多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c，遺傳易感個體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫性疾病。MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見最主要的疾病。青、中年多見，臨床特點是病灶播散廣泛，病程中常有緩解復(fù)發(fā)的腦、脊髓和視神經(jīng)神經(jīng)損害。

多發(fā)性硬化是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

在最初對MS的描述中將其病因歸為汗腺的抑制。當(dāng)時對MS的病因有多種猜測。許多早期的理論在現(xiàn)在看來是荒謬的。雖然MS確切的病因尚不肯定，但已明確存在的大量流行病學(xué)資料與下列病因?qū)W的假說相吻合。

1.遺傳因素 已知MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病，在患者同胞中的復(fù)發(fā)率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬，其中患者同胞的危險性最高。

2.感染與免疫因素 流行病學(xué)資料揭示了MS與一些環(huán)境因素的關(guān)系，說明在童年時所遭遇的某些環(huán)境因素，在經(jīng)過數(shù)年的潛伏期后，或誘發(fā)發(fā)病或成為發(fā)病的原因。近年來，越來越認為這一環(huán)境因素是一種感染，推測是病毒感染。大量的間接事實支持這一觀點。已證明，MS患者針對病毒感染體產(chǎn)生了體液和細胞介導(dǎo)的免疫改變。然而，盡管付出了大量的努力，至今尚未從MS患者組織中分離出任何病毒(包括各種人類T淋巴細胞反轉(zhuǎn)錄病毒)，也沒有令人滿意的病毒感染MS動物實驗?zāi)Ｐ?。但是，反轉(zhuǎn)錄病毒引起典型的熱帶痙攣性截癱以及成功地用一種能夠表達與堿性髓鞘蛋白結(jié)合的T-細胞受體的轉(zhuǎn)基因鼠制成脫髓鞘疾病實驗?zāi)Ｐ偷氖聦?，使人們將病毒感染作為MS的病因?qū)W研究不斷推向深入。

如果病毒感染確是MS最初的致病原因，那么一些繼發(fā)因素在后期的生活中一定發(fā)揮某種作用以激活神經(jīng)系統(tǒng)病變或引起惡化。最流行的觀點認為這種繼發(fā)機制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴重時破壞包括軸突在內(nèi)的所有神經(jīng)纖維組織為特點的自身免疫反應(yīng)。有數(shù)種理論支持這一觀點。例如，發(fā)現(xiàn)MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點大致雷同，而后者幾乎肯定是遲發(fā)性過敏性自身免疫疾病(見下文);已在MS患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)針對髓鞘蛋白，如堿性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細胞參與下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動而增加。另外，MBP與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過程，這一學(xué)說比慢病毒持續(xù)存在的理論更有說服力。

體液和細胞因子如何導(dǎo)致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據(jù)是在大多數(shù)患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是腦脊液中B-淋巴細胞的產(chǎn)物。

(二)發(fā)病機制

1.病毒感染與自身免疫反應(yīng) 分子模擬(molecular mimicry)學(xué)說認為，患者感染的病毒可能與CNS髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近。推測病毒感染后使體內(nèi)T細胞激活并生成抗病毒抗體可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致脫髓鞘病變。

Johnson提出病毒感染所致的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)與CNS細胞異常表達自身抗原有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)幾種不同的病毒(麻疹、風(fēng)疹、水痘)能夠?qū)е耇細胞針對堿性髓磷脂蛋白的自身免疫反應(yīng)。這意味著T細胞識別病毒和髓鞘上可識別的結(jié)構(gòu)。一旦在兒童期這一自身免疫反應(yīng)被某種病毒所觸發(fā)，以后可被任何一種常見的病毒再激活，這在較高的南北緯度區(qū)域更顯著。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質(zhì)細胞具有同樣的抗原)是數(shù)種疾病的發(fā)病機制，像風(fēng)濕熱和吉蘭-巴雷綜合征，在理論上備受重視。

支持MS是自身免疫性疾病的經(jīng)典實驗，是用髓鞘素抗原如髓鞘素堿性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠，可以造成MS的實驗動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。而且，將EAE大鼠識別MBP多肽片段的致敏細胞系轉(zhuǎn)輸給正常大鼠也可引起EAE，證明MS是T細胞介導(dǎo)的自身免疫病。

MS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認為是直接針對髓鞘抗原的免疫反應(yīng)所致。病毒感染或其他刺激因子通過破壞血-腦屏障可促使T細胞和抗體進入CNS，導(dǎo)致細胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎癥細胞因子表達增加，它們共同起到吸引其他免疫細胞的作用，分解細胞外基質(zhì)以利于免疫細胞移行和激活針對自身抗原的自身免疫反應(yīng)，如MBP、髓鞘結(jié)合糖蛋白(MAG)、少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)和含脂質(zhì)蛋白(PLP)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。這些靶抗原通過與抗原遞呈細胞聯(lián)結(jié)觸發(fā)了可能有細胞因子、巨噬細胞和補體參與的自身免疫反應(yīng)，特別是輔助性T細胞1型(Th1)細胞因子如IL-2、IFN-γ可能與MS發(fā)病有關(guān)。由于免疫攻擊可使髓鞘剝脫，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和導(dǎo)致神經(jīng)癥狀。

2.遺傳因素 MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用決定MS發(fā)病風(fēng)險。有關(guān)遺傳學(xué)方面的資料主要來自對雙胞胎的研究。其中一份最細致的研究報道，在35對單卵雙胎證實MS診斷的有12(34%)對，49對雙卵雙胎中僅有2對(4%)。有兩對臨床正常的單卵雙胎，MRI顯示有病灶。在有一個以上成員患病的家族中，未發(fā)現(xiàn)一定的遺傳方式。多數(shù)情況把某一種疾病在一家族中發(fā)病率高視為具有遺傳性，但有時可能僅反映同一家族的數(shù)個成員，在同樣的條件下暴露于某種共同的環(huán)境因素。

