiàn)國內(nèi)SLE病人外周單核細(xì)胞分泌的IL-3、IL-6水平顯著高于正常人，而IL-2水平則低于正常人，且血清中IL-8的升高與SLE病情活動有關(guān)。在妊娠期病情的緩解或惡化則受到來自胎盤的激素分泌及胎兒抑制性T-細(xì)胞(Ts)活性因子移入的影響。

4.物理因素 日光中的紫外線輻射是一誘因，它能誘發(fā)病損或使原有病損加劇。因而有人提出，紫外線作用于表皮細(xì)胞，使細(xì)胞核中的DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體，后者有較強抗原性，刺激機體產(chǎn)生DNA抗體而發(fā)病。

5.感染 有人認(rèn)為SLE的發(fā)病與某些病毒或細(xì)菌感染有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)SLE病人的B細(xì)胞異?；钴S，推測系受EB病毒感染所致。

總之，隨著分子免疫學(xué)、分子生物學(xué)研究的深入，闡明SLE的多因素性發(fā)病機制的日子終將會到來。

(二)發(fā)病機制

1.SLE是一較典型的免疫復(fù)合物病，于患者血清中發(fā)現(xiàn)有多種自身抗體，與相應(yīng)抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，這種免疫復(fù)合物沉積于器官及血管，造成多器官的損害。各類狼瘡病的臨床表現(xiàn)雖有不同，其中急性壞死性小動脈炎、細(xì)動脈炎是本病的主要病變。幾乎所有的患者，受累的全身各器官的血管壁中，均有DNA及抗DNA等免疫復(fù)合物沉積形成的變態(tài)反應(yīng)?；顒悠诓∽円岳w維素樣壞死為主，慢性期血管壁纖維化更為明顯，血管管腔狹窄，器官供血不足，血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤、水腫和基質(zhì)增加。SLE患者體內(nèi)有多種自身抗體，主要是抗核抗體，它能攻擊變性或受損傷之細(xì)胞核，使細(xì)胞核染色質(zhì)喪失，呈均勻腫脹，擠出細(xì)胞體，形成狼瘡小體，當(dāng)補體存在時，促進(jìn)中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬狼瘡小體，形成狼瘡細(xì)胞。狼瘡細(xì)胞是SLE特征性病變。SLE患者除了有抗核抗體外，還可以有抗核苷酸抗體、抗核糖蛋白抗體、抗紅細(xì)胞抗體、抗白細(xì)胞抗體、抗血小板抗體等。SLE的組織損害主要是DNA和抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板的損害，引起狼瘡腎炎、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜。狼瘡腎炎是免疫復(fù)合物沉積于腎臟，活動性狼瘡腎炎患者，由于補體C3、C4、C50分解代謝高，合成代謝減低，補體在血管外分布增加，血清中C3、C4、C50水平降低。腎小球及腎小管病變，導(dǎo)致蛋白尿，腎臟功能下降，嚴(yán)重者腎功能衰竭。

神經(jīng)性狼瘡可能的病理因素有：

(1)腦血管炎性病變。

(2)抗腦細(xì)胞抗體的免疫病理作用。

(3)血腦屏障功能障礙。

腦部的主要改變是細(xì)小血管炎，纖維樣變性，血管壁壞死和增殖性肥厚。腦實質(zhì)形成局限性微小栓塞，相應(yīng)腦組織亦有細(xì)小軟化，因此腦型SLE患者有神經(jīng)、精神癥狀?？沽字贵w與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸釋放，前列腺素生成減少，血管收縮，增加血小板聚集，臨床上可出現(xiàn)血壓高或血栓形成的臨床表現(xiàn)?？沽字贵w可以直接作用在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制纖溶酶原激活物的釋放，促進(jìn)血栓形成，造成腦局部栓塞，臨床上腦型SLE患者亦可以有癲癇發(fā)作或偏癱表現(xiàn)，亦可以有精神癥狀。

末梢血管栓塞，造成肢端壞死或有雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)。髂內(nèi)動脈、子宮動脈及螺旋動脈受損，造成胎盤、絨毛缺血，血流在絨毛間隙灌注不良，導(dǎo)致胎兒的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)障礙，因此SLE孕婦容易發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、圍生期缺氧。