發(fā)現(xiàn)一些組織相關(guān)抗原(HLA)在MS患者中多見，這提示遺傳因素在MS的致病作用。關(guān)系較為密切的是6號染色體上的DR位點。HLA抗原在MS時大量存在(HLA-DR2)以及少見的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被認為是MS易感基因的標志。如一個體攜帶這些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。這些抗原已被證明與MS的發(fā)病有關(guān)，但其確切的作用尚了解甚少。

3.病理改變 腦外觀一般是正常的，但脊髓的表面可呈現(xiàn)不均勻。腦和脊髓切面顯現(xiàn)大量散在、輕度下陷、因髓鞘脫失而星粉紅色的白質(zhì)病灶。病灶大小從1mm到數(shù)厘米不等;這些病灶基本位于腦和脊髓的白質(zhì)，不超過脊神經(jīng)和腦神經(jīng)根的進入?yún)^(qū)。因其具有明顯的輪廓，法國病理學(xué)家稱之為硬化斑。

病損的分布有一定的規(guī)律，病變多位于腦室周圍，特別是在腦室周圍的室管膜下靜脈走行處(主要靠近腦室體部和側(cè)腦室角部)。其他易受侵犯的結(jié)構(gòu)為視神經(jīng)和視交叉(但很少影響視束)、脊髓的軟膜靜脈與白質(zhì)相鄰處。病損任意地分布于腦干、脊髓和小腦臂而不偏重于某一種纖維。在腦皮質(zhì)、中央核團和脊髓結(jié)構(gòu)，病變破壞髓鞘但神經(jīng)細胞則相對保留完好。

病灶組織學(xué)的表現(xiàn)形式取決于病變產(chǎn)生的時間。相對新的病灶由許多位于靜脈周圍的灶性脫髓鞘區(qū)融合而成，病灶區(qū)髓鞘部分或全部破壞或脫失，而軸突相對保留。有不同程度的少突膠質(zhì)細胞變性，膠質(zhì)細胞反應(yīng)(星形細胞)和血管周圍、外膜旁單核細胞和淋巴細胞滲出。后期，大量的小膠質(zhì)吞噬細胞(巨噬細胞)浸潤，病灶內(nèi)以及周圍的星形細胞體積增大、數(shù)量增加。另一方面，陳舊的病灶則由密集增厚的纖維膠質(zhì)斑塊組成，血管周圍偶爾可見淋巴和巨噬細胞;這時軸突仍相對保留完好。軸突的保留防止了沃勒變性。未受損的軸突可產(chǎn)生部分髓鞘再生，這是造成影像學(xué)上脫髓鞘斑“陰影修補”的組織學(xué)原因。在整個臨床過程中可見形狀、大小以及組織學(xué)改變新舊不同的各級病灶。

多發(fā)性硬化有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)散在分布的多數(shù)病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時間多發(fā)性構(gòu)成了MS的主要臨床特點。

MS可急性、亞急性或慢性起病，我國MS患者急性或亞急性起病較多，MS臨床表現(xiàn)復(fù)雜。

1.首發(fā)癥狀 包括一個或多個肢體局部無力麻木、刺痛感或單肢不穩(wěn)，單眼突發(fā)視力喪失或視物模糊(視神經(jīng)炎)，復(fù)視，平衡障礙，膀胱功能障礙(尿急或尿流不暢)等，某些病人表現(xiàn)急性或逐漸進展的痙攣性輕截癱和感覺缺失。這些癥狀通常持續(xù)時間短暫，數(shù)天或數(shù)周后消失，但仔細檢查仍可發(fā)現(xiàn)一些殘留體征。

2.首次發(fā)病后可有數(shù)月或數(shù)年的緩解期，可再出現(xiàn)新的癥狀或原有癥狀再發(fā)。感染可引起復(fù)發(fā)，女性分娩后3個月左右更易復(fù)發(fā)，體溫升高能使穩(wěn)定的病情暫時惡化。復(fù)發(fā)次數(shù)可多達10余次或更多，多次復(fù)發(fā)及不完全緩解后病人的無力、僵硬、感覺障礙、肢體不穩(wěn)、視覺損害和尿失禁等可愈來愈重。

3.臨床常見癥狀體征 MS患者的體征多于癥狀是重要的臨床特征，患者主訴一側(cè)下肢無力、步態(tài)不穩(wěn)和麻木感，檢查時卻可能發(fā)現(xiàn)雙側(cè)錐體束征或Babinski征。眼球震顫與核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶，是高度提示MS的兩個體征。

(1)肢體癱瘓多見，常見不對稱性痙攣性輕截癱，表現(xiàn)下肢無力或沉重感。

(2)約半數(shù)病例可見視力障礙，自一側(cè)開始，隔一段時間再侵犯另一側(cè)，或短時間內(nèi)兩眼先后受累。發(fā)病較急，常有多次緩解-復(fù)發(fā)，可于數(shù)周后開始恢復(fù)。

(3)眼球震顫多為水平性或水平加旋轉(zhuǎn)，復(fù)視約占1/3。病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(PPRF)導(dǎo)致一個半綜合征;其他腦神經(jīng)受累少見，如中樞性或周圍性面癱，耳聾、耳鳴、眩暈、咬肌力弱、構(gòu)音障礙和吞咽困難等。

(4)半數(shù)以上患者出現(xiàn)感覺障礙，包括深感覺障礙和Romberg征。

(5)約半數(shù)病例可見共濟失調(diào)，但Charcot三主征(眼震、意向震顫和吟詩樣語言)僅見于部分晚期MS患者。

(6)神經(jīng)電生理檢查證實，MS可合并周圍神經(jīng)損害(如多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)病)，可能因周圍神經(jīng)P1蛋白與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MBP為同一組分，均發(fā)生脫髓鞘所致。

(7)可出現(xiàn)病理性情緒高漲如欣快和興奮，多數(shù)病例表現(xiàn)抑郁、易怒，也可見淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應(yīng)遲鈍、重復(fù)語言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。

晚期病例檢查時常發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)萎縮、眼球震顫和構(gòu)音障礙、某些或全部肢體可出現(xiàn)錐體束征、感覺或小腦體征。已經(jīng)確認某些癥狀在MS極為罕見，如失語癥、偏盲、錐體外系運動障礙、嚴重肌萎縮和肌束顫動等，常可作為MS的除外標準。

4.除上述神經(jīng)缺失癥狀外，MS的發(fā)作性癥狀也不容忽視。例如，Lhermitte征是過度前屈頸部時出現(xiàn)異常針刺樣疼痛，自頸部沿脊柱放散至大腿或足部，是頸髓受累征象。球后視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎通?？梢暈镸S發(fā)作時的表現(xiàn)，也常見單肢痛性痙攣發(fā)作、眼前閃光、強直性發(fā)作、陣發(fā)性瘙癢、廣泛面肌抽搐、構(gòu)音障礙和共濟失調(diào)等。但這些極少以首發(fā)癥狀出現(xiàn)，傾向以固定模式在數(shù)天、數(shù)周或更長時間內(nèi)頻繁再發(fā)，可完全緩解。某些以罕見癥狀或非常規(guī)方式起病的MS病例常使診斷困難，如年輕患者典型三叉神經(jīng)痛，特別是雙側(cè)性應(yīng)高度懷疑MS。

5.視神經(jīng)脊髓炎和橫斷性脊髓炎兩個特殊綜合征，是MS最典型的發(fā)病模式，也是建立MS診斷的特異性依據(jù)。當(dāng)然，以上綜合征，本身也可以是一獨立的疾病，在一段時間內(nèi)MS的診斷只能是假設(shè)的。

(1)視神經(jīng)炎：約有25%的MS患者(在兒童比例更大)球后或視神經(jīng)炎是首發(fā)癥狀。其特點為急性發(fā)展，在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)單眼部分或全部失明。部分患者在視力喪失前1～2天有眶周疼痛，疼痛可因眼球運動或觸壓眼球而加劇。少數(shù)患者視力減退在數(shù)月內(nèi)進行性發(fā)展，類似壓迫性病變或視神經(jīng)固有腫瘤的表現(xiàn)。常發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)暗點和盲點(偏心)。也常見其他范圍不同的視野缺陷，甚至可為偏盲、同象限性盲。有些病例同時或幾天或幾周內(nèi)雙側(cè)視神經(jīng)受累。有1/8的患者將重發(fā)。約有一半患者有視盤腫脹、水腫(視盤炎)。視盤炎出現(xiàn)與否取決于脫髓鞘病損距視盤的距離。視盤炎和因顱內(nèi)壓增高所致的視盤水腫不同，前者常表現(xiàn)為嚴重而突發(fā)的視力喪失。視神經(jīng)事實上是大腦傳導(dǎo)束的一部分。視神經(jīng)受累符合MS僅侵犯CNS的原則。

約1/3的視神經(jīng)炎患者完全恢復(fù)，剩余的大部分即使有嚴重的視力減退和視神經(jīng)盤蒼白也可有明顯的改善。色覺障礙常持續(xù)存在。視力改善一般在發(fā)病后2周，或在經(jīng)皮質(zhì)激素治療后不久。一旦神經(jīng)功能開始改善，在數(shù)月內(nèi)可持續(xù)好轉(zhuǎn)。

1/2或更多的單純視神經(jīng)炎患者最終發(fā)生MS其他的癥狀和體征。如果首次視神經(jīng)炎發(fā)作于兒童期，發(fā)展為MS的危險性最低(提示一些在兒童期發(fā)病的疾病類型不同)。Rizzo和Lessel在一項前瞻性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，74%女性患者和34%的男性患者在視力喪失發(fā)病15年后發(fā)展為MS。觀察時間越長、檢查越細致發(fā)現(xiàn)最終發(fā)展成為MS的比例越高。多數(shù)在首次發(fā)作的5年內(nèi)出現(xiàn)其他癥狀。實際上，很多臨床為單純視神經(jīng)炎的患者，MRI發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)有MS病灶，說明無癥狀播散性病損已存在。

是否不伴隨其他脫髓鞘證據(jù)的單純性視神經(jīng)炎是一種局限型的MS或者是另一種疾病過程尚有爭論。常見的視神經(jīng)炎的病理基礎(chǔ)是脫髓鞘性改變。血管炎損傷或由于腫瘤、囊蟲對視神經(jīng)的壓迫很少引起中心或偏心盲點。

(2)急性橫貫性脊髓炎：是常見的一種脊髓受累的急性炎性脫髓鞘病變，無論是單一急性病程還是慢性(多發(fā))病程類型，在多數(shù)情況下被視為MS的一種表現(xiàn)形式。從這一意義上講脊髓病損與視神經(jīng)炎是等義的。用橫貫來形容脊髓炎是不準確的，意指脊髓橫斷面的結(jié)構(gòu)都受累及，一般在垂直軸上影響范圍較短。但多數(shù)情況脊髓的癥狀是不對稱、不完全的。