2.妊娠對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的影響 SLE的病情嚴(yán)重程度不同，產(chǎn)生的影響不同。孕前腎臟損害輕微、腎功能仍正常、持續(xù)進(jìn)行著免疫抑制治療者病情不致惡化。大多數(shù)病人腎功能仍保持良好，但可有10%腎功能受損、產(chǎn)后恢復(fù)，另10%腎功能受損，產(chǎn)后不能完全恢復(fù)(Fine1981)。Mor-Josef(1984)提出：近80%病人妊娠期間臨床情況無大改變，但其余病人則有不同程度的病情加劇;這種情況多見于尚未完全控制的活動期病人或病情雖已控制，但在妊娠后自動減量或停服皮質(zhì)激素的病人，除加重腎臟負(fù)擔(dān)及使腎損害加重外，還可激發(fā)紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及發(fā)生其他對母體致命的損害。有報道部分病人產(chǎn)后病情惡化，發(fā)生肺栓塞、肺出血、肺高壓、心臟血管栓塞等。此外由于長期使用皮質(zhì)激素，免疫功能受到一定影響，產(chǎn)后極易引起感染。

但凡病情處于靜止期內(nèi)懷孕者，即使有腎病變，妊娠仍可順利發(fā)展，妊娠結(jié)局良好，60%可達(dá)到足月，獲得健康新生兒。Burkett(1985)根據(jù)156例病人、242次妊娠的進(jìn)展情況及結(jié)局提出：如病情緩解6個月以上，腎功能良好(血清肌酐濃度≤133μmol/L，肌酐廓清率≥60ml/min，或尿蛋白量3g/24h)則妊娠進(jìn)展及結(jié)局均良好。

據(jù)我國調(diào)查分析：根據(jù)病情不同，妊娠與產(chǎn)后可加重SLE病情，惡化率達(dá)17%～55%。在疾病的緩解期或控制期懷孕者44例，孕期惡化者16例(32.6%)，其中早、中期5例，孕28周后11例。因此，SLE緩解達(dá)半年以上或在控制期(癥狀控制或僅服用潑尼松5～10mg/d維持)才允許懷孕;活動期和有明顯心腎功能損害者(包括心內(nèi)膜炎、心肌炎、心衰、腎病綜合征、進(jìn)展的腎小球腎炎等)應(yīng)終止妊娠。孕期中須對母嬰嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，及時處理合并癥，有計劃地進(jìn)行干預(yù)性早產(chǎn)，可安全度過妊娠。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡對妊娠的影響 SLE孕產(chǎn)婦患病率高，妊高征發(fā)病率可達(dá)18%～25%，尤其腎型SLE者更高，有時難與嚴(yán)重先兆子癇鑒別。據(jù)報道，它的發(fā)病與SLE的病情密切相關(guān)，活動型21例并發(fā)妊高征高達(dá)52.4%，而穩(wěn)定型33例中無一例發(fā)生。如SLE累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重時可發(fā)生抽搐，則與子癇抽搐類似;發(fā)生血小板減少并存(或無)溶血，更易混淆。

SLE有全身各系統(tǒng)臟器的損害。同樣可直接損害胎盤，導(dǎo)致胎盤功能不全者可達(dá)30%(SLE活動型和穩(wěn)定型胎盤功能不全分別為47.6%、18%)，腎型SLE伴高血壓孕婦因子宮胎盤血管痙攣致胎盤功能不全的發(fā)生率更明顯增高。已證實SLE抗體能損傷胎盤，使胎盤發(fā)育不良。這種免疫損傷引起小血管壁缺血、缺氧及纖維素樣壞死和急性動脈粥樣硬化，造成胎盤發(fā)育不良，絨毛面積減少，物質(zhì)交換功能受影響，胎兒獲得營養(yǎng)減少，是導(dǎo)致SLE孕婦流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長遲緩(IUGR)發(fā)生的重要原因。在妊娠晚期胎兒極易發(fā)生宮內(nèi)窘迫。