該病的臨床特點是快速出現(xiàn)下肢癱瘓、軀干感覺平面、括約肌功能障礙和錐體束征。CSF呈中度淋巴細胞增高和蛋白升高，但在疾病的初期階段腦脊液可為正常。1/3的患者在發(fā)病前數(shù)周內(nèi)有感染性疾病史，這種情況多為感染后所致單相脫髓鞘性病變。不到一半的患者在脊髓發(fā)病的同時有其他神經(jīng)系統(tǒng)無癥狀性病灶，或者5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)彌散的臨床癥狀。因此，急性橫貫性脊髓炎較視神經(jīng)炎與MS相關(guān)性為小。另一種觀點認為，大多數(shù)橫貫性脊髓炎會發(fā)展為MS，只有長期的隨訪才能發(fā)現(xiàn)這一關(guān)系。

同一部位復(fù)發(fā)性脊髓炎，經(jīng)細致的MRI檢查未發(fā)現(xiàn)有其他部位脫髓鞘病灶的患者引起人們的注意。部分病例甚至在腦脊液中出現(xiàn)寡克隆帶。此種情況臨床不少見。多數(shù)人同意，這是一種局限性、復(fù)發(fā)性的脊髓型MS。值得一提的是，單純的復(fù)發(fā)性脊髓炎偶爾伴有紅斑性狼瘡，合并有結(jié)締組織病、抗磷脂抗體綜合征或有其他自身抗體的存在。同樣，視神經(jīng)炎也有僅局限于視神經(jīng)的多次復(fù)發(fā)。

一旦MS的診斷成立，可發(fā)現(xiàn)數(shù)個臨床綜合征規(guī)律地出現(xiàn)。約1/2的患者為混合或全身型，臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)、腦干、小腦和脊髓受損的癥狀和體征;另30%～40%的患者顯示為不同程度痙攣性共濟失調(diào)和四肢末端深感覺障礙，基本符合脊髓型MS。非對稱性痙攣性下肢癱瘓是進展型MS最常見的表現(xiàn)形式。小腦或腦橋延髓小腦型和全盲型各占5%。因此，混合型和脊髓型約占臨床病例的80%。

MS患者常表現(xiàn)有精神異常，部分病例表現(xiàn)為欣快。更多的病例表現(xiàn)為抑郁、易激惹和脾氣暴躁。其他精神錯亂如保留記憶力喪失、全面性癡呆或精神混亂狀態(tài)可有一定規(guī)律地發(fā)生于疾病的后期。MS的認知障礙較符合前面所述的“皮質(zhì)下癡呆”。有嚴重意志缺失的額葉綜合征是晚期MS常見特征。2%～3%的MS患者在其病程的某一時期有一次或反復(fù)的癇性發(fā)作，這是由大腦皮質(zhì)或臨近皮質(zhì)的病癥引起。

6.其他變異型MS

(1)急性多發(fā)性硬化：是罕見的惡性型MS，表現(xiàn)為在幾周內(nèi)大腦、腦干、脊髓聯(lián)合受累，導(dǎo)致患者呈木僵、昏迷或去大腦狀態(tài)，有明顯腦神經(jīng)和皮質(zhì)脊髓束異常，癥狀進行性發(fā)展可在幾周或數(shù)月內(nèi)死亡。尸解發(fā)現(xiàn)肉眼可見的典型急性MS斑。惟一與一般型MS不同的是多數(shù)硬化斑的新舊一致，許多靜脈周圍髓鞘脫失區(qū)融合明顯。通常CSF細胞反應(yīng)活躍(細胞數(shù)增加)。

(2)多發(fā)性硬化并發(fā)周圍神經(jīng)?。篗S的患者可同時伴有多發(fā)性周圍神經(jīng)病或各種各樣的單神經(jīng)病。這種關(guān)系帶來一些推測和矛盾。這種結(jié)合的偶發(fā)性提示MS和周圍神經(jīng)病發(fā)生的可能是巧合，但又難以解釋后者為什么是一種非常具有特征的周圍神經(jīng)病。中樞和周圍神經(jīng)都可發(fā)生自身免疫性脫髓鞘改變，發(fā)生在后者導(dǎo)致慢性、炎性多發(fā)性周圍神經(jīng)病。當(dāng)然，根性和周圍神經(jīng)性運動和(或)感覺癥狀也可因累及脊髓神經(jīng)根進入?yún)^(qū)或脊髓腹側(cè)白質(zhì)內(nèi)穿出纖維。在MS的后期有患維生素缺乏性周圍神經(jīng)病的可能。

診斷

1.病灶 臨床上有二個或二個以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)好發(fā)部位的病灶如視神經(jīng)、脊髓、腦干等損害的客觀體征。

2.病程 呈緩解和復(fù)發(fā)。二次發(fā)作間隔至少一個月，每次持續(xù)24小時以上，或階段性進展病程超過半年。

3.起病年齡 在10～50歲間。

4.其他原因的排除 如腦瘤、腦血管性疾病、頸椎病等。

四項標準均具備者則可診斷為“臨床確診”;如1、2缺少一項者，則診斷“臨床可能是多發(fā)性硬化”;如僅有一個好發(fā)部位首次發(fā)作，則只能作為“臨床可疑”。其他腦脊液中IgG指數(shù)增高以及IgG單克隆帶的出現(xiàn)、血清抗磷脂抗體陽性、肝病壞死因子活性增高、髓鞘堿性蛋白增高等可作為參考。

多發(fā)性硬化應(yīng)該做哪些檢查？

1.腦脊液常規(guī) 約1/3的MS患者，特別是急性發(fā)病、惡化型的病例，腦脊液常有輕度到中度的單核細胞增多(通常少于50×106/L)。在進展型視神經(jīng)脊髓炎患者和某些腦干脫髓鞘疾患，細胞總數(shù)可達100×106/L。在急性高峰病情下，細胞比例可以多核白細胞為主。細胞數(shù)增減反映疾病的活動性。

約40%的患者，CSF中的總蛋白含量升高。蛋白增多是輕度的，蛋白的濃度超過100mg/dl在MS很少見。更為重要的是在2/3的患者γ-球蛋白(主要為IgG)的比例增加(超過總蛋白的12%)。

2.另一種診斷是通過測定血清和腦脊液中白蛋白和γ-球蛋白的比值監(jiān)測IgG指數(shù)。IgG指數(shù)由以下公式得到：CSFIg÷血清Ig/CSF白蛋白÷血清白蛋白。比值大于1.7為可能性MS。已經(jīng)證明MS患者CSF中γ-球蛋白是在CNS合成的，在瓊脂電泳中被分離有異常泳帶，稱為寡克隆帶(IgG)。這種寡克隆帶也可見于梅毒和亞急性硬化全腦炎患者的CSF。

CSF出現(xiàn)的寡克隆帶不會在血液中出現(xiàn)，這對早期診斷非典型MS具有特殊的意義。具有寡克隆帶的首次發(fā)作的MS可預(yù)測為慢性復(fù)發(fā)性MS。很多患者在急性期CSF中含有高濃度的髓鞘堿性蛋白(MBP);在慢性進展期MBP含量較低或正常;在疾病的緩解期MBP含量正常。其他破壞髓鞘的病損(如梗死)也可增加MBP的水平。因此，這一測定指標對診斷無特異性。

將細胞數(shù)、總蛋白、γ-球蛋白和寡克隆帶都考慮在內(nèi)，大多數(shù)患者會發(fā)現(xiàn)腦脊液異常。目前，測定CSF中作為總蛋白一個組分的γ-球蛋白和寡克隆帶是MS最可靠得化學(xué)檢測方法。

3.電生理檢查 當(dāng)臨床資料提示CNS僅有一個病灶時，數(shù)種生理性和放射性檢查可能顯示無癥狀性病灶的存在，這種情況常見于疾病的早期或脊髓型MS。這些檢查包括視、聽和軀體感覺誘發(fā)反應(yīng);電眼圖;瞬目反射改變;視成像的閃光融合變化。據(jù)報道MS患者中50%～90%的患者有一項或多項以上檢查異常。視誘發(fā)的異常率在確診的MS患者中為80%，在可能或可疑MS中占60%;軀體誘發(fā)的異常率在兩組病例中分別為69%和51%;腦干聽誘發(fā)異常率(一般波間潛伏期延長或波5峰值降低)分別為47%和20%。

4.影像學(xué)檢查 MRI比CT更為敏感地顯示大腦、腦干、視神經(jīng)和脊髓的無癥狀性多發(fā)性硬化斑。80% MS病例有多發(fā)性病灶。應(yīng)該指出腦室周圍信號增強可見于多種病理過程，甚至見于正常人，特別是老齡人。在后者，腦室周圍的改變較MS時程度較輕、邊界較平滑。散在的大腦多發(fā)性硬化病灶并無特異的MRI表現(xiàn)。在T2加權(quán)像可見數(shù)個非對稱性、邊界清楚、緊靠腦室表面的病灶，通常提示Ms。于纖維走行相應(yīng)、放射狀分布的脫髓鞘性改變特別支持診斷。有些病灶在急性期可通過雙倍或三倍正常量的釓(gadolinium)顯示強化。連續(xù)的MRI檢查可顯示疾病的發(fā)展。

多發(fā)性硬化容易與哪些疾病混淆？

MS常和下列疾病鑒別：

1.播散性腦脊髓炎 是一種廣泛散在性病損的急性疾病，具有自限性，多為單一病程。另外，該病常有發(fā)熱、木僵和昏迷，而這些特征在MS很少見。

2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他少見的自身免疫性疾病(混合性結(jié)締組織病，舍格倫綜合征，硬皮征，原發(fā)性膽汁性肝硬化) 在CNS白質(zhì)可有多個病灶。這些疾病的CNS損傷與潛在的免疫性疾病的活動性或諸如針對自身DNA或磷脂的自身抗體的水平相平行。多先有或合并有其他系統(tǒng)性損害，但也有脫髓鞘或大腦半球的病損先于其他系統(tǒng)器官的例子。5%～10%的MS患者攜帶抗核或抗雙鏈DNA抗體而沒有狼瘡或其他系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。

另外，有人指出MS患者親屬中各種自身免疫性疾病的患病率比預(yù)期率高。說明MS與自身免疫性疾病之間有一種尚未證明的聯(lián)系。紅斑性狼瘡在MRI上的病灶很像硬化斑，視神經(jīng)和髓鞘都可受累，甚至可反復(fù)地連續(xù)發(fā)作，很像MS，但病理為小血管炎或栓死而致的小區(qū)域梗死性壞死，而非脫髓鞘炎性，個別也可見炎性脫髓鞘性病灶而無血管性改變。目前認為還是將上述類似MS情況看作紅斑性狼瘡或相關(guān)疾病的特異表現(xiàn)為好。