SLE的自身抗體還可透過胎盤直接危害胎兒。據(jù)張建平(1995)報道，自然流產(chǎn)率為20.6%(與抗體直接侵害胚胎有關(guān))，早產(chǎn)20.8%，胎兒生長受限(FGR)25%，胎死宮內(nèi)5.5%，新生兒死亡6.9%。

SLE孕婦血中的抗舍格倫綜合征A、B抗原的抗體，可能還有其他抗體，屬IgG，可穿越胎盤侵入胎體，引起新生兒SLE。由于彌漫性心肌炎所致的纖維變性，如發(fā)生于房室結(jié)和His束之間，則可發(fā)生先天性房室傳導(dǎo)阻滯(heartblock)，而引起Adam-Stokes發(fā)作(心傳導(dǎo)阻滯突發(fā)、意識喪失或伴有抽搐)或心力衰竭，因而需要安裝起搏器。心傳導(dǎo)阻滯也可發(fā)生于胎兒，孕婦檢查仍正常，但日后肯定會出現(xiàn)SLE癥狀或其他結(jié)締組織疾病。MeCune(1987)曾報道24例先天性紅斑狼瘡兒童，其中有12例有心傳導(dǎo)阻滯，10例有皮損，2例兩種全具備;3例在新生兒期死亡，11例存活中有5例需帶起搏器。子代發(fā)病與孕婦妊娠期的病情輕重似無明顯關(guān)系。

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

SLE患者多為緩慢起病，隨著所累及的器官系統(tǒng)不同，主訴及癥狀亦有不同，根據(jù)Hahn(1998)的資料，臨床癥狀及發(fā)生率如下：95%的患者有全身癥狀包括發(fā)熱、疲倦、乏力、體重減輕和周身不適。SLE患者約95%出現(xiàn)骨骼肌肉癥狀，包括嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛，表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)炎，半數(shù)有關(guān)節(jié)晨僵，肌肉疼痛、乏力，嚴(yán)重者肌肉萎縮。85%SLE患者有血液系統(tǒng)改變，包括貧血、溶血、白細(xì)胞減少、血小板減少、血清中有狼瘡抗凝物。大約有80%的SLE患者出現(xiàn)皮膚損害，突出的特點是面部蝶形紅斑，分布于鼻及雙頰部，少數(shù)紅斑也見于其他部位，紅斑稍微水腫，日曬后加重。肢端可有小結(jié)節(jié)及雷諾現(xiàn)象，皮膚彈力差。可以有脫發(fā)，口腔潰瘍。60%的SLE患者有精神、神經(jīng)癥狀。約50%患者有腎炎和精神、神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)極不一致，輕者僅有心理障礙，如與家人或同事難于相處，意識障礙;嚴(yán)重者發(fā)生癲癇、偏癱或蛛網(wǎng)膜下腔出血等表現(xiàn)。60%患者有心、肺改變，出現(xiàn)心肌炎時，臨床表現(xiàn)有胸悶、心悸、氣短、不能平臥，心臟擴大，甚至于發(fā)生心力衰竭。SLE病變累及漿膜時，臨床表現(xiàn)心包炎、胸膜炎，出現(xiàn)胸腔積液、呼吸困難、胸痛。發(fā)生肺纖維化，又稱狼瘡肺，胸部X線片可見斑片狀浸潤陰影。60%患者有腎炎表現(xiàn)，蛋白尿，管型尿，晚期進(jìn)展為腎病綜合征及至腎功能衰竭，臨床表現(xiàn)為血壓升高、水腫，化驗檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、尿中有細(xì)胞及管型，血漿蛋白減低，A/G倒置，膽固醇升高。45%患者有胃腸表現(xiàn)，如食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。15%患者出現(xiàn)血管栓塞：靜脈栓塞10%，動脈栓塞5%，臨床癥狀是肢體疼痛，發(fā)生血管栓塞時，可以出現(xiàn)足背動脈消失。

1.按照1985年中華醫(yī)學(xué)會第二次風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會議上修改與制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)頰部皮疹或盤狀紅斑。