3.白塞病 以再發(fā)性虹膜睫狀體炎、腦膜炎、黏膜及生殖器潰瘍;關(guān)節(jié)、腎、肺部癥狀以及大腦多發(fā)性病灶為鑒別特征。

4.脊髓壓迫征 單純的脊髓型MS常伴有不同程度的后索受累。進行性痙攣性輕截癱的單純脊髓型MS的診斷特別困難。前面已經(jīng)提到，脊髓型MS特別傾向于影響老年女性，這種情況應(yīng)仔細排除因腫瘤或頸椎關(guān)節(jié)病變而致的脊髓壓迫征。在病程某段時間出現(xiàn)根性疼痛常是脊髓壓迫征的表現(xiàn)，在MS則少見。頸部疼痛、活動受限和因神經(jīng)根受累引起的嚴重肌肉萎縮可見于脊椎關(guān)節(jié)病變而MS很少有以上癥狀。作為一般規(guī)律，在脫髓鞘性脊髓病的早期可見腹部反射消失，男性出現(xiàn)陽痿和膀胱功能障礙，而在頸椎關(guān)節(jié)增生的病例上述癥狀則出現(xiàn)在晚期，或者根本不出現(xiàn)。CSF蛋白含量在脊髓壓迫征可顯著升高。但無其他MS特異性蛋白的異常。最有價值的鑒別方法是MRI和CT脊髓顯影術(shù)，任何神經(jīng)系統(tǒng)體征僅限于脊髓的進行性痙攣性輕截癱，都應(yīng)進行脊髓顯影。

5.顱底凹陷癥和扁平顱底 這種患者短頸，放射檢查可確定診斷。因顱底骨發(fā)育畸形以及顱骨孔、腦橋小腦角、斜坡和其他顱后窩腫瘤等引起的神經(jīng)綜合征也可被誤診為MS。在上述情況，一個孤立而部位特別的病灶可引起腦干、小腦、后組腦神經(jīng)和上頸髓的神經(jīng)癥狀和體征，而易被認為是一播散性病損。如患者所有的癥狀和體征可以用神經(jīng)軸某一區(qū)域的一個病灶解釋，就不應(yīng)診斷MS，是臨床應(yīng)遵循的規(guī)則。

6.遺傳性共濟失調(diào) 偶爾MS可與遺傳性共濟失調(diào)相混淆。后者常有家族史及其相關(guān)的遺傳特性，呈隱匿性發(fā)病、慢性持續(xù)進展，具有對稱性和特異臨床方式。腹壁反射和括約肌功能完好、弓型足、脊柱后側(cè)凸、心臟病是支持遺傳性疾病的一些常見特征。

7.球后視神經(jīng)炎球后視神經(jīng)炎多為雙眼同時發(fā)病，表現(xiàn)為視力急劇下降，并伴有眼球疼痛，無中樞神經(jīng)受損的癥狀和體征，查有視乳頭水腫，經(jīng)治愈后一般不復(fù)發(fā)。MS在病程中常侵犯視神經(jīng)，導(dǎo)致視力障礙，早期易與單純球后視神經(jīng)炎混淆，大多數(shù)學(xué)者認為25%～35%的視神經(jīng)炎可發(fā)展為MS。但視神經(jīng)炎多損害單眼，常伴有中心暗點加周邊視野缺損，且病程中無緩解復(fù)發(fā)的特點。MS常先后兩眼均受累，少有中心暗點，有明顯緩解與復(fù)發(fā)。

如前所述，誘發(fā)電位、CSF中寡克隆帶和MRI的普遍應(yīng)用擴大了MS的診斷標準。這些檢查常能發(fā)現(xiàn)臨床檢查無法察覺的多發(fā)性硬化斑的存在。診斷MS要有“時間和空間的多發(fā)性”證據(jù)的要求，經(jīng)歷了時間的考驗，至今仍然有效。但不同的是，這些證據(jù)不再僅指純臨床發(fā)現(xiàn)，也包括某些實驗室發(fā)現(xiàn)。應(yīng)指出的是沒有一項實驗室檢查可以單獨視為MS可信的指標。

多發(fā)性硬化可以并發(fā)哪些疾病？

1.尿便障礙 在多發(fā)性硬化的不同階段，如果雙側(cè)錐體束受損，很容易帶來尿 便障礙。早期，神經(jīng)功能突然受損，尿便不能順利排出，造成尿便潴留。后期，形成神經(jīng)原性膀胱，出現(xiàn)尿急、尿頻，尿溢出，膀胱內(nèi)殘余尿增加。兩種情況下，均容易引發(fā)尿路感染。

2.痙攣性癱瘓 痙攣是多發(fā)性硬化患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的突出特征，由于失去上運動神經(jīng)元的控制，下神經(jīng)元功能亢進，肌肉張力增高，往往伴有肌肉無力，使得患者活動受限。咽喉部位肌肉痙攣形成假性球麻痹，出現(xiàn)吞咽困難，飲水嗆呵，說話不流利。雙上肢痙攣的存在，使得手活動不靈活。雙下肢痙攣，患者多有平衡障礙，步態(tài)不穩(wěn)，容易跌到致傷。

3.發(fā)作性癥狀 痛性強直性痙攣，皮膚灼熱痛。多被認為是髓鞘脫失致神經(jīng)間 傳導(dǎo)短路造成。病灶發(fā)生在上頸段脊髓，交感神經(jīng)中樞受刺激可出現(xiàn)手腳多汗，受破壞時手腳干燥無汗。

4.抑郁 因為多發(fā)性硬化病理過程可以引起心理問題，疾病的致殘性使患者運動障礙，限制了自身活動，與社會隔離，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)心理缺陷，發(fā)生抑郁。 建議：正確對待生病，早期復(fù)發(fā)，神經(jīng)功能受影響不重，患者應(yīng)盡早下床活動，積極參與社會活動和家庭勞動?；顒邮芟薜幕颊?，如有肢體功能殘存，也應(yīng)積極進行功能鍛煉，增強自信。影響較明顯的患者，可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下，使用抗抑郁藥物。

5.褥瘡 如果發(fā)生脊髓橫斷性損害，患者出現(xiàn)病灶水平以下截癱，長期臥床，神經(jīng)功能障礙血液循環(huán)不良，營養(yǎng)缺乏，皮膚受壓后，容易破潰形成褥瘡，難以愈合。