(2)光過敏。

(3)口腔或鼻咽部無痛性潰瘍，脫發(fā)。

(4)關(guān)節(jié)炎。

(5)漿膜炎、胸膜炎、心包炎。

(6)腎病變：蛋白尿、尿出現(xiàn)紅細(xì)胞和(或)管型。

(7)神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐、精神異常。

(8)血液系統(tǒng)異常：溶血性貧血或白細(xì)胞減少或血小板減少。

(9)免疫學(xué)異常：狼瘡細(xì)胞陽性或抗核抗體(ANA，對各種細(xì)胞核成分抗體的總稱)陽性;ANA效價增高。

(10)抗Sm抗體陽性：Sm抗體是抗核抗體的一種，是SLE的一種標(biāo)志抗體，是一種對SLE有特異性的抗核抗體。

以上有4項陽性(其中應(yīng)具有1項免疫學(xué)指標(biāo))可診斷為SLE;不足4項，但仍疑為SLE者，宜進(jìn)一步檢查，如狼瘡帶試驗陽性，和(或)腎活檢示免疫復(fù)合物性腎改變，也可確診。

2.妊娠期及產(chǎn)褥期須反復(fù)行血常規(guī)及肝腎功能檢查 以判斷病變活動情況。

(1)血沉試驗為臨床廣泛應(yīng)用，但是即使血沉加速，在妊娠期也無助于診斷。

(2)出現(xiàn)溶血時，則Coomb試驗陽性、貧血、網(wǎng)織細(xì)胞增多及出現(xiàn)不結(jié)合高膽紅素血癥，并有血小板減少和白細(xì)胞減少。

(3)如血清轉(zhuǎn)氨酶活性增高，提示肝臟累及，同時血清膽紅素濃度增加，以結(jié)合膽紅素為主。硫唑嘌呤治療可減少肝功異常情況。

(4)持續(xù)蛋白尿并日益增高，還有其他腎病綜合征表現(xiàn)或血清肌酐濃度異常時，提示病情加劇。

3.按SLE病情分期 從妊娠開始將病情活動情況分為四期：

(1)緩解期：指患者已經(jīng)停服皮質(zhì)激素1年以上，無SIE臨床活動表現(xiàn)。

(2)控制期：指在應(yīng)用少量激素情況下，無SLE的臨床活動表現(xiàn)。

(3)活動期：指患者有發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎或臟器損害等，其中幾項SLE活動的臨床表現(xiàn)。

(4)妊娠初次發(fā)病：指妊娠時出現(xiàn)SLE初次臨床癥狀、體征者。

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)該做哪些檢查？

1.自身抗體的檢測 分不具臟器特異性自身抗體和臟器特異性自身抗體。

(1)不具臟器特異性自身抗體：又分抗核抗體和抗胞漿抗體。

(2)臟器特異性自身抗體，有以下三種抗體：①抗血細(xì)胞抗體;②抗淋巴細(xì)胞抗體;③其他：抗甲狀球蛋白、橫膈肌抗體、抗神經(jīng)組織成分抗體。

2.抗磷脂抗體檢測 指有抗磷脂成分作用的一組抗體，存在于傳染性疾病、惡性腫瘤，甚至存在于無任何臨床表現(xiàn)的患者。按其檢測方法及臨床表現(xiàn)不同而有各種命名。在SLE患者中的抗心磷脂抗體和LAC等都是抗心磷脂抗體。

(1)抗心磷脂抗體(anti-ardiolipin antibodies，ACL)：其可出現(xiàn)在多種結(jié)締組織疾病中，SLE陽性率最高達(dá)42.4%。ACL抗體有IgG、IgA、IgM，其中以IgG型為最多見。

(2)狼瘡抗凝物質(zhì)(lupus anticoaglant，LAC)：Con-hey其檢出率6%～10%，系其在體外能延長依賴磷脂的凝血過程而得名。

3.其他試驗 血沉在正常妊娠時可加快，但一般不超過40mm/h。妊娠合并SLE時，血沉加快，提示SLE活動。有人認(rèn)為血沉超過100mm/h，說明疾病嚴(yán)重，其與產(chǎn)后病情惡化有關(guān)。