多發(fā)性硬化應(yīng)該如何預(yù)防？

在日常生活中，多發(fā)性硬化癥患者根據(jù)自己的日常工作和學(xué)習(xí)需要，輕重緩急安排先后秩序做到預(yù)防與調(diào)理：

1.首先，注意節(jié)約體能?；颊呙刻煲杏媱澅?，恰當(dāng)安排自己的日常生活或工作，包括先后順序，以便節(jié)約體能。有的工作必須當(dāng)天完成的應(yīng)先做，能緩做的可以推遲到明天或后天再做。有的事情并不是每天必須做，一天完不成延長時間分開做，什么時候和怎樣去做應(yīng)從不引起疲勞和節(jié)能考慮。一個人不能完成或勉強能完成的事情，最好有他人幫助完成，避免體能過度消耗。比如在準備三餐時，可以提前把所需要的各種配料收集全，放在伸手可及的位置，然后坐位進行，力爭做到從原料到成品流水線樣一次完成。洗衣和亮?xí)褚路r，一次不必太多，熨衣服時可坐位完成。

2.多發(fā)性硬化的飲食：對于多發(fā)性硬化患者來說，做到平衡膳食對維持良好的身體狀況很重要。既往，國外曾有學(xué)者認為，不適當(dāng)?shù)娘嬍晨赡苁嵌喟l(fā)性硬化的發(fā)病原因之一，如攝入較多的動物脂肪，肉制品和牛乳等。因此，也曾有多種膳食食譜推薦給患者，以幫助其治療多發(fā)性硬化，實踐證明是無效的?；颊邞?yīng)該保證平衡飲食，不挑揀，多種類。有證據(jù)表明，魚肝油、植物不飽和脂肪酸可能具有預(yù)防多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)的作用，所以同心血管疾病一樣，建議患者采取低脂、高纖維膳食。

3.此外，病情反復(fù)發(fā)作的患者常常使用大量激素沖擊治療，或用小劑量激素維持，而激素可以刺激胃酸分泌，增加患者的食欲，這時患者應(yīng)該注意控制食量，以避免誘發(fā)肥胖，導(dǎo)致高血脂、高血壓、糖尿病等。因為胃酸分泌增加，對消化道黏膜具有不良作用，所以患者應(yīng)該避免食用過于辛辣的食物。有的患者需要在使用激素的同時，使用抑酸藥物和胃黏膜保護劑。

多發(fā)性硬化治療前的注意事項

(一)治療

近年來的治療實驗大多基于抗炎和免疫抑制藥物。臨床對照研究證明，只有促皮質(zhì)素(促腎上腺皮質(zhì)激素)、甲潑尼龍(甲基強的松龍)、潑尼松(強的松)、環(huán)磷酰胺和干擾素(β-干擾素)對改善臨床和MRI病損作用良好。在抗炎因子的干預(yù)下，患者從每次發(fā)作中恢復(fù)的速度加快。但在急性惡性型MS，大部分患者抗炎治療是無效的;少數(shù)患者療效僅能維持1個月余。尚不能證明類固醇激素能縮短整個病程，或者能夠預(yù)防復(fù)發(fā)，所以對其長期的療效難以定論。

1.皮質(zhì)激素 關(guān)于皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量，首次大劑量是至關(guān)重要的。靜脈給予大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)(500mg/d，3～5天)，后口服較大劑量潑尼松(強的松)能有效的緩和急性或亞急性MS以及視神經(jīng)炎，能夠縮短其病程。如不能靜脈用甲潑尼龍(甲基強的松龍)，可用口服潑尼松(強的松)代替，從60～80mg/d開始，這樣可避免住院治療。對于嚴重的發(fā)作，特別是脊髓炎對大劑量靜脈用藥反應(yīng)更快。

Beck等在視神經(jīng)炎臨床治療實驗報告中告誡：在急性視神經(jīng)炎的治療中避免用口服。這項457例視神經(jīng)炎隨機、對照性研究發(fā)現(xiàn)靜脈給予甲潑尼龍(甲基強的松龍)后跟隨口服潑尼松(強的松)，雖在第6個月與安慰劑組比較差別不大，但的確加快了視力的恢復(fù)。然而，單獨口服(強的松)治療，視神經(jīng)炎再發(fā)的危險性增高。對鞘內(nèi)注射潑尼松龍(強的松龍)的療效爭論很大，一般不推薦這種治療方法。

提倡將皮質(zhì)激素的治療限制在3周內(nèi)，如果癥狀反復(fù)，延長減量過程。這種短期皮質(zhì)激素治療副作用較少，但仍有部分患者可出現(xiàn)失眠，個別可出現(xiàn)抑郁或躁狂癥狀。療程達數(shù)周以上的患者，易出現(xiàn)高血壓、高血糖和糖尿病失控、骨質(zhì)疏松、髖關(guān)節(jié)無菌性壞死、白內(nèi)障和少見的消化道出血、活動性結(jié)核。適當(dāng)補鉀是必要的。作者認為類固醇激素隔天療法益處不大，而短期每天一次大劑量沖擊療法能使部分患者免于復(fù)發(fā)，這樣對激素的耐受性也比長期口服用藥好。

2.免疫調(diào)節(jié)藥 曾試用過多種免疫調(diào)節(jié)藥，僅少數(shù)藥物如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺有效，另外對一小部分患者給予全身淋巴放射治療似乎能改善部分病情。這些治療方法能改善臨床癥狀支持MS的CNS損傷的機制是自身免疫過程的學(xué)說。然而，長期免疫抑制藥應(yīng)用的危險性，如癌變大大限制了這類藥物的廣泛應(yīng)用。在英國和荷蘭硫唑嘌呤治療多發(fā)性硬化的詳細試驗研究說明該藥對MS無顯著療效。據(jù)一MS研究小組報道，在疾病的慢性、進展期，經(jīng)過2年潑尼松(強的松)和環(huán)磷酰胺治療能夠延遲病情的惡化，他們也同時指出應(yīng)注意這種治療給患者帶來的負擔(dān)和潛在的毒性作用。至少有一項雙盲、安慰-對照研究結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺沒有任何療效。

有兩種新的治療方法有希望改變MS的自然病程。初期臨床試驗表明，皮下注射干擾素(β-干擾素)能降低MS復(fù)發(fā)的頻率和嚴重程度，減少了MS病灶數(shù)目。有證據(jù)說明干擾素(β-干擾素)能降低大腦半球脫髓鞘改變。該藥能否阻遏神經(jīng)功能障礙的進展有待進一步驗證。然而，臨床療效并不令人振奮。Bornstein等也報道了MBP多聚體和復(fù)合多聚體I(Cop I)對復(fù)發(fā)緩解型MS有效。這種藥物尚待FAD批準。對新近通過口服牛髓鞘使髓鞘脫敏的試驗尚未得出結(jié)論。

3.其他 對于低脂、無谷蛋白飲食或者補充亞麻油脂對MS是否有治療價值缺乏可靠的對照性研究。合成多肽和高壓氧治療的意義還不明確。血漿置換療法可能對暴發(fā)性的急性患者有作用，但尚缺乏嚴格的試驗，對慢性的病例則效果不佳。

4.一般治療 一般措施包括保證適當(dāng)?shù)呐P床休息時間、避免過度疲勞和減少感染，爭取從首發(fā)或病情惡化中最大程度的恢復(fù)。利用可能的康復(fù)措施(如拉帶、輪椅、滑道、電梯等)盡量拖后疾病的臥床時間。精心護理、利用變換壓力床墊、硅膠墊和其他特殊設(shè)備預(yù)防臥床期褥瘡的發(fā)生。疲勞是MS患者常見的主訴，特別在急性發(fā)作期，金剛烷胺(100mg早、晚各一次)或匹莫林(pemoline)(晨一次口服20～75mg)可緩解疲勞癥狀。

膀胱功能障礙是治療中較難以處理的問題。其中主要的癥狀是尿潴留，氯貝膽堿(比賽可靈)對此可能有幫助。在尿潴留時，為避免感染應(yīng)監(jiān)測殘余尿量，殘余尿量不能超過100ml。另一個常見的問題是尿急、尿頻(膀胱痙攣)。溴丙胺太林(溴化西胺太林，普魯苯辛)或奧昔布寧(尿多靈，氯化羥丁寧,Ditropan)能松弛逼尿肌可緩解這一癥狀，這類藥物最好間斷應(yīng)用。間歇性導(dǎo)尿?qū)哂袊乐匕螂坠δ苷系K，特別是尿潴留者是非常必要的?；颊呖蓪W(xué)會自己導(dǎo)尿，從而減少保留尿管所帶來的感染危險。嚴重便秘時，最好進行灌腸。直腸規(guī)律性訓(xùn)練對保持大便通暢有幫助。

對嚴重的痙攣性截癱和下肢痛性屈曲痙攣患者，以及其他一些痙攣狀態(tài)，通過置留管或埋藏泵鞘內(nèi)注射巴氯芬(巴氯酚)有一定的療效。輕度痙攣者可口服baclofen。以上方法無效時，背部脊神經(jīng)根切斷術(shù)、脊髓切斷術(shù)、閉孔神經(jīng)壓榨術(shù)等外科方法可使癥狀長期緩解。

對下肢輕微運動誘發(fā)的非常嚴重、致殘性震顫可行丘腦腹外側(cè)切除術(shù)?？R西平、氯硝西泮(氯硝安定)對此癥狀也有一定的作用。

醫(yī)生的理解和同情對于MS患者的治療是至關(guān)重要的。應(yīng)向患者說明在日常生活、婚姻、妊娠、藥物應(yīng)用、預(yù)防接種等方面應(yīng)注意的問題。在肯定診斷以前，不要告訴患者“多發(fā)性硬化”的可能診斷。一旦診斷成立，則應(yīng)給患者一種平衡的解釋，應(yīng)強調(diào)疾病樂觀的方面。

(二)預(yù)后

病情的緩解和復(fù)發(fā)是MS最重要的臨床特點。部分患者在首次發(fā)作后會有一完全的臨床緩解期。

少數(shù)患者表現(xiàn)為一系列的復(fù)發(fā)惡化，每一次復(fù)發(fā)都有完全緩解。這種復(fù)發(fā)惡化程度可很嚴重以至于引起四肢癱瘓和假性延髓性麻痹。首發(fā)癥狀出現(xiàn)和第一次復(fù)發(fā)的間期差別很大，據(jù)McAlpine報道30%為1年，20%在2年內(nèi)，另有20%在5～9年內(nèi)，還有10%在10～30年內(nèi)復(fù)發(fā)。在如此長的潛伏期內(nèi)，病理過程仍保留潛在活性。

隨時間延長，患者逐漸進入一個慢性、穩(wěn)定或波動性神經(jīng)功能衰退期。已明確影響病程的因素不多。與一般的觀念相反，妊娠對MS無惡性影響。實際上，妊娠可帶來意想不到的臨床穩(wěn)定，甚至改善。這可能與MS是一種自身免疫性疾病有關(guān)。已確診的患者妊娠后平均復(fù)發(fā)率隨妊娠時間的延長而降低。然而，在產(chǎn)后的頭幾個月內(nèi)惡化的危險性增加，較非妊娠期高兩倍。

本病的病程差別很大。少數(shù)患者在發(fā)病后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)死亡。但平均病程超過30年。