1.免疫病理檢查

(1)腎穿刺或組織檢查：本方法所提供的病理診斷對許多狼瘡腎炎和估計預(yù)后有價值。至少包括光鏡、熒光鏡檢查，必要時用電鏡檢查。用免疫組化方法可鑒定淋巴細(xì)胞的亞型及沉積物的成分。

(2)皮膚狼瘡帶試驗：用直接免疫熒光技術(shù)檢查病人的皮膚，在表皮與真皮交接處出現(xiàn)一條局限性免疫球蛋白沉淀帶，呈黃綠色，為免疫球蛋白(主要為IgG)與補體在表皮真皮交界處的結(jié)合物。SLE病人陽性率為50%～70%。如從病損部位取材，則多種皮膚均為陽性，故應(yīng)自暴露部位正常皮膚取材，以提高本試驗的特異性。在治療中，免疫熒光帶殼隨著病情的緩解而消失，因此可用作為診斷療效的指標(biāo)之一。

2.X線檢查 胸腔X線檢查以間質(zhì)性肺炎改變?yōu)橹鳎瑑煞蜗乱坝行∑瑺钛仔躁幱昂捅P狀肺不張、胸腔積液等，以及由心肌炎引起的普遍性心臟擴大和心包積液。

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡容易與哪些疾病混淆？

1.妊娠期高血壓疾病 腎型SLE患者和妊娠期高血壓疾病患者均可以出現(xiàn)水腫、高血壓、蛋白尿。腦型SLE可以發(fā)生癲癇，與嚴(yán)重妊娠期高血壓疾病的子癇抽搐發(fā)作的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分，由于兩種疾患處理方法不同，進(jìn)行鑒別尤為重要，通過化驗檢查可以區(qū)分：

(1)SLE患者免疫指標(biāo)(如ANA等)陽性，妊娠期高血壓疾病患者免疫指標(biāo)陰性。

(2)血清補體如C3、C4、C50在妊娠期高血壓疾病時是升高的，SLE活動時補體是降低的。

(3)妊娠終止，妊娠期高血壓疾病立即緩解，SLE不能緩解。

鑒別妊娠期高血壓疾病與SLE病情加重很有必要，因為妊娠期高血壓疾病的根本措施是終止妊娠。如SLE病情加重，則治療方法有所不同，需要增加潑尼松用量或用其他免疫抑制劑。

2.貧血 妊娠期最多見的是缺鐵性貧血，營養(yǎng)性貧血，通過補充鐵劑、葉酸、調(diào)整飲食，多數(shù)能糾正。SLE患者貧血可能是免疫引起的溶血性貧血，患者為正常色素，正常細(xì)胞貧血，并且常常伴有血小板減少。SLE免疫抗體指標(biāo)陽性，抗人球蛋白試驗呈陽性;營養(yǎng)性貧血免疫抗體指標(biāo)陰性，抗人球蛋白試驗呈陰性。

3.原發(fā)性血小板減少性紫癜 約有25%的SLE患者發(fā)病時有血小板減少，被誤認(rèn)為原發(fā)血小板減少性紫癜。通過骨髓穿刺進(jìn)行區(qū)分，SLE患者巨核細(xì)胞不減少;原發(fā)血小板減少性紫癜巨核細(xì)胞減少。進(jìn)行抗核抗體及其他免疫學(xué)檢查，如免疫指標(biāo)陽性支持SLE，如陰性可以排除SLE。

4.淋巴結(jié)腫大 有5%SLE患者以淋巴結(jié)腫大起病，淋巴結(jié)大小可達(dá)2～4cm直徑，并且伴有低熱。淋巴結(jié)活體病理檢查，排除淋巴結(jié)結(jié)核及霍奇金病。

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以并發(fā)哪些疾??？

SLE患者有產(chǎn)科并發(fā)癥占30%，包括反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)早產(chǎn)、圍生期缺氧、早期發(fā)生妊娠期高血壓疾病